Ihr Pathologiebericht für Tumoren der Ewing-Familie

von Bibianna Purgina MD FRCPC
2. Juni 2023

Was sind die Ewing-Tumoren?

Die Ewing-Tumorfamilie (EFT) ist eine Krankheitskategorie, die mehrere verwandte Krebsarten wie das Ewing-Sarkom und den peripheren primitiven neuroektodermalen Tumor (PNET) umfasst. Alle Tumoren der EFT gehören zu einer größeren Gruppe von Krebsarten, den Sarkomen.

Die Ewing-Tumor-Familie (EFT) tritt typischerweise bei Teenagern und jungen Erwachsenen auf. Der Tumor kann in einem Knochen (wo sie häufiger als Ewing-Sarkom bezeichnet werden) oder in den tiefen Weichteilen wie Muskeln (wo sie häufiger als peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor bezeichnet werden) beginnen. Die häufigsten Orte für EFTs sind die Brustwand, die unteren Gliedmaßen und um die Wirbelsäule. Häufig werden EFTs mit Chemotherapie behandelt, bevor der Tumor vom Chirurgen entfernt wird.

Tumoren der Ewing-Sarkom-Familie (EFTs) sind oft aggressive Krebsarten, die sich in die Lunge und, falls sie im Weichgewebe entstanden sind, in die Knochen ausbreiten. Die Ausbreitung von Tumorzellen in andere Körperteile wird als Metastasierung bezeichnet.

Genetische Veränderungen in der Ewings-Tumorfamilie

Jede Zelle in Ihrem Körper enthält eine Reihe von Anweisungen, die der Zelle sagen, wie sie sich verhalten soll. Diese Anweisungen sind in einer Sprache namens DNA geschrieben und die Anweisungen sind auf 46 Chromosomen in jeder Zelle gespeichert. Da die Anweisungen sehr lang sind, werden sie in Abschnitte unterteilt, die Gene genannt werden, und jedes Gen sagt der Zelle, wie sie ein Stück der Maschine namens Protein produzieren soll.

Manchmal fällt ein DNA-Stück von einem Chromosom ab und wird an ein anderes Chromosom angehängt. Dies wird als Translokation bezeichnet und kann dazu führen, dass die Zelle ein neues und abnormales Protein bildet. Wenn das neue Protein es der Zelle ermöglicht, länger zu leben als andere Zellen oder sich auf andere Teile des Körpers ausbreitet, kann die Zelle zu Krebs werden. EFTs enthalten eine Translokation, an der das EWSR1-Gen beteiligt ist.

Wie stellen Pathologen diese Diagnose?

Die Erstdiagnose eines EFT erfolgt in der Regel nach der Entnahme einer kleinen Gewebeprobe des Tumors im Rahmen einer Biopsie . Das Biopsiegewebe wird anschließend an einen Pathologen geschickt, der es mikroskopisch untersucht.

Unter dem Mikroskop betrachtet bestehen EFTs aus runden Zellen, die blau erscheinen, da der Zellkern (der die genetische Information enthält) im Vergleich zum Zellkörper (dem Zytoplasma) groß ist. Pathologen bezeichnen solche Zellen als primitiv, und der Tumor wird manchmal auch als kleinzelliger, runder blauer Tumor bezeichnet.

Ihr Pathologe kann eine spezielle Untersuchung namens Immunhistochemie durchführen , wenn er den Verdacht hat, dass es sich bei dem Tumor um einen Ewing-Sarkom handelt. Bei der Immunhistochemie zeigen Ewing-Sarkome eine positive Färbung für den Marker CD99. Bei einem Ewing-Sarkom färbt CD99 die äußere Zellmembran der Tumorzellen an.

Ihr Pathologe kann spezielle molekulare Tests durchführen, um Veränderungen im EWSR1-Gen zu untersuchen. Mithilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) kann er diese Translokation und andere molekulare Veränderungen an einer Gewebeprobe des Tumors nachweisen. Diese Untersuchung kann an der Biopsieprobe oder nach der operativen Tumorentfernung erfolgen. Der Test dient der Bestätigung der Diagnose und dem Ausschluss anderer Krebsarten, die ein ähnliches Erscheinungsbild wie EFT aufweisen können.

Nachdem der Tumor entfernt wurde, untersucht Ihr Pathologe den Tumor unter dem Mikroskop und liefert Ihrem Chirurgen und Onkologen wichtige Informationen für Ihre weitere Behandlung. EFTs, die bei Erwachsenen auftreten, werden je nach Lokalisation des Tumors mit der AJCC 8. Ausgabe für Knochen- oder Weichteiltumore inszeniert. Bei Kindern auftretende EFTs werden mit einem separaten System inszeniert und nicht mit dem AJCC-Protokoll.

Histologischer Grad

Pathologen verwenden den Begriff „ Grad“ , um zu beschreiben, wie sich die Krebszellen in EFTs im Vergleich zu normalen Zellen an derselben Stelle in Aussehen und Verhalten unterscheiden. Da alle EFTs aus primitiven Zellen bestehen, die normalen Zellen in keiner Weise ähneln, gelten alle EFTs als hochgradige Sarkome. Hochgradige Tumoren (Grad 2 und 3) sind mit einer schlechteren Prognose verbunden als niedriggradige Tumoren (Grad 1).

Wenn bei Ihnen ein EFT diagnostiziert wurde, bestimmt Ihr Pathologe den Grad der Sarkomgruppe der Französischen Föderation der Krebszentren, indem er nach drei mikroskopischen Merkmalen sucht: Tumordifferenzierung, Mitosezahl und Nekrose. Ihr Pathologe vergibt für jedes Merkmal eine bestimmte Punktzahl (von 0 bis 3) und die Gesamtpunktzahl bestimmt den endgültigen Grad des Tumors.

• Tumordifferenzierung – Die Tumordifferenzierung beschreibt, wie sehr die Krebszellen normalen Zellen ähneln. Tumore, die normalen Zellen sehr ähnlich sehen, erhalten 1 Punkt, während Tumore, die sich stark von normalen Zellen unterscheiden, 2 oder 3 Punkte erhalten. Da EFTs aus primitiven Zellen bestehen, die nicht wie normale Zellen aussehen, erhalten alle EFTs 3 Punkte.
• Mitosezahl – Eine Zelle, die sich gerade teilt, um zwei neue Zellen zu bilden, heißt a mitotische Figur. Tumore, die schnell wachsen, haben tendenziell mehr Mitosefiguren als Tumore, die langsam wachsen. Ihr Pathologe bestimmt die Mitosezahl, indem er die Anzahl der Mitosefiguren in zehn Bereichen des Tumors beim Blick durch das Mikroskop zählt. Tumore ohne oder mit sehr wenigen Mitosefiguren erhalten 1 Punkt, solche mit 10 bis 20 Mitosefiguren 2 Punkte und solche mit mehr als 20 Mitosefiguren 3 Punkte.
• Nekrose - Nekrose ist eine Art Zelltod. Tumore, die schnell wachsen, neigen dazu, mehr Nekrose zu haben als Tumore, die langsam wachsen. Wenn Ihr Pathologe keine Nekrose sieht, erhält der Tumor 0 Punkte. Der Tumor erhält 1 Punkt, wenn eine Nekrose beobachtet wird, aber weniger als 50% des Tumors ausmacht, oder 2 Punkte, wenn eine Nekrose mehr als 50% des Tumors ausmacht.

Die Endnote ergibt sich aus der Gesamtpunktzahl des Tumors:

• Grade 1 – 2 oder 3 Punkte.
• Grade 2 – 4 oder 5 Punkte.
• Grade 3 – 6 bis 8 Punkte.

Molekulare Tests

Worauf Sie in Ihrem Bericht nach der Entfernung des Tumors achten sollten

Tumorgröße

Nachdem der Tumor vollständig entfernt wurde, misst Ihr Pathologe ihn in drei Dimensionen, aber normalerweise wird nur die größte Dimension in Ihren Bericht aufgenommen. Wenn der Tumor beispielsweise 5.0 cm mal 3.2 cm mal 1.1 cm misst, kann der Bericht die Tumorgröße als 5.0 cm in der größten Dimension beschreiben. Die Tumorgröße ist wichtig, da Tumoren unter 5 cm weniger wahrscheinlich auf andere Körperteile ausbreiten. Die Tumorgröße wird auch verwendet, um das Tumorstadium zu bestimmen (siehe Pathologisches Stadium unten).

Tumorverlängerung​

Die meisten EFTs treten in der Regel an tiefen Stellen wie Knochen, der Brustwand und um die Muskeln der unteren Extremität auf. EFTs können in oder um benachbarte Muskeln, Knochen und Blutgefäße wachsen. Ihr Pathologe wird Proben des umliegenden Gewebes unter dem Mikroskop untersuchen, um nach Krebszellen zu suchen. Alle umgebenden Organe oder Gewebe, die Krebszellen enthalten, werden in Ihrem Bericht beschrieben.

Behandlungseffekt​

Wenn Sie vor der Operation zur Entfernung Ihres Tumors eine Chemo- und/oder Strahlentherapie erhalten haben, wird Ihr Pathologe das gesamte zur Pathologie eingesandte Gewebe untersuchen, um zu sehen, wie viel des Tumors noch lebt (lebensfähig). Am häufigsten wird Ihr Pathologe den Prozentsatz des toten Tumors beschreiben.

Perineurale Invasion

Nerven sind wie lange Drähte, die aus Gruppen von Zellen, den Neuronen, bestehen. Sie übertragen Informationen (wie Temperatur, Druck und Schmerz) zwischen Gehirn und Körper. Perineurale Invasion ist ein Begriff, den Pathologen verwenden, um Krebszellen zu beschreiben, die sich an einen Nerv anhaften.

Die perineurale Invasion ist wichtig, da Krebszellen, die sich an einen Nerv angeheftet haben, den Nerv nutzen können, um in Gewebe außerhalb des ursprünglichen Tumors zu gelangen. Aus diesem Grund ist die perineurale Invasion mit einem erhöhten Risiko verbunden, dass der Tumor nach der Behandlung in die gleiche Körperregion (Lokalrezidiv) zurückkehrt.

Lymphovaskuläre Invasion

Lymphgefäße und Blutgefäße sind Kanäle, die normale Zellen zur Fortbewegung im Körper nutzen. Das Vorhandensein von Krebszellen in einem Lymph- oder Blutgefäß wird als lymphovaskuläre Invasion bezeichnet und ist mit einem erhöhten Risiko verbunden, dass die Krebszellen in entfernte Organe wie die Lunge wandern. Die Ausbreitung von Krebszellen in einen anderen Körperteil wird als Metastasierung bezeichnet.

Die Margen

Als Resektionsrand bezeichnet man jegliches Gewebe, das der Chirurg bei der Tumorentfernung aus Ihrem Körper entfernt hat. Je nach Art der Operation können die Resektionsränder Knochen, Muskeln, Blutgefäße und Nerven umfassen, die bei der Tumorentfernung durchtrennt wurden. Die Resektionsränder werden in Ihrem Bericht erst beschrieben, nachdem der gesamte Tumor entfernt wurde.

Alle Schnittränder werden von Ihrem Pathologen mikroskopisch genauestens untersucht, um den Status zu bestimmen. Ein Schnittrand gilt als „negativ“, wenn sich keine Krebszellen am Rand des Schnittgewebes befinden. Ein positiver Schnittrand ist mit einem höheren Risiko für ein erneutes Auftreten des Tumors an derselben Stelle nach der Behandlung verbunden (Lokalrezidiv).

Lymphknoten​

Lymphknoten sind kleine Immunorgane, die im ganzen Körper verteilt sind. Krebszellen können vom Tumor über Lymphgefäße, die sich im und um den Tumor herum befinden, zu einem Lymphknoten wandern (siehe Lymphgefäßinvasion oben). Diese Wanderung von Krebszellen vom Tumor zu einem Lymphknoten wird als Metastasierung bezeichnet.

Ihr Pathologe wird jeden Lymphknoten sorgfältig auf Krebszellen untersuchen. Lymphknoten, die Krebszellen enthalten, werden oft als positiv bezeichnet, während diejenigen, die keine Krebszellen enthalten, als negativ bezeichnet werden. Lymphknoten auf derselben Seite wie der Tumor werden ipsilateral genannt, während diejenigen auf der gegenüberliegenden Seite des Tumors als kontralateral bezeichnet werden. Die meisten Berichte enthalten die Gesamtzahl der untersuchten Lymphknoten und die Anzahl, falls vorhanden, die Krebszellen enthält. Lymphknoten werden verwendet, um das Knotenstadium zu bestimmen (siehe Pathologisches Stadium unten).

Pathologisches Stadium

Die pathologische Stadieneinteilung von Tumoren der Ewing-Sarkom-Familie (EFT) basiert auf dem TNM-System, einem international anerkannten System, das ursprünglich vom American Joint Committee on Cancer entwickelt wurde . Es gibt separate Stadieneinteilungssysteme für EFT, die in Knochen und Weichteilgewebe entstehen. Tumoren bei Kindern werden nicht nach diesem System klassifiziert.

Das AJCC-TNM-System verwendet Informationen über den Primärtumor ( T), die Lymphknoten (N) und Fernmetastasen ( M), um das vollständige pathologische Stadium (pTNM) zu bestimmen. Ihr Pathologe untersucht das eingesandte Gewebe und vergibt für jeden Teil eine Nummer. Im Allgemeinen bedeutet eine höhere Nummer ein fortgeschritteneres Stadium der Erkrankung und eine schlechtere Prognose.

Wenn sich der EFT im Knochen entwickelt hat, wird er wie folgt inszeniert:

Tumorstadium (pT)

Bei Knochenkrebs oder Sarkomen wie EFT hängt das Stadium des Primärtumors (T) davon ab, wo sich der Tumor in Ihrem Körper befand.

Wenn sich der EFT in Ihrem Extremitätenskelett befindet (dabei handelt es sich um die Knochen Ihrer Extremitäten, einschließlich Arme, Beine, Schulter, Rumpf, Schädel und Gesichtsknochen), wird er je nach Tumorgröße und Vorhandensein eines oder mehrerer separater Tumorknoten in ein Tumorstadium von 1 bis 3 eingeteilt.

• pT1: Tumor ≤ 8 cm in größter Ausdehnung.
• pT2: Tumor > 8 cm in größter Ausdehnung.
• pT3: Diskontinuierliche Tumoren in der primären Knochenstelle.

Wenn sich der EFT in Ihrer Wirbelsäule befindet , wird er je nach Ausmaß des Tumorwachstums in ein Tumorstadium von 1 bis 4 eingeteilt.

• pT1: Tumor beschränkt auf ein Wirbelsegment oder zwei benachbarte Wirbelsegmente.
• pT2: Tumor auf drei benachbarte Wirbelsegmente beschränkt.
• pT3: Tumor beschränkt auf vier oder mehr benachbarte Wirbelsegmente oder nicht benachbarte Wirbelsegmente.
• pT4: Ausdehnung in den Spinalkanal oder große Gefäße.

Wenn sich der EFT im Beckenbereich befindet , wird er anhand der Größe des Tumors und des Ausmaßes seines Wachstums in ein Tumorstadium von 1 bis 4 eingeteilt.

• pT1: Tumor, der auf ein Beckensegment beschränkt ist, ohne extraossäre (außerhalb des Knochens wachsende) Erweiterung.
  • pT1a: Tumor ≤ 8 cm in größter Ausdehnung.
  • pT1b: Tumor >8 cm in größter Ausdehnung.
• pT2: Tumor beschränkt auf ein Beckensegment mit extraossärer Ausdehnung oder zwei Segmente ohne extraossäre Ausdehnung.
  • pT2a: Tumor ≤ 8 cm in größter Ausdehnung.
  • pT2b: Tumor >8 cm in größter Ausdehnung.
• pT3: Tumor überspannt zwei Beckensegmente mit extraossärer Ausdehnung.
  • pT3a: Tumor ≤ 8 cm in größter Ausdehnung.
  • pT3b: Tumor >8 cm in größter Ausdehnung.
• pT4: Tumor, der sich über drei Beckensegmente erstreckt oder das Iliosakralgelenk überquert.
  • pT4a: Der Tumor befällt das Iliosakralgelenk und erstreckt sich medial bis zum sakralen Neuroforamen (Raum, in dem die Nerven verlaufen).
  • pT4b: Tumorummantelung der äußeren Beckengefäße oder Vorhandensein eines groben Tumorthrombus in großen Beckengefäßen.

Wenn bei der mikroskopischen Untersuchung im zur pathologischen Untersuchung eingesandten Resektionspräparat kein Tumor gefunden wird, wird es als Tumorstadium pT0 eingestuft , was bedeutet, dass kein primärer Tumor nachweisbar ist.

Kann der Pathologe die Tumorgröße oder das Ausmaß des Wachstums nicht zuverlässig beurteilen, wird der Tumor als pTX (Primärtumor nicht beurteilbar) eingestuft. Dies kann vorkommen, wenn der Tumor in mehreren kleinen Fragmenten vorliegt.

Knotenstadium (pN)

Primäre Knochentumoren oder Sarkome wie EFT werden anhand des Vorhandenseins oder Fehlens von Krebszellen in einem oder mehreren Lymphknoten in ein nodales Stadium zwischen 0 und 1 eingeteilt.

Werden in keinem Lymphknoten Krebszellen gefunden, spricht man von N0 . Werden keine Lymphknoten zur pathologischen Untersuchung eingesandt, kann das Lymphknotenstadium nicht bestimmt werden und wird als NX angegeben . Werden in einem oder mehreren Lymphknoten Krebszellen gefunden, spricht man von N1.

Metastasenstadium (pM)

Knochensarkome wie das EFT erhalten nur dann ein Metastasierungsstadium, wenn das Vorliegen von Metastasen pathologisch bestätigt wurde. Primäre Knochensarkome wie das EFT werden in zwei Metastasierungsstadien eingeteilt: M1a und M1b . Bei bestätigten Lungenmetastasen entspricht das Tumorstadium M1a.

Das Stadium der Metastasierung kann nur angegeben werden, wenn Gewebe von einer entfernten Stelle zur pathologischen Untersuchung geschickt wird. Da dieses Gewebe selten vorhanden ist, kann das Metastasenstadium nicht bestimmt werden und wird normalerweise nicht in Ihren Bericht aufgenommen.

Wenn sich der EFT in Weichteilen wie Muskeln oder Fett entwickelt hat, wird er wie folgt inszeniert:

Tumorstadium (pT)

Das Tumorstadium für EFT variiert je nach betroffenem Körperteil. Zum Beispiel erhält ein 5 Zentimeter großer Tumor, der im Kopf beginnt, ein anderes Tumorstadium als ein Tumor, der tief im hinteren Teil des Abdomens (dem Retroperitoneum) beginnt. An den meisten Körperstellen beinhaltet das Tumorstadium jedoch die Tumorgröße und ob der Tumor in umgebende Körperteile eingewachsen ist.

Tumorstadium bei Tumoren, die im Kopf-Hals-Bereich beginnen:

• T1 – Der Tumor ist nicht größer als 2 Zentimeter.
• T2 – Der Tumor ist zwischen 2 und 4 Zentimeter groß.
• T3 – Der Tumor ist größer als 4 Zentimeter.
• T4 – Der Tumor ist in umliegendes Gewebe wie Gesichts- oder Schädelknochen, das Auge, die größeren Blutgefäße im Nacken oder das Gehirn eingewachsen.

Tumorstadium bei Tumoren, die an der Außenseite der Brust, des Rückens oder des Bauches und der Arme oder Beine (Rumpf und Extremitäten) beginnen:

• T1 – Der Tumor ist nicht größer als 5 Zentimeter.
• T2 – Der Tumor ist zwischen 5 und 10 Zentimeter groß.
• T3 – Der Tumor ist zwischen 10 und 15 Zentimeter groß.
• T4 – Der Tumor ist größer als 15 Zentimeter.

Tumorstadium bei Tumoren, die im Abdomen und Organen im Brustkorb beginnen (thorakale viszerale Organe):

• T1 – Der Tumor wird nur in einem Organ gesehen.
• T2 – Der Tumor ist in das Bindegewebe eingewachsen, das das Organ umgibt, von dem ausgegangen wird.
• T3 – Der Tumor ist in mindestens ein weiteres Organ eingewachsen.
• T4 – Es werden mehrere Tumoren gefunden.

Tumorstadium bei Tumoren, die im hinteren Bereich der Bauchhöhle (Retroperitoneum) beginnen:

• T1 – Der Tumor ist nicht größer als 5 Zentimeter.
• T2 – Der Tumor ist zwischen 5 und 10 Zentimeter groß.
• T3 – Der Tumor ist zwischen 10 und 15 Zentimeter groß.
• T4 – Der Tumor ist größer als 15 Zentimeter.

Tumorstadium bei Tumoren, die im Augenraum (Orbita) beginnen:

• T1 – Der Tumor ist nicht größer als 2 Zentimeter.
• T2 – Der Tumor ist größer als 2 Zentimeter, ist aber nicht in die das Auge umgebenden Knochen eingewachsen.
• T3 – Der Tumor ist in die das Auge umgebenden Knochen oder andere Schädelknochen eingewachsen.
• T4 – Der Tumor ist in das Auge (den Augapfel) oder das umgebende Gewebe wie Augenlider, Nebenhöhlen oder Gehirn eingewachsen.

Wenn bei der mikroskopischen Untersuchung im zur pathologischen Untersuchung eingesandten Resektionspräparat kein Tumor gefunden wird, wird es als Tumorstadium pT0 eingestuft , was bedeutet, dass kein primärer Tumor nachweisbar ist.

Kann der Pathologe die Tumorgröße oder das Ausmaß des Wachstums nicht zuverlässig beurteilen, wird der Tumor als pTX (Primärtumor nicht beurteilbar) eingestuft. Dies kann vorkommen, wenn der Tumor in mehreren kleinen Fragmenten vorliegt.

Knotenstadium (pN)

EFTs werden anhand des Vorhandenseins oder Fehlens von Krebszellen in einem oder mehreren Lymphknoten in ein Lymphknotenstadium zwischen 0 und 1 eingeteilt . Werden in keinem Lymphknoten Krebszellen gefunden, lautet das Lymphknotenstadium N0 . Werden keine Lymphknoten zur pathologischen Untersuchung eingesandt, kann das Lymphknotenstadium nicht bestimmt werden und wird als NX angegeben . Werden Krebszellen in einem oder mehreren Lymphknoten gefunden, lautet das Lymphknotenstadium N1.

Metastasenstadium (pM)

EFTs erhalten nur dann ein Metastasierungsstadium, wenn das Vorliegen von Metastasen pathologisch bestätigt wurde. Primäre Knochensarkome wie EFT werden in zwei Metastasierungsstadien eingeteilt: M1a und M1b . Bei bestätigten Lungenmetastasen entspricht das Tumorstadium M1a.

Das Stadium der Metastasierung kann nur angegeben werden, wenn Gewebe von einer entfernten Stelle zur pathologischen Untersuchung geschickt wird. Da dieses Gewebe selten vorhanden ist, kann das Metastasenstadium nicht bestimmt werden und wird normalerweise nicht in Ihren Bericht aufgenommen.