نقص إعادة التركيب المتماثل (HRD) في سرطان المبيض

بواسطة جايسون واسرمان دكتوراه في الطب دكتوراه FRCPC
29 آذار، 2026

إذا ذكر تقرير علم الأمراض أو سجلات العلاج نقص إعادة التركيب المتماثل ( HRD) ، فهذا يشير إلى نتيجة اختبار يقيس قدرة خلايا الورم على إصلاح نوع معين من تلف الحمض النووي. في سرطان المبيض ، أصبح اختبار HRD جزءًا أساسيًا من تخطيط العلاج، لأن الأورام التي لا تستطيع إجراء هذا النوع من الإصلاح تستجيب بشكل أفضل لبعض الأدوية، وخاصة مثبطات PARP والعلاج الكيميائي القائم على البلاتين. يرتبط اختبار HRD ارتباطًا وثيقًا باختبار BRCA، ولكنه يشمل شريحة أوسع من المرضى الذين قد يستفيدون من هذه العلاجات. تشرح هذه المقالة العلاقة بين الاختبارين وماذا تعني نتيجة HRD عمليًا.

ما يبحث عنه الاختبار

لفهم مفهوم تلف الحمض النووي المتماثل (HRD)، من المفيد أولاً فهم عملية الإصلاح التي يشير إليها. داخل كل خلية، يتعرض الحمض النووي (DNA) باستمرار للتلف والإصلاح. أحد أخطر أنواع التلف هو انقطاع السلسلة المزدوجة - وهو انقطاع كامل عبر سلسلتي الحمض النووي المزدوج. الطريقة الرئيسية التي تُصلح بها الخلايا هذا النوع من التلف هي من خلال عملية تُسمى إعادة التركيب المتماثل ، والتي تستخدم نسخة سليمة من المنطقة التالفة كقالب لتوجيه عملية الإصلاح بدقة.

يُعدّ بروتينا BRCA1 وBRCA2 أساسيين في عملية إعادة التركيب المتماثل. عند حدوث طفرة في أيٍّ من هذين الجينين ، تفشل عملية الإصلاح هذه. لكن BRCA1 وBRCA2 ليسا الجينين الوحيدين المعنيين، إذ تلعب جينات أخرى في المسار نفسه (بما في ذلك PALB2 وRAD51C وRAD51D وBRIP1 وغيرها) أدوارًا مهمة أيضًا. يمكن أن تؤدي طفرة في أيٍّ من هذه الجينات إلى تعطيل إعادة التركيب المتماثل، مُنتجةً النمط نفسه من فشل الإصلاح.

بغض النظر عن السبب الكامن، عندما يفشل إعادة التركيب المتماثل بشكل متكرر طوال فترة حياة الورم، فإنه يترك نمطًا مميزًا من التلف في الحمض النووي للورم - نوع من الندبة الجزيئية. يبحث اختبار HRD عن هذه الندبة. فبدلاً من البحث عن طفرات جينية محددة، يحلل النمط العام لتلف الحمض النووي عبر جينوم الورم. ويطرح السؤال التالي: هل يُظهر هذا الورم سمات خلية لم تتمكن من إصلاح حمضها النووي من خلال إعادة التركيب المتماثل؟

هذا هو الفرق الأساسي بين فحص BRCA وفحص HRD. يبحث فحص BRCA عن سبب محدد لفشل الإصلاح. أما فحص HRD فيقيس النتيجة - الضرر الجيني المتراكم الناتج عن سنوات من فشل الإصلاح - والذي قد يكون موجودًا بغض النظر عن السبب الكامن: طفرة في جين BRCA، أو طفرة في جين إصلاح آخر، أو آلية أخرى تعطل المسار نفسه.

لماذا يتم إجراء الاختبار

يتم إجراء اختبار HRD في سرطان المبيض لتحديد المرضى الذين من المحتمل أن يستفيدوا من مثبطات PARP - وهي فئة من العلاجات الفموية المستهدفة التي تعمل عن طريق استغلال خلل إصلاح الحمض النووي الذي يمثله HRD.

تعمل مثبطات PARP على تثبيط إنزيم يُسمى PARP، والذي تستخدمه الخلايا كآلية احتياطية لإصلاح تلف الحمض النووي عندما يتعذر إعادة التركيب المتماثل. في الخلية الطبيعية، يكون تثبيط PARP قابلاً للتحكم، إذ يمكن للخلية الاعتماد على إعادة التركيب المتماثل. أما في الخلية السرطانية التي تعاني أصلاً من نقص في إعادة التركيب المتماثل، فإن تثبيط PARP يُزيل آخر خيار إصلاحي فعال، مما يؤدي إلى تراكم تلف مميت في الحمض النووي. تُسمى هذه الآلية - حيث يتحد عيبان قابلان للبقاء بشكل منفصل ليؤديا إلى موت الخلية - بالسمية التركيبية القاتلة.

من المعروف أن جميع المرضى الذين لديهم طفرة في جين BRCA في أورامهم يعانون من خلل في إعادة التركيب المتماثل، وبالتالي فإن الأورام الحاملة لطفرة BRCA مؤهلة بوضوح لتلقي مثبطات PARP. يُوسّع اختبار HRD نطاق تقييم الأهلية ليشمل المرضى الذين تُظهر أورامهم نفس نمط التلف الجيني - نفس الندبة الجزيئية - ولكن أورامهم لا تحمل طفرة BRCA. يُشار إلى هؤلاء المرضى أحيانًا بأن لديهم أورامًا من النوع البري BRCA ولكن إيجابية HRD، وتُظهر بيانات التجارب السريرية أن العديد منهم يستفيدون بشكل ملحوظ من العلاج المستمر بمثبطات PARP بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين.

يُعدّ اختبار نقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD) ذا أهمية بالغة، إذ تميل الأورام التي تُظهر هذا النقص - سواءً كانت تحمل طفرة في جين BRCA أم لا - إلى أن تكون أكثر استجابةً للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين. تعمل أدوية البلاتين عن طريق إحداث نوع من تلف الحمض النووي المتشابك، وهو تلفٌ يُصلحه إعادة التركيب المتماثل بكفاءة عالية. أما الأورام التي لا تستطيع إجراء هذا الإصلاح، فمن المرجح أن تُقتل بأدوية البلاتين، وهو ما يُفسر سبب استجابة سرطانات المبيض التي تحمل طفرة في جين BRCA والتي تُظهر نقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD) بشكل أفضل للعلاج الكيميائي القياسي كخط أول مقارنةً بالأورام التي لا تُظهر هذا النقص.

من ينبغي فحصه؟

يُوصى بإجراء اختبار HRD للمريضات المصابات بسرطان المبيض - وخاصةً سرطان المبيض المصلي عالي الدرجة - واللواتي يُنظر في إمكانية خضوعهن للعلاج المُداوم بمثبطات PARP بعد العلاج الكيميائي الأولي القائم على البلاتين. في معظم البروتوكولات السريرية، يُجرى اختبار HRD بالتزامن مع أو بعد اختبار BRCA، وتُؤخذ النتائج بعين الاعتبار عند تحديد أهلية المريضة لتلقي مثبطات PARP.

عمليًا، يُعرف المرضى الذين تحمل أورامهم طفرة BRCA بأنهم إيجابيون لاختبار HRD (بحكم التعريف، لأن طفرات BRCA تعطل إعادة التركيب المتماثل)، لذا فإن اختبار HRD الإضافي يُضيف قيمة كبيرة للمرضى الذين لا تحمل أورامهم طفرة BRCA. يساعد اختبار HRD في تحديد مجموعة فرعية من المرضى الذين لا تحمل أورامهم طفرة BRCA - والذين يُقدر عددهم بنحو 20-30% إضافية من جميع مرضى سرطان المبيض المصلي عالي الدرجة، بالإضافة إلى أولئك الذين يحملون طفرات BRCA - والذين تظل أورامهم إيجابية لاختبار HRD، وقد يستفيدون من مثبطات PARP.

يختلف توفر اختبار نقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD) باختلاف البلد ومركز العلاج ونوع مثبط PARP المستخدم. تتطلب بعض مثبطات PARP الموافقة على استخدام مثبطات PARP نتيجة إيجابية لاختبار HRD للمرضى الذين لا يحملون طفرة BRCA، بينما تُعتمد مثبطات أخرى بغض النظر عن حالة HRD. سيُقدم لك طبيب الأورام النصيحة بشأن ما إذا كان اختبار HRD مناسبًا لحالتك وما إذا كان متاحًا ضمن خطة رعايتك.

كيفية إجراء الاختبار

يُجرى اختبار HRD على نسيج الورم، وعادةً ما يكون ذلك على العينة الجراحية المُستأصلة خلال العملية الأولية لتحديد مرحلة السرطان وتقليص حجمه، أو على خزعة نسيجية تُؤخذ قبل الجراحة. يُستخدم جزء من عينة الورم لاستخلاص الحمض النووي، والذي يُحلل بعد ذلك باستخدام تقنية التسلسل الجيني من الجيل التالي . تقرأ هذه التقنية أجزاءً كبيرة من جينوم الورم للكشف عن أنماط تلف الحمض النووي.

بخلاف اختبار BRCA، الذي يبحث عن طفرات محددة في مواقع معينة ضمن جينين، يحلل اختبار HRD أنماطًا عبر الجينوم بأكمله. يبحث المختبر عن ثلاثة أنواع رئيسية من التغيرات الجينومية واسعة النطاق التي تتراكم عندما يفشل إعادة التركيب المتماثل بشكل متكرر:

فقدان التغاير الزيجوتي (LOH). مناطق في الجينوم فقدت فيها نسخة واحدة من جزء من الكروموسوم. يُعد فقدان التغاير الزيجوتي المنتشر سمة مميزة لفشل إصلاح إعادة التركيب المتماثل.
اختلال التوازن الأليلي التيلوميري (TAI). اختلالات التوازن بين نسخ الكروموسومات التي تمتد إلى نهايات (التيلوميرات) الكروموسومات - نمط آخر مرتبط بخلل في الإصلاح.
التحولات واسعة النطاق للحالة (LST). الحدود بين مناطق اكتساب وفقدان الكروموسومات التي تمتد لمسافات كبيرة - ندبة جينومية ثالثة مرتبطة بنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل.

تُدمج هذه المقاييس الثلاثة في رقم واحد يُسمى مؤشر عدم استقرار الجينوم (GIS)، أو، بحسب منصة الاختبار، مؤشر الندبة الجينومية. ويشير ارتفاع هذا المؤشر إلى زيادة الضرر الجينومي من النوع المرتبط بفشل إعادة التركيب المتماثل.

أكثر اختبارات HRD التجارية استخدامًا هي اختبار Myriad myChoice CDx واختبار Foundation Medicine FoundationOne CDx. مع ذلك، تتوفر منصات أخرى وتُستخدم في مراكز مختلفة. ونظرًا لاختلاف طرق وأنظمة تقييم الاختبارات، فإن نتائج HRD لا يمكن مقارنتها دائمًا بشكل مباشر بين المنصات المختلفة.

كيفية الإبلاغ عن النتائج

يتم الإبلاغ عن نتائج HRD بإحدى طريقتين رئيسيتين، اعتمادًا على المنصة المستخدمة والسياق السريري.

إيجابي HRD / سلبي HRD

تُصنّف معظم التقارير النتائج تصنيفًا ثنائيًا: إيجابي أو سلبي لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD). يعتمد هذا التصنيف على ما إذا كانت درجة عدم استقرار الجينوم تُساوي أو تتجاوز عتبة مُحددة مُسبقًا. بالنسبة لاختبار Myriad myChoice CDx - وهو المنصة الأكثر دراسة - فإن العتبة المُستخدمة في التجارب السريرية هي درجة عدم استقرار الجينوم 42 أو أعلى، والتي تُصنّف على أنها إيجابية لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل. أما الدرجات الأقل من هذه العتبة فتُصنّف على أنها سلبية لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل.

يُصنَّف الورم أيضًا على أنه إيجابي لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD) إذا كان يحمل طفرة في جين BRCA، بغض النظر عن درجة GIS. وهذا يعني أن التصنيف النهائي لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل يأخذ في الاعتبار كلًا من درجة الندبة الجينية ونتيجة BRCA.

مؤشر عدم استقرار الجينوم (GIS)

تتضمن العديد من التقارير مؤشر GIS الرقمي بالإضافة إلى التصنيف الثنائي (إيجابي/سلبي). يتراوح مؤشر GIS بين 0 و100 على منصة Myriad. تُعتبر النتيجة 42 أو أعلى مؤشرًا إيجابيًا لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD-إيجابي) في سياق الموافقات الحالية على مثبطات PARP. مع ذلك، توفر النتيجة نفسها معلومات إضافية؛ فالنتيجة 80، على سبيل المثال، تمثل درجة أعلى من الضرر الجيني مقارنةً بالنتيجة 45، على الرغم من تصنيف كلتيهما على أنهما مؤشران إيجابيان لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD-إيجابي).

حالة جين BRCA ضمن تقرير إدارة الموارد البشرية

تقوم العديد من منصات اختبار نقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD) بتحليل جيني BRCA1 وBRCA2 في آنٍ واحد، وتُبلغ عن حالة BRCA إلى جانب نتائج نظام المعلومات الجغرافية (GIS). هذا يعني أن اختبارًا واحدًا للورم قد يُظهر نتائج كلٍ من BRCA وHRD. وعادةً ما يُصنف التقرير الورم إلى إحدى الفئات التالية:

حاملة لطفرة جينية في جين BRCA وإيجابية لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل. توجد طفرة جينية في جين BRCA، ويكون مؤشر GIS عند أو أعلى من العتبة المحددة. تُعدّ هذه المجموعة الأكثر تأييدًا لفوائد مثبطات PARP.
BRCA من النوع البري وHRD-إيجابي. لم يتم الكشف عن أي طفرة في جين BRCA، لكن مؤشر GIS كان عند العتبة أو أعلى منها، مما يشير إلى أن الورم يُظهر آثارًا جينومية لفشل إعادة التركيب المتماثل عبر آلية أخرى. لدى هذه المجموعة أدلة مهمة على فائدة مثبطات PARP، على الرغم من أن حجم الفائدة أقل نوعًا ما مقارنةً بالمرضى الذين لديهم طفرة في جين BRCA.
BRCA من النوع البري وHRD- سلبي. عدم وجود طفرة في جين BRCA وانخفاض مستوى GIS عن الحد الأدنى. من غير المرجح أن تستفيد هذه المجموعة من مثبطات PARP، على الرغم من أن الأبحاث الجارية لا تزال تعمل على تحسين هذه الصورة.

ماذا تعني النتيجة

إيجابي HRD

تشير نتيجة HRD-positive إلى أن الورم يُظهر دليلاً جينياً على فشل إعادة التركيب المتماثل، إما بسبب طفرة في جين BRCA، أو طفرة في جين آخر ضمن مسار الإصلاح، أو آلية أخرى تُنتج نفس نمط تلف الحمض النووي. لهذه النتيجة دلالتان رئيسيتان.

أولًا، يُحدد هذا الإجراء المريضَ المُحتمل استفادته من العلاج المُداوم بمثبطات PARP بعد العلاج الكيميائي الأولي القائم على البلاتين. وتُعدّ الأدلة السريرية على ذلك أقوى لدى المرضى الذين لديهم طفرات في جين BRCA، ولكن المرضى الذين لديهم أورام إيجابية لـ HRD من النوع البري BRCA يستفيدون أيضًا. في تجربة PAOLA-1، بلغ متوسط البقاء على قيد الحياة الخالي من التطور لدى المرضى الذين لديهم أورام إيجابية لـ HRD - سواءً كانت تحمل طفرات في جين BRCA أم لا - والذين تلقوا أولاباريب بالإضافة إلى بيفاسيزوماب كعلاج مُداوم، حوالي 37 شهرًا، مقارنةً بحوالي 17 شهرًا في المجموعة الإيجابية لـ HRD التي تلقت بيفاسيزوماب فقط. وبالمثل، أظهرت تجربة PRIMA أن العلاج المُداوم بنيراباريب حسّن البقاء على قيد الحياة الخالي من التطور لدى المرضى الإيجابيين لـ HRD، بمن فيهم أولئك الذين لا يحملون طفرات في جين BRCA.

ثانيًا، توفر النتيجة الإيجابية لـ HRD طمأنينة بأن الورم من المحتمل أن يكون حساسًا للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين - مما يعني أن الكاربوبلاتين والباكليتاكسيل، وهما النظام القياسي للخط الأول، من المتوقع أن يكونا فعالين.

لا يضمن وجود نتيجة إيجابية لاختبار HRD إمكانية وصف مثبط PARP، إذ يعتمد ذلك على عوامل سريرية إضافية، بما في ذلك استجابتك للعلاج الكيميائي، وحالتك الصحية العامة، والموافقات التنظيمية المحلية. سيقدم لك طبيب الأورام النصيحة بشأن دلالة هذه النتيجة على خطة علاجك المحددة.

HRD-سلبي

تعني نتيجة HRD-negative أن النمط الجيني للورم لا يُظهر نمط التلف المرتبط بفشل إعادة التركيب المتماثل، ولم يتم الكشف عن أي طفرة في جين BRCA. من غير المرجح أن تستفيد هذه المجموعة من الأورام من العلاج المُداوم بمثبطات PARP، وفي بعض الدول، لا تُعتمد مثبطات PARP للمرضى الذين لديهم HRD-negative.

من المهم فهم ما لا تعنيه نتيجة اختبار HRD-negative. فهي لا تعني استحالة علاج الورم بفعالية، إذ تستجيب الغالبية العظمى من مريضات سرطان المبيض، بمن فيهنّ العديد من المصابات بأورام HRD-negative، للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين. كما أنها لا تعني استنفاد جميع خيارات العلاج الموجّه. ولا تعني أيضاً أن النتيجة دائمة، فالأورام قد تكتسب طفرات جديدة مع مرور الوقت، وقد يُعطي الاختبار عند عودة المرض نتائج مختلفة.

لا تزال الأبحاث جارية حول علاجات سرطان المبيض السلبي لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل. وتُجرى حاليًا تجارب سريرية لاستكشاف استراتيجيات علاجية بديلة لهذه الفئة، وسيكون طبيب الأورام الخاص بك على دراية بالخيارات التي قد تكون مناسبة لحالتك.

قيود اختبار تنمية الموارد البشرية

يُعدّ اختبار HRD مقياسًا غير دقيق. فالندبة الجينية التي يكشف عنها تعكس تاريخ فشل الإصلاح في الورم، ولكن قد تستمر هذه الندبة حتى بعد تصحيح جزئي لقصور الإصلاح الأساسي، على سبيل المثال عن طريق طفرة ثانوية تُعيد وظيفة جين BRCA. لذا، قد تكون بعض الأورام المصنفة على أنها إيجابية HRD قد استعادت جزئيًا قدرتها على الإصلاح، وتستجيب بشكل أقل من المتوقع لمثبطات PARP. في المقابل، قد لا تزال بعض الأورام المصنفة على أنها سلبية HRD تعاني من درجة ما من خلل الإصلاح الذي لا تكشفه الاختبارات الحالية.

تستخدم منصات الاختبار المختلفة أساليب ومعايير مختلفة، ولا تكون النتائج متطابقة دائمًا بين المنصات. إذا أجريتَ اختبار نقص إنزيم HRD على منصتين مختلفتين وحصلتَ على نتائج متباينة، فمن المهم مناقشة هذا الأمر بالتفصيل مع طبيب الأورام.

ماذا حدث بعد ذلك

إذا كان الورم لديك إيجابيًا لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD) - سواءً بسبب طفرة في جين BRCA أو ارتفاع في درجة عدم استقرار الجينوم - سيناقش طبيب الأورام معك خيار العلاج المستمر بمثبطات PARP بعد إتمامك العلاج الكيميائي الأولي القائم على البلاتين، شريطة أن يكون العلاج الكيميائي قد حقق استجابة. ويعتمد نوع مثبط PARP الموصى به، وما إذا كان سيُستخدم مع دواء آخر مثل بيفاسيزوماب، على حالتك السريرية والموافقات المحلية.

إذا كان ورمك سلبيًا لنقص إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRD)، فسيناقش طبيب الأورام خيارات العلاج الداعم المناسبة لهذه المجموعة. يُعدّ بيفاسيزوماب - وهو علاج مُوجّه يعمل عن طريق منع نمو الأوعية الدموية الجديدة التي تعتمد عليها الأورام - خيارًا مُعتمدًا للعلاج الداعم بعد العلاج الكيميائي الأولي بغض النظر عن حالة نقص إصلاح الحمض النووي المتماثل في بعض الحالات، وقد يكون مناسبًا لك.

إذا تم الحصول على نتيجة تحليل HRD من نسيج ورم، وتم تحديد طفرة BRCA خلال هذه العملية، فينبغي تحديد ما إذا كانت الطفرة وراثية (موروثة) أم جسدية (مكتسبة في الورم) من خلال فحص وراثي على الدم أو اللعاب، إن لم يتم ذلك مسبقًا. عادةً ما يتبع ذلك إحالة إلى استشاري وراثي. هذه الخطوة مُفصّلة في مقال BRCA المرفق أدناه.

إذا لم يتم إجراء اختبار HRD بعد وكنت بصدد اتخاذ قرار بشأن العلاج الوقائي، فمن الجدير بالسؤال طبيب الأورام عما إذا كان الاختبار لا يزال ممكنًا وما إذا كانت النتيجة يمكن أن تؤثر على خياراتك.

أسئلة لطرح طبيبك

هل تم إجراء اختبار HRD على الورم الخاص بي؟ إذا لم يكن كذلك، فهل لا يزال من الممكن إجراؤه؟
ما هي المنصة المستخدمة لاختبار HRD الخاص بي، وما هي درجة عدم الاستقرار الجينومي الخاصة بي، وليس فقط التصنيف الإيجابي أو السلبي؟
هل أنا مؤهل للعلاج المستمر بمثبط PARP بناءً على نتائج HRD وBRCA مجتمعة؟
ما هو مثبط PARP الذي توصي به، وهل ينبغي استخدامه مع بيفاسيزوماب؟
إذا كانت نتيجة فحص HRD سلبية، فما هي خيارات العلاج الداعم المتاحة لي؟
إذا تم اكتشاف طفرة BRCA من خلال اختبار HRD الخاص بي، فهل تم التأكد مما إذا كانت هذه الطفرة وراثية أم جسدية؟
هل هناك أي تجارب سريرية يجب أن أكون على دراية بها بناءً على نتيجة اختبار HRD الخاص بي؟