Jason Wasserman MD PhD FRCPC
2026 년 3 월 29 일
병리 보고서나 치료 기록에 다음과 같은 내용이 포함되어 있다면 상동재조합결핍증및 HRD이는 종양 세포가 특정 유형의 DNA 손상을 복구할 수 있는지 여부를 측정하는 검사 결과를 의미합니다. 난소암HRD 검사는 치료 계획 수립에 중요한 부분으로 자리 잡았습니다. 왜냐하면 이러한 유형의 유전자 복구를 수행할 수 없는 종양은 특정 약물, 특히 PARP 억제제와 백금 기반 항암 화학 요법에 더 잘 반응하는 경향이 있기 때문입니다. HRD 검사는 BRCA 검사와 밀접한 관련이 있지만, 이러한 치료의 혜택을 받을 수 있는 더 광범위한 환자군을 대상으로 합니다. 이 글에서는 두 검사의 관계와 HRD 결과가 실제 임상에서 갖는 의미를 설명합니다.
테스트에서 확인하는 사항
HRD를 이해하려면 먼저 HRD가 지칭하는 복구 과정을 이해하는 것이 도움이 됩니다. 모든 세포 내부에서 DNA는 끊임없이 손상되고 복구됩니다. 가장 심각한 손상 유형 중 하나는 이중 가닥 절단, 즉 DNA 이중 나선의 두 가닥이 완전히 끊어지는 것입니다. 세포가 이러한 손상을 복구하는 주요 방법은 HRD라는 과정을 통해서입니다. 상동 재조합손상된 부위의 온전한 복사본을 템플릿으로 사용하여 정확한 수리를 안내하는 방식입니다.
BRCA1 및 BRCA2 단백질은 상동 재조합의 핵심입니다. 두 유전자 중 하나라도 재조합되면... 돌연변이이러한 복구 과정이 실패합니다. 하지만 BRCA1과 BRCA2만이 관련된 유전자는 아닙니다. 동일한 경로에 있는 다른 유전자들(PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 등)도 중요한 역할을 합니다. 이들 유전자 중 어느 하나라도 돌연변이가 발생하면 상동 재조합이 방해되어 동일한 복구 실패 패턴이 나타날 수 있습니다.
근본적인 원인과 관계없이, 종양의 생애 동안 상동 재조합이 반복적으로 실패하면 종양 DNA에 특유의 손상 패턴, 즉 일종의 분자적 흉터가 남습니다. HRD 검사는 바로 이 흉터를 찾아냅니다. 특정 유전자 돌연변이를 찾는 대신, 종양 게놈 전체에 걸쳐 DNA 손상 패턴을 분석합니다. 즉, 이 종양이 상동 재조합을 통해 DNA를 복구하지 못한 세포의 특징을 보이는지 확인하는 것입니다.
이것이 BRCA 검사와 HRD 검사의 핵심적인 차이점입니다. BRCA 검사는 특정 복구 실패 원인을 찾는 반면, HRD 검사는 그 결과, 즉 수년간의 복구 실패로 인해 축적된 유전체 손상을 측정합니다. 이러한 손상은 근본적인 원인(BRCA 돌연변이, 다른 복구 유전자 돌연변이 또는 동일한 경로를 방해하는 다른 메커니즘)과 관계없이 나타날 수 있습니다.
왜 검사를 하는 건가요?
난소암에서 HRD 검사는 PARP 억제제(HRD가 나타내는 DNA 복구 결함을 이용하는 경구 표적 치료제 계열)의 치료 효과를 볼 가능성이 높은 환자를 식별하기 위해 시행됩니다.
PARP 억제제는 세포가 상동 재조합이 불가능할 때 DNA 손상을 복구하는 보조 메커니즘으로 사용하는 PARP라는 효소를 차단합니다. 정상 세포에서는 PARP 차단이 큰 문제가 되지 않습니다. 세포는 상동 재조합을 통해 손상을 복구할 수 있기 때문입니다. 그러나 이미 상동 재조합 기능이 결핍된 종양 세포에서는 PARP를 차단하면 마지막 남은 기능적 복구 수단마저 제거되어 치명적인 DNA 손상이 축적됩니다. 이처럼 개별적으로는 생존 가능한 두 가지 결함이 결합하여 세포 사멸을 유발하는 기전을 합성 치사라고 합니다.
