Was ist eine Mutation?

Eine Mutation ist eine Veränderung eines Gens, eines DNA-Abschnitts, der die Anweisungen für die Zellfunktion enthält. In einem molekularpathologischen Befund bedeutet der Begriff „Mutation“, dass eine genetische Veränderung in der DNA des Tumors vorliegt. Manche Mutationen sind harmlos, andere können zur Krebsentstehung beitragen oder die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen.

Warum kommt es zu Mutationen?

Mutationen können aus vielen Gründen auftreten. Manchmal entstehen sie zufällig, wenn Zellen Fehler beim Kopieren ihrer DNA machen. Umwelteinflüsse wie der Kontakt mit schädlichen Chemikalien oder Strahlung können ebenfalls die DNA schädigen und Mutationen verursachen. Vererbte Mutationen, die von den Eltern weitergegeben werden, sind von Geburt an vorhanden, während andere , sogenannte somatische Mutationen , sich im Laufe der Zeit entwickeln.

Was passiert mit einer Zelle, nachdem eine Mutation stattfindet?

Manche Mutationen haben möglicherweise überhaupt keine Auswirkungen auf die Zelle und funktionieren weiterhin normal. Andere Mutationen können das Verhalten der Zelle stören und dazu führen, dass sie schneller wächst, Signale zum Teilungsstopp ignoriert oder den normalen Prozess des Zelltods vermeidet. Wenn sich genügend schädliche Mutationen ansammeln, kann die Zelle krebsartig werden und sich unkontrolliert teilen.

Wie verursachen Mutationen Krebs?

Einige Mutationen betreffen Gene, die an der Kontrolle des Zellwachstums beteiligt sind. Dies kann dazu führen, dass sich Zellen zu schnell teilen oder normalen Signalen widerstehen, ihr Wachstum zu stoppen. Mutationen in Schlüsselgenen, wie etwa solchen, die beschädigte DNA reparieren oder den Zellzyklus kontrollieren, können Krebszellen einen Überlebensvorteil verschaffen. Wenn sich diese Mutationen auf andere Zellen ausbreiten, können sie einen Tumor bilden.

Verursachen alle Mutationen Krebs?

Nein, nicht alle Mutationen führen zu Krebs. Manche Mutationen sind harmlos und haben keinen Einfluss auf die Zellfunktion. Diese werden als gutartige Mutationen bezeichnet . Andere verändern das Zellverhalten nur geringfügig, ohne eine Krankheit auszulösen. Krebs entsteht, wenn sich Mutationen in bestimmten wichtigen Genen anhäufen und die normalen Kontrollmechanismen stören, die die Zellen gesund und im Gleichgewicht halten.

Was bedeutet es, wenn eine Mutation als onkogen beschrieben wird?

Eine Mutation wird als onkogen bezeichnet , wenn sie zur Krebsentstehung beiträgt. Der Begriff leitet sich vom Wort Onkogen ab , das ein Gen bezeichnet, dessen Mutation unkontrolliertes Zellwachstum auslöst. Onkogene Mutationen sind entscheidend für die Umwandlung normaler Zellen in Krebszellen und werden häufig durch spezifische Krebstherapien gezielt behandelt.

Wie testen Pathologen auf Mutationen?

Pathologen verwenden verschiedene Methoden, um Mutationen in Tumorzellen zu finden. Zu den wichtigsten Testmethoden gehören:

• Sequenzierung der nächsten Generation (NGS): Mithilfe von NGS können Pathologen mehrere Gene gleichzeitig sequenzieren und so ein breites Spektrum an Mutationen erkennen. Dies ist ein leistungsfähiges Instrument für die personalisierte Krebsbehandlung.
• Polymerase-Kettenreaktion (PCR): Bei der PCR werden bestimmte DNA-Abschnitte verstärkt, um nach bekannten Mutationen zu suchen. Dies ist besonders nützlich, wenn kleine Bereiche von Interesse untersucht werden sollen.
• Sanger-Sequenzierung: Eine ältere, aber immer noch zuverlässige Methode zur Sequenzierung kleinerer DNA-Bereiche, hilfreich beim Erkennen bekannter Mutationen.
• Immunhistochemie (IHC): Die IHC sucht nach Proteinen, die von bestimmten Mutationen betroffen sind. Sie kann zum Beispiel zeigen, ob ein Tumor aufgrund eines mutierten Gens zu viel Protein produziert.

Die Ergebnisse dieser Tests werden in den Pathologiebericht aufgenommen und bestätigen entweder das Vorhandensein einer Mutation oder geben an, dass keine Mutation gefunden wurde. Wenn eine bestimmte Mutation festgestellt wird, werden im Bericht die beteiligten Gene genannt.

Hier ist ein Beispiel, wie ein Mutationsergebnis in einem molekularpathologischen Bericht aussehen könnte:

Test: Sequenzierungspanel der nächsten Generation (NGS)
Ergebnis: Positiv für IDH1 Mutation (R132H)

Interpretation: Im IDH1 -Gen wurde eine Mutation nachgewiesen, die die Aminosäure an Position 132 von Arginin (R) zu Histidin (H) verändert. Diese Mutation tritt häufig in Gliomen und bestimmten anderen Tumoren auf und trägt zur Tumorentwicklung bei, indem sie die Energieverarbeitung der Zellen beeinflusst. Tumoren mit dieser Mutation können auf spezifische zielgerichtete Therapien, wie beispielsweise Ivosidenib, ansprechen.

In diesem Beispiel identifiziert der Bericht eine Mutation im IDH1 -Gen, die ein abnormales Protein produziert, welches zu Krebswachstum führen kann. Die R132H-Mutation ist eine spezifische Veränderung innerhalb dieses Gens, die häufig bei Gliomen (einer Art von Hirntumor) auftritt. Das Wissen um diese Mutation ist hilfreich für die Behandlungsplanung, da bestimmte zielgerichtete Medikamente wie Ivosidenib die Wirkung dieses mutierten Proteins blockieren. Ein positives Ergebnis liefert wichtige Informationen zur Prognose und zu möglichen Behandlungsoptionen.

Welche Mutationen sind am häufigsten und welche Krebsarten sind mit ihnen verbunden?

Nachfolgend finden Sie eine Liste einiger häufiger Mutationen und der Krebsarten, bei denen sie oft vorkommen:

• TP53: Kommt in Brust-, Eierstock- und Dickdarmtumoren vor.
• KRAS: Kommt bei Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Dickdarmkrebs vor.
• EGFR: Häufig bei Lungenkrebs und Glioblastomen.
• BRAF: Kommt in Melanomen, Schilddrüsen- und Dickdarmtumoren vor.
• IDH1/IDH2: Im Zusammenhang mit Gliomen und Leukämien.
• ALK: Kommt bei Lungenkrebs und einigen Lymphomen vor.
• HER2 (ERBB2): Kommt in Brust- und Magentumoren vor.
• FLT3: Häufig mutiert bei akuter myeloischer Leukämie.
• NPM1: Tritt bei akuter myeloischer Leukämie auf.
• JAK2: Bei myeloproliferativen Erkrankungen vorhanden.
• PTEN: Häufig bei Gebärmutterkrebs und Brustkrebs.
• RET: Kommt bei Schilddrüsenkrebs und multipler endokriner Neoplasie vor.
• GETROFFEN: Kommt bei Nieren- und Lungentumoren vor.
• CTNNB1: Kommt bei Leberkrebs und einigen Endometriumtumoren vor.
• PIK3CA: Häufig bei Brust-, Dickdarm- und Gebärmutterkrebs.
• MeinYc: Kommt beim Burkitt-Lymphom und anderen aggressiven Krebsarten vor.
• GNAQ/GNA11: Kommt bei Aderhautmelanomen vor.
• CDKN2A: Kommt bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und Melanom vor.
• MLH1/MSH2: Steht im Zusammenhang mit dem Lynch-Syndrom sowie Dickdarm-, Gebärmutterschleimhaut- und Magenkrebs.
• Kerbe 1: Kommt bei T-Zell-Leukämien vor.
• TERT-Promoter: Kommt bei Glioblastomen und Schilddrüsenkrebs vor.
• SMAD4: Häufig bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und Dickdarmkrebs.
• NF1: Verbunden mit Neurofibromatose und Gliomen.
• RB1: Kommt bei Retinoblastom und kleinzelligem Lungenkrebs vor.
• FOXL2: Kommt in Granulosazelltumoren der Eierstöcke vor.
• SET: Kommt bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) vor.
• PDGFRA: Häufig bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).
• EZH2: Kommt bei follikulärem Lymphom vor.
• IDH1/2: Kommt bei akuter myeloischer Leukämie und Gliomen vor.
• TET2: Bei myelodysplastischen Syndromen vorhanden.
• SRSF2: Kommt bei myelodysplastischen Syndromen und chronischer myelomonozytischer Leukämie vor.
• ASXL1: Häufig bei chronisch myeloischen Neoplasien.
• DNMT3A: Tritt bei akuter myeloischer Leukämie auf.
• RUNX1: Im Zusammenhang mit Leukämien.
• GATA2: Im Zusammenhang mit erblichen hämatologischen Erkrankungen.
• ETV6: Kommt bei Leukämien und Lymphomen vor.
• CCND1: Verbunden mit Mantelzell-Lymphom.
• FGFR3: Kommt bei Blasenkrebs und Gebärmutterhalskrebs vor.
• KMT2A: Verbunden mit akuter Leukämie.
• CIC: Kommt in seltenen Hirntumoren vor.

Jede Mutation spielt eine bedeutende Rolle bei den Krebsarten, bei denen sie gefunden wird. Ihre Identifizierung bestätigt die Diagnose und hilft Ärzten bei der Auswahl von Therapien, die speziell auf diese genetischen Veränderungen ausgerichtet sind.

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