Was ist MGMT?

MGMT steht für O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase, ein DNA-Reparaturprotein. Seine Hauptaufgabe besteht darin, Zellen zu schützen, indem es eine bestimmte Art von DNA-Schäden repariert, die durch chemische Substanzen, sogenannte Alkylantien, verursacht werden. Diese Substanzen werden manchmal in der Chemotherapie eingesetzt, um Krebszellen zu zerstören. MGMT hingegen kann diese Schäden reparieren und die Behandlung abschwächen. Das MGMT-Gen, das die Anweisungen zur Herstellung dieses Proteins enthält, befindet sich auf Chromosom 10.

Was macht MGMT?

MGMT repariert beschädigte DNA, indem es schädliche chemische Gruppen (sogenannte Alkylgruppen) von einem bestimmten DNA-Abschnitt entfernt. Dies verhindert Mutationen, die zu Krebs führen könnten. Bei der Krebsbehandlung kann ein funktionierendes MGMT-Gen jedoch tatsächlich ein Nachteil sein, da es genau die Schäden reparieren kann, die die Chemotherapie in den Krebszellen verursachen soll.

Was bedeutet MGMT-Methylierung?

Manchmal wird die Promotorregion des MGMT-Gens (der Teil, der steuert, ob das Gen ein- oder ausgeschaltet ist) methyliert. Methylierung ist eine natürliche chemische Veränderung, die ein Gen stummschalten oder „abschalten“ kann. Wenn der MGMT-Promotor methyliert ist, funktioniert das Gen nicht mehr und das MGMT-Protein wird nicht mehr gebildet. Dadurch sind Tumorzellen weniger in der Lage, DNA-Schäden zu reparieren, die durch bestimmte Chemotherapeutika wie Temozolomid verursacht wurden, was die Wirksamkeit dieser Behandlungen erhöhen kann.

Wie testen Pathologen auf MGMT-Methylierung?

Pathologen Test auf MGMT-Methylierung mithilfe molekularer Tests, die die Promotorregion des MGMT-Gens untersuchen. Diese Tests werden an Tumorgewebe durchgeführt und bestimmen, wie stark das Gen methyliert ist. Das Ergebnis wird üblicherweise als ProzentsatzEin höherer Prozentsatz bedeutet mehr Methylierung und dies kann dabei helfen, vorherzusagen, wie gut ein Tumor auf bestimmte Arten der Chemotherapie reagieren könnte.

Ein Ergebnis mit mehr als 10 % Methylierung wird üblicherweise als positiv für MGMT-Methylierung angesehen, insbesondere bei Tumoren, die IDH-Wildtyp-Glioblastome. Einige Pathologen verwenden bei anderen Tumorarten wie IDH-mutierten Gliomen möglicherweise einen höheren Schwellenwert, beispielsweise 30 %.

Es gibt verschiedene Arten von Tests zur Messung der MGMT-Methylierung:

• Methylierungsspezifische PCR (MSP) – Ein gängiger Test, der feststellt, ob bestimmte DNA-Sequenzen im MGMT-Gen methyliert sind.

• Quantitative methylierungsspezifische PCR (MethyLight qMSP) – Eine empfindlichere Version, die einen Prozentsatz der Methylierung liefert.

• Pyrosequenzierung – Eine DNA-Sequenzierungsmethode, mit der das genaue Muster und der Prozentsatz der Methylierung erkannt werden können.

• DNA-Methylierungsarrays – Diese erweiterten Tests werden manchmal zur Diagnose von Hirntumoren verwendet und können auch MGMT-Methylierungsergebnisse enthalten.

Die Tests werden üblicherweise an formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Gewebe oder gefrorenem Gewebe durchgeführt, das während einer Operation entnommen wurde oder BiopsieUm genaue Ergebnisse zu gewährleisten, wählt der Pathologe den Bereich des Tumors mit der höchsten Anzahl lebensfähiger Krebszellen aus und vermeidet Bereiche mit abgestorbenem Gewebe oder das umgebende normale Gehirn.

Welche Tumorarten weisen eine MGMT-Methylierung auf?

Die Methylierung des MGMT-Promotors wird am häufigsten getestet in Hirntumoren, insbesondere hochgradige Gliome. Dazu gehören:

• IDH-Wildtyp-Glioblastome – Etwa 40 bis 50 % zeigen eine MGMT-Methylierung.

• IDH-mutierte Astrozytome – Über 75 % weisen eine Methylierung auf, obwohl der Test bei der Vorhersage des Behandlungserfolgs bei diesen Tumoren möglicherweise weniger hilfreich ist.

• Oligodendrogliome – Die Mehrheit zeigt eine MGMT-Promoter-Methylierung.

• Hochgradiges Astrozytom mit piloiden Merkmalen – Etwa 46 % zeigen eine MGMT-Methylierung.

• Diffuses Hemisphärengliom (H3 G34-Mutante) – Kann MGMT-Methylierung aufweisen.

• Primäres Lymphom des zentralen Nervensystems (ZNS) – Etwa 52 % können eine MGMT-Methylierung aufweisen.

Bei anderen Krebsarten wird der MGMT-Test nicht routinemäßig eingesetzt, die Forschung hierzu läuft jedoch noch.

Warum ist die MGMT-Methylierung in einem Pathologiebericht wichtig?

Die MGMT-Methylierung hilft Pathologen und Ärzten, vorherzusagen, wie ein Hirntumor auf alkylierende Chemotherapeutika wie Temozolomid reagieren könnte. Tumoren mit MGMT-Promotormethylierung reagieren oft besser auf diese Behandlungen und sind verbunden mit längeres Überleben.

Bei älteren Erwachsenen mit Glioblastom ist die Kenntnis des MGMT-Status besonders wichtig. Studien haben gezeigt, dass Patienten mit methyliertem MGMT, die Temozolomid erhalten, besser abschneiden als Patienten ohne Temozolomid. Selbst bei alleiniger Strahlenbehandlung weisen methylierte MGMT-Tumoren tendenziell eine bessere Prognose auf als unmethylierte.

Wird der MGMT-Test auch bei anderen Krebsarten eingesetzt?

Derzeit ist der Nutzen von MGMT-Tests nur bei Krebserkrankungen des zentralen Nervensystems gut belegt. Obwohl einige Studien MGMT bei Krebserkrankungen wie Lungen- und Darmkrebs untersucht haben, wird seine Rolle außerhalb von Hirntumoren noch erforscht und wird dort nicht routinemäßig eingesetzt.

Fragen an Ihren Arzt

• Wurde mein Tumor auf MGMT-Promoter-Methylierung getestet?

• Was bedeuten meine MGMT-Ergebnisse?

• Wird dies Auswirkungen auf die Planung meiner Behandlung haben?

• Gibt es klinische Studien für Patienten mit methylierten oder unmethylierten MGMT-Tumoren?