종양에 BRCA 돌연변이가 있는 모든 환자는 상동 재조합 장애가 있는 것으로 이미 알려져 있으며, BRCA 돌연변이 종양은 PARP 억제제 치료 대상입니다. HRD 검사는 동일한 유전체 손상 패턴(동일한 분자적 흉터)을 보이지만 BRCA 돌연변이가 없는 종양을 가진 환자까지 치료 대상 범위를 확대합니다. 이러한 환자들은 때때로 BRCA 야생형이지만 HRD 양성 종양을 가진 것으로 설명되며, 임상 시험 데이터에 따르면 이들 중 상당수가 백금 기반 항암 화학 요법 후 PARP 억제제 유지 요법을 통해 의미 있는 효과를 얻는 것으로 나타났습니다.
HRD 검사는 HRD 양성 종양(BRCA 변이 여부와 관계없이)이 백금 기반 항암화학요법에 더 민감한 경향이 있기 때문에 중요합니다. 백금계 약물은 상동 재조합을 통해 복구되는 DNA 교차결합 손상을 유발하는 방식으로 작용합니다. 이러한 복구를 수행할 수 없는 종양은 백금계 약물에 의해 사멸될 가능성이 더 높으며, 이는 BRCA 변이 및 HRD 양성 난소암이 HRD 음성 종양보다 표준 1차 항암화학요법에 더 잘 반응해 온 이유를 설명합니다.
누가 검사를 받아야 할까요?
HRD 검사는 다음과 같은 환자에게 권장됩니다. 난소암 특히 고등급 장액성 암종 환자 중 1차 백금 기반 항암화학요법 후 PARP 억제제 유지 요법을 고려 중인 환자에게 적용됩니다. 대부분의 임상 알고리즘에서 HRD 검사는 BRCA 검사와 함께 또는 후에 시행되며, PARP 억제제 투여 적격성을 결정할 때 두 검사 결과를 종합적으로 고려합니다.
실제로 BRCA 돌연변이를 가진 종양을 가진 환자는 이미 HRD 양성인 것으로 알려져 있습니다(BRCA 돌연변이가 상동 재조합을 방해하기 때문에 정의상 HRD 양성입니다). 따라서 추가적인 HRD 검사는 BRCA 음성 종양을 가진 환자에게 가장 큰 가치를 제공합니다. HRD 검사는 BRCA 돌연변이가 있는 환자 외에도 전체 고등급 장액성 난소암 환자의 약 20~30%에 해당하는 BRCA 음성 환자군에서 종양이 여전히 HRD 양성으로 남아 있어 PARP 억제제 치료의 혜택을 받을 수 있는 환자를 식별하는 데 도움이 됩니다.
HRD 검사 접근성은 국가, 치료 센터, 그리고 고려 중인 특정 PARP 억제제에 따라 다릅니다. 일부 PARP 억제제는 BRCA 음성 환자의 경우 HRD 양성 결과가 필요하지만, 다른 약물은 HRD 상태와 관계없이 승인됩니다. 담당 종양 전문의가 귀하의 상황에서 HRD 검사가 필요한지, 그리고 치료 과정에서 검사를 받을 수 있는지 여부를 알려드릴 것입니다.
테스트는 어떻게 진행되나요?
HRD 검사는 종양 조직, 일반적으로 암의 병기 설정 및 종양 크기 축소를 위한 초기 수술 중에 제거된 수술 검체 또는 기타 조직을 대상으로 수행됩니다. 생검 수술 전에 채취한 종양 샘플의 일부를 사용하여 DNA를 추출하고, 추출된 DNA는 다음 방법을 사용하여 분석합니다. 차세대 시퀀싱이 기술은 종양 유전체의 넓은 영역을 읽어 DNA 손상 패턴을 감지합니다.
두 유전자의 특정 위치에서 특정 돌연변이를 찾는 BRCA 검사와 달리, HRD 검사는 전체 게놈에 걸쳐 나타나는 패턴을 분석합니다. 이 검사실에서는 상동 재조합이 반복적으로 실패할 때 축적되는 세 가지 주요 유형의 대규모 게놈 변화를 찾습니다.
- 이형접합성 소실(LOH). 염색체 부분의 한 복사본이 소실된 유전체 영역. 광범위한 LOH는 상동 재조합 복구 실패의 특징입니다.
- 말단소체 대립유전자 불균형(TAI). 염색체 복제본 간의 불균형이 염색체 끝부분(텔로미어)까지 확장되는 현상은 결함 있는 복구와 관련된 또 다른 패턴입니다.
- 대규모 상태 전이(LST). 염색체 증감 영역 사이의 경계가 넓은 거리에 걸쳐 나타나는 현상 — 이는 HRD와 관련된 세 번째 유전체적 흉터이다.
이 세 가지 측정값을 하나의 숫자로 합산한 것을 A라고 합니다. 유전체 불안정성 점수(GIS) 또는 검사 플랫폼에 따라 유전체 손상 점수로 표시됩니다. 점수가 높을수록 상동 재조합 실패와 관련된 유형의 유전체 손상이 더 많다는 것을 나타냅니다.
가장 널리 사용되는 상업용 HRD 검사는 Myriad myChoice CDx 검사와 Foundation Medicine FoundationOne CDx 검사입니다. 하지만 다른 플랫폼들도 여러 의료기관에서 사용되고 있습니다. 각 검사마다 사용하는 방법과 점수 체계가 다소 다르기 때문에, 플랫폼 간의 HRD 결과는 항상 직접적으로 비교할 수 있는 것은 아닙니다.
결과 보고 방식
HRD 결과는 사용된 플랫폼과 임상적 맥락에 따라 크게 두 가지 방식으로 보고됩니다.
HRD 양성 / HRD 음성
대부분의 보고서는 HRD 양성 또는 HRD 음성이라는 이진 분류를 제공합니다. 이 분류는 유전체 불안정성 점수(GIS)가 미리 정의된 임계값을 충족하는지 여부에 따라 이루어집니다. 가장 널리 연구된 플랫폼인 Myriad myChoice CDx 검사의 경우, 임상 시험에서 사용되는 임계값은 GIS 42 이상이며, 이 값을 HRD 양성으로 분류합니다. 이 임계값 미만의 점수는 HRD 음성으로 분류됩니다.
종양이 GIS 점수와 관계없이 BRCA 돌연변이를 가지고 있으면 HRD 양성으로 분류됩니다. 즉, 최종 HRD 분류는 유전체 흉터 점수와 BRCA 검사 결과를 모두 고려합니다.
유전체 불안정성 점수(GIS)
많은 보고서에는 양성/음성 이진 분류 외에도 수치화된 GIS가 포함되어 있습니다. Myriad 플랫폼에서 GIS는 0에서 100까지의 범위를 가질 수 있습니다. 현재 PARP 억제제 승인 기준에 따르면 42점 이상은 HRD 양성으로 간주됩니다. 하지만 이 점수 자체는 추가적인 정보를 제공합니다. 예를 들어, 80점은 45점보다 더 높은 수준의 유전체 손상을 나타내지만, 두 점수 모두 HRD 양성으로 분류됩니다.
HRD 보고서 내 BRCA 상태
많은 HRD 검사 플랫폼은 BRCA1 및 BRCA2 유전자를 동시에 분석하고 GIS와 함께 BRCA 상태를 보고합니다. 즉, 단일 종양 검사에서 BRCA 및 HRD 결과가 모두 나올 수 있습니다. 보고서는 일반적으로 종양을 다음 몇 가지 범주 중 하나로 분류합니다.
- BRCA 유전자 변이 및 HRD 양성. BRCA 유전자 변이가 존재하고 GIS 수치가 기준치 이상인 경우, 이 그룹은 PARP 억제제 치료 효과에 대한 가장 강력한 근거를 가지고 있습니다.
- BRCA 야생형 및 HRD 양성. BRCA 돌연변이는 검출되지 않았지만, GIS 수치가 기준치 이상이므로 종양이 다른 기전을 통해 상동 재조합 실패로 인한 유전체적 흔적을 나타내는 것으로 보인다. 이 그룹은 PARP 억제제의 효과에 대한 의미 있는 근거를 가지고 있지만, 그 효과는 BRCA 돌연변이 환자에 비해 다소 작다.
- BRCA 유전자형은 야생형이고 HRD 음성입니다. BRCA 돌연변이가 없고 GIS 수치가 기준치 미만인 경우. 이 그룹은 PARP 억제제로부터 효과를 볼 가능성이 낮지만, 지속적인 연구를 통해 이 부분에 대한 더 정확한 분석이 이루어지고 있습니다.
결과가 의미하는 바는 무엇인가
HRD 양성
HRD 양성 결과는 종양에서 상동 재조합 실패의 유전체적 증거가 나타난다는 것을 의미합니다. 이는 BRCA 유전자 변이, 복구 경로의 다른 유전자 변이, 또는 동일한 DNA 손상 패턴을 유발하는 다른 기전 때문일 수 있습니다. 이 결과는 크게 두 가지 의미를 갖습니다.
첫째, 이 검사는 1차 백금 기반 항암화학요법 후 PARP 억제제 유지 요법의 효과를 볼 가능성이 높은 환자를 선별합니다. 임상 시험 결과는 BRCA 변이가 있는 환자에서 가장 강력하지만, BRCA 야생형 HRD 양성 종양 환자에게도 효과가 있습니다. PAOLA-1 시험에서 BRCA 변이 여부와 관계없이 HRD 양성 종양 환자에게 올라파립과 베바시주맙 병용 유지 요법을 시행했을 때 무진행 생존기간 중앙값이 약 37개월이었던 반면, 베바시주맙 단독 요법을 받은 HRD 양성 환자군은 약 17개월이었습니다. PRIMA 시험에서도 니라파립 유지 요법이 BRCA 변이가 없는 환자를 포함한 HRD 양성 환자의 무진행 생존기간을 개선하는 것으로 나타났습니다.
둘째, HRD 양성 결과는 종양이 백금 기반 항암화학요법에 민감할 가능성이 높다는 것을 의미합니다. 즉, 표준 1차 치료법인 카보플라틴과 파클리탁셀이 효과적일 것으로 예상됩니다.
HRD 양성 결과가 나왔다고 해서 반드시 PARP 억제제 투여가 보장되는 것은 아닙니다. 투여 가능 여부는 항암화학요법에 대한 반응, 전반적인 건강 상태, 해당 지역의 규제 당국 승인 여부 등 추가적인 임상적 요인에 따라 결정됩니다. 담당 종양 전문의가 결과가 환자분의 구체적인 치료 계획에 어떤 의미를 갖는지 자세히 설명해 드릴 것입니다.
HRD 음성
HRD 음성 결과는 종양의 유전체 프로필에서 상동 재조합 실패와 관련된 손상 패턴이 나타나지 않고 BRCA 돌연변이가 검출되지 않았음을 의미합니다. 이러한 종양은 PARP 억제제 유지 요법의 효과를 볼 가능성이 낮으며, 일부 지역에서는 HRD 음성 환자에게 PARP 억제제 사용이 승인되지 않았습니다.
HRD 음성 결과가 무엇을 의미하지 않는지 이해하는 것이 중요합니다. 이는 종양을 효과적으로 치료할 수 없다는 것을 의미하지 않습니다. HRD 음성 종양 환자를 포함한 대다수의 난소암 환자는 백금 기반 항암화학요법에 반응합니다. 또한 모든 표적 치료 옵션이 차단된다는 것을 의미하지도 않습니다. 그리고 결과가 영구적이라는 것을 의미하지도 않습니다. 종양은 시간이 지남에 따라 새로운 돌연변이를 획득할 수 있으며, 재발 시 검사 결과는 달라질 수 있습니다.
HRD 음성 난소암 치료법에 대한 연구가 활발히 진행 중입니다. 이 그룹에 대한 대체 치료 전략을 모색하는 임상 시험이 진행 중이며, 담당 종양 전문의는 귀하의 상황에 적합할 수 있는 치료 옵션에 대해 알고 있을 것입니다.
HRD 테스트의 한계
HRD 검사는 완벽한 측정 방법이 아닙니다. 이 검사에서 검출되는 유전체 흉터는 종양에서 발생한 복구 실패의 이력을 반영하지만, 근본적인 복구 결함이 부분적으로 교정된 후에도(예: BRCA 기능을 복원하는 이차 돌연변이 발생) 흉터는 지속될 수 있습니다. 따라서 HRD 양성으로 분류된 일부 종양은 복구 능력이 부분적으로 회복되었을 수 있으며, PARP 억제제에 대한 반응이 예상보다 저조할 수 있습니다. 반대로, HRD 음성으로 분류된 일부 종양도 현재의 검사로는 포착되지 않는 어느 정도의 복구 기능 장애를 여전히 가지고 있을 수 있습니다.
각기 다른 검사 플랫폼은 서로 다른 방법과 기준치를 사용하므로, 플랫폼 간 결과가 항상 동일하지는 않습니다. 만약 두 개의 서로 다른 플랫폼에서 HRD 검사를 받고 다른 결과가 나왔다면, 담당 종양 전문의와 이 문제를 명확히 상의하는 것이 좋습니다.
다음에 일어날 일
종양이 HRD 양성인 경우(BRCA 유전자 변이 또는 높은 유전체 불안정성 점수 때문), 담당 종양 전문의는 1차 백금 기반 항암화학요법에 반응이 나타난 후 PARP 억제제 유지 요법을 선택 사항으로 논의할 것입니다. 권장되는 특정 PARP 억제제와 베바시주맙과 같은 다른 약제와의 병용 여부는 환자의 임상 상황 및 해당 지역의 승인 여부에 따라 결정됩니다.
종양이 HRD 음성인 경우, 담당 종양 전문의가 이 그룹에 적합한 유지 요법 옵션에 대해 논의할 것입니다. 베바시주맙은 종양이 의존하는 새로운 혈관의 생성을 차단하는 표적 치료제로, 일부 상황에서는 HRD 상태와 관계없이 1차 항암 화학 요법 후 유지 요법으로 승인되었으며, 귀하에게 적합할 수 있습니다.
종양 조직에서 HRD 검사 결과를 얻었고, 그 과정에서 BRCA 돌연변이가 확인되었다면, 해당 돌연변이가 생식세포 돌연변이인지(유전적 돌연변이) 체세포 돌연변이인지(종양에서 획득한 돌연변이) 여부를 확인하기 위해 혈액이나 타액을 이용한 생식세포 돌연변이 검사를 추가로 시행해야 합니다(이미 시행한 검사가 없는 경우). 이후 유전 상담사에게 의뢰하는 것이 일반적입니다. 이 절차에 대한 자세한 설명은 아래 링크된 BRCA 관련 글에서 확인할 수 있습니다.
HRD 검사를 아직 받지 않았고 유지 요법에 대한 결정을 앞두고 있다면, 담당 종양 전문의에게 검사가 가능한지, 그리고 검사 결과가 치료 선택에 영향을 미칠 수 있는지 문의해 보는 것이 좋습니다.
의사에게 물어볼 질문
- 제 종양에 대해 HRD 검사를 실시했나요? 만약 실시하지 않았다면, 지금이라도 할 수 있을까요?
- 제 HRD 검사에 사용된 플랫폼은 무엇이었으며, 양성 또는 음성 분류뿐 아니라 유전체 불안정성 점수는 얼마였는지 알려주세요.
- 제 HRD 및 BRCA 검사 결과를 종합했을 때, PARP 억제제 유지 요법 대상에 해당되나요?
- 어떤 PARP 억제제를 추천하시나요? 그리고 베바시주맙과 병용해야 할까요?
- 검사 결과가 HRD 음성으로 나오면 어떤 유지 요법을 선택할 수 있나요?
- HRD 검사에서 BRCA 유전자 변이가 발견되었다면, 이 변이가 생식세포 변이인지 체세포 변이인지 확인된 것인가요?
- 제 HRD 검사 결과와 관련하여 제가 알아야 할 임상 시험이 있나요?
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