Flüssigbiopsie und zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA)

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Eine Flüssigbiopsie ist ein Test, der anhand einer Blutprobe – anstatt anhand von Tumorgewebe – nach Anzeichen von Krebs sucht. Die gängigste Form sucht nach zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), kleinen Fragmenten genetischen Materials, die ein Tumor in den Blutkreislauf abgibt. Durch die Analyse dieser Fragmente kann ein Labor anhand einer einfachen Blutentnahme die genetischen Veränderungen eines Tumors bestimmen. Die Flüssigbiopsie ist ein sich schnell entwickelndes Gebiet der Krebsbehandlung. Sie kann Ihnen begegnen, wenn Ihr Arzt eine Blutuntersuchung angeordnet hat, um Therapieziele zu identifizieren, den Therapieverlauf zu überwachen oder ein Rezidiv auszuschließen. Dieser Artikel erklärt in einfacher Sprache, was eine Flüssigbiopsie ist, was ctDNA aussagen kann und was nicht, wie die Ergebnisse verwendet werden und welche wichtigen Einschränkungen zu beachten sind.

Was ist eine Flüssigbiopsie?

Eine Flüssigbiopsie ist eine Untersuchung einer Körperflüssigkeit, fast immer Blut, um Anzeichen von Krebs nachzuweisen. Der Name steht bewusst im Gegensatz zur herkömmlichen Gewebebiopsie, bei der ein Stück des Tumors mit einer Nadel oder im Rahmen einer Operation entnommen wird. Anstatt den Tumor direkt zu beproben, erfasst eine Flüssigbiopsie Material, das der Krebs in den Blutkreislauf abgegeben hat. Dieses Material kann durch eine normale Blutentnahme aus einer Armvene gewonnen werden.

Obwohl Blut die mit Abstand häufigste Probenart ist, gilt das gleiche Grundprinzip je nach Krebsart auch für andere Körperflüssigkeiten wie Urin oder Lungensekret. Eine Flüssigbiopsie kann verschiedene Substanzen nachweisen, darunter im Blut zirkulierende Krebszellen und abnorme RNA. Das am häufigsten verwendete Ziel und der Schwerpunkt dieses Artikels ist jedoch die zirkulierende Tumor-DNA.

Was zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) ist

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) besteht aus kleinen DNA-Fragmenten, die von Krebszellen stammen und frei im Blutkreislauf zirkulieren. Wenn Krebszellen absterben und sich zersetzen, was ständig geschieht, geben sie ihre DNA ins Blut ab. Diese tumorbedingten Fragmente tragen dieselben genetischen Veränderungen wie der Krebs selbst, was sie so wertvoll macht: Die Analyse von ctDNA ermöglicht es, den genetischen Code des Krebses anhand einer Blutprobe zu entschlüsseln.

Wichtig ist, dass zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nur einen kleinen Teil der im Blut zirkulierenden DNA ausmacht. Jeder Mensch hat DNA-Fragmente im Blutkreislauf, die von normalen Zellen im Rahmen des gesunden Zellstoffwechsels freigesetzt werden; diese werden als zellfreie DNA (cfDNA) bezeichnet. Bei Krebspatienten stammt nur ein Bruchteil dieser zellfreien DNA vom Tumor selbst. Der Nachweis und die Analyse des Tumoranteils vor dem Hintergrund normaler DNA erfordern empfindliche Labormethoden, und die Menge an vorhandener ctDNA kann je nach Art, Größe und Lage des Tumors stark variieren.

Wie eine Flüssigbiopsie durchgeführt wird

Eine Flüssigbiopsie zur Bestimmung zellfreier Tumor-DNA (ctDNA) ist in der Regel so einfach wie eine routinemäßige Blutuntersuchung. Dabei wird eine Blutprobe aus einer Armvene entnommen und an ein spezialisiertes Labor geschickt. Dort wird die zellfreie DNA aus dem Blut isoliert und auf tumorspezifische genetische Veränderungen analysiert. Da weder ein chirurgischer Eingriff noch eine Gewebeentnahme erforderlich sind, bietet diese Methode einen großen Vorteil.

Im Labor wird Tumor-DNA mithilfe sensitiver molekularer Methoden analysiert, meist mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS), die viele Gene gleichzeitig untersuchen kann, oder mittels PCR, die spezifische, bekannte Veränderungen detektiert. Da zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nur einen sehr geringen Anteil der gesamten zellfreien DNA ausmacht, sind diese Tests darauf ausgelegt, Veränderungen in sehr geringen Konzentrationen nachzuweisen. Dieselben genetischen Veränderungen, die in einer Gewebeprobe gefunden werden, wie Mutationen und Genfusionen, lassen sich häufig auch in ctDNA nachweisen.

Wofür eine Flüssigbiopsie eingesetzt werden kann

Eine Flüssigbiopsie zur Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) kann verschiedene Aspekte der Krebsbehandