BRCA1とBRCA2：定義

BRCA1 (NAIST) および BRCA2 腫瘍抑制遺伝子は、損傷したDNAを修復し、細胞の成長を調節することでがんを予防する働きを持つ遺伝子です。これらの遺伝子のいずれかが 変異した （変化すると）細胞が制御不能に増殖する可能性が高くなり、がんにつながる可能性があります。

これらの変異は親から受け継がれ、乳がんと卵巣がんに最もよく関連しています。しかし、研究者らは、男女ともに他の種類のがんにも関連していることを発見しました。BRCA関連がんは若年層で発症する傾向があり、これらの変異を持たないがんとは異なる挙動を示す可能性があります。

通常、どのような種類の細胞が BRCA1 または BRCA2 を発現しますか?

BRCA1 と BRCA2 は通常、体全体の多くの種類の細胞、特に急速に分裂して増殖する細胞で活性化します。

BRCA1とBRCA2は、乳がんと卵巣の細胞で最も活発に活動するため、これらの遺伝子の変異は乳がんや卵巣がんと強く関連しています。また、これらの遺伝子は前立腺、膵臓、その他の組織の細胞にも発現しており、これらの遺伝子の変異がこれらの領域におけるがんのリスクを高める可能性があることも説明できます。

細胞内では、BRCA1タンパク質とBRCA2タンパク質が損傷したDNAの修復に重要な役割を果たします。この修復プロセスは、定期的な細胞ターンオーバーを経験する組織において特に重要です。BRCA1またはBRCA2が欠損していたり、正常に機能していなかったりすると、細胞はDNA損傷を修復する能力が低下し、時間の経過とともにがんの発生につながる可能性があります。

BRCA1 または BRCA2 の変異と関連するがんの種類は何ですか?

BRCA1およびBRCA2の変異は、いくつかの種類の癌のリスク増加と関連しています。リスクは、どの遺伝子が変異しているか、またそれが母親から受け継がれたのか父親から受け継がれたのかによって異なります。

BRCA 変異に関連するがんには以下のものがあります。

• 乳癌 – BRCA1およびBRCA2の変異は、乳がんのリスクを高めることで最もよく知られています。BRCA1変異を持つ人の生涯乳がんリスクは約55～72%ですが、BRCA2変異を持つ人のリスクは45～69%です。これらのがんは比較的若い年齢で発症する傾向があり、時間の経過とともに両乳房に発生する可能性が高くなります。
• 卵巣癌 – BRCA1変異は卵巣がんの生涯リスクが30～60%であるのに対し、BRCA2変異は10～25%です。これは、一般集団の生涯リスクが約1～2%であるのと比べて、はるかに高い数値です。
• 膵臓癌 – BRCA2遺伝子変異、そしてそれほどではないもののBRCA1遺伝子変異を持つ人は、膵臓がんのリスクが高くなります。これは男女ともに当てはまります。
• 前立腺癌 BRCA2遺伝子変異を持つ男性は前立腺がんを発症するリスクが高く、発症年齢が若年化しやすく、より悪性度が高い場合があります。BRCA1遺伝子変異もリスクをわずかに高める可能性があります。
• 黒色腫 – BRCA2遺伝子変異は、メラノーマ、特にブドウ膜（眼）メラノーマと皮膚メラノーマのリスク増加と関連付けられています。リスク増加は乳がんや卵巣がんに比べると小さいものです。
• 胃癌 – BRCA2 変異を持つ人では胃がんのリスクがわずかに増加すると報告されています。
• 結腸直腸癌 – BRCA1 または BRCA2 変異を持つ人では大腸がんのリスクがわずかに高まる可能性がありますが、他のがん種の場合ほど明確なデータは出ていません。
• 子宮内膜癌 – BRCA1 遺伝子変異は、特に特定のホルモン療法を受けている女性において、子宮内膜がん（子宮がん）のリスクをわずかに高める可能性があります。
• 胆嚢および胆管がん – いくつかの研究では、BRCA1 または BRCA2 変異を持つ人はこれらのがんを発症するリスクが高いと示唆されていますが、このリスクは小さいようです。
• 肝臓がん – BRCA2 変異を持つ人では肝臓がんのリスクがわずかに高まる可能性がありますが、これはまれです。

がんの具体的なリスクは、家族歴、年齢、ライフスタイルなどの要因によっても左右されます。BRCA遺伝子変異を持つ人には、遺伝カウンセリングと定期的なスクリーニングが推奨されることが多いです。

医師はどのようにして BRCA1 または BRCA2 の変異を検査するのでしょうか?

BRCA1またはBRCA2の変異の有無を調べるために、医師は遺伝子検査を行います。これらの検査では、がんのリスクを高める可能性のあるBRCA1およびBRCA2遺伝子のDNAの変化を調べます。これらの変異を検出する最も一般的な方法は、 次世代シーケンス (NGS)場合によっては、サンガーシーケンス法、マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅法（MLPA）、定量PCR（qPCR）などの代替法も使用されることがあります。

次世代シーケンシング（NGS）は、DNAの複数の部位を同時に検査できる最新の高精度技術です。DNAの1塩基における小さな変化（点突然変異）だけでなく、BRCA2遺伝子とBRCAXNUMX遺伝子における大きな変化（欠失や転座など）も検出できます。そのため、多くの検査機関ではBRCA遺伝子検査にNGSが好まれています。

サンガー法は古い手法ですが、場合によっては依然として有用です。遺伝子の小さな変化を見つけるのに非常に正確ですが、大きな変異は検出できません。

MLPAとqPCRは、他の検査では見逃される可能性のあるDNAの大きな変化を特定するのに特に役立つ技術です。これらの方法は、NGSが利用できない場合や、不確かな結果を確認するために使用できます。

BRCA検査の検体は通常、血液から採取されますが、唾液や頬のスワブも使用される場合があります。がんの強い家族歴がある場合、若年で乳がんまたは卵巣がんと診断された場合、またはBRCA変異に関連することが知られているがんの既往歴または家族歴がある場合に検査が行われることがあります。

テスト結果は通常、次のいずれかとして報告されます。

• ポジティブ これは、BRCA1 または BRCA2 に有害な変異が見つかり、特定の癌のリスクが増加することを意味します。
• 負 つまり、有害な突然変異は発見されなかったということです。
• 意義不明の変異（VUS） つまり、遺伝子の変化が見つかったが、それががんのリスクを高めるかどうかは医師はまだ確信していないということだ。

BRCA 検査の結果は、がんの予防、検査、治療に関する決定を導くのに役立ちます。

病理レポートにおける BRCA 免疫組織化学の役割は何ですか?

病理医は、組織サンプル中のBRCA1またはBRCA2タンパク質の発現を調べるために、免疫組織化学（IHC）と呼ばれる検査を行う場合があります。この検査では、DNAの変異を調べるのではなく、腫瘍細胞内でBRCAタンパク質が産生されているかどうかを判定します。

BRCA1およびBRCA2タンパク質は通常、損傷したDNAの修復を助け、細胞が癌細胞へと発達するのを防ぎます。腫瘍において免疫組織学的検査（IHC）でBRCAタンパク質の発現が消失している場合、BRCA遺伝子が正常に機能していない可能性が示唆されます。しかし、この消失は、遺伝子の変異、欠失、あるいは遺伝子の発現や制御の変化（エピジェネティックな変化）など、いくつかの原因が考えられます。

BRCA免疫組織化学染色は、一部の病理検査室でスクリーニングツールとして使用されることがあります。特に、腫瘍がBRCA変異に関連している疑いがある場合によく用いられます。このタンパク質が認められない場合は、BRCA1またはBRCA2変異の有無を確認するために、追加の遺伝子検査が推奨される場合があります。

BRCA IHCは遺伝子検査の代替ではないことを理解することが重要です。BRCA変異を有する腫瘍の中には、IHCで正常なBRCAタンパク質発現を示すものもあれば、変異のない腫瘍でも発現が低下しているものがあります。そのため、BRCA IHCは日常診療ではあまり用いられておらず、医師はBRCA関連癌症候群の診断や治療方針の決定に遺伝子検査を頼りにしています。

BRCA1 または BRCA2 変異を持つ人の予後はどうなるのでしょうか?

予後は、がんの種類、診断時のステージ、治療への反応など、多くの要因に左右されます。BRCA遺伝子変異を持つ人はがんを発症するリスクが高くなりますが、早期発見、予防策、そして標的治療によって、予後を大幅に改善することができます。

医師に尋ねるべき質問

• BRCA 変異の検査を受ける必要がありますか?
• BRCA 検査の結果は私と私の家族にとって何を意味するのでしょうか?
• BRCA 変異がある場合、がんのリスクを減らすためにどのような選択肢がありますか?
• この変異は私の現在の癌治療計画にどのような影響を与えますか?
• 私の親戚も遺伝子検査を検討すべきでしょうか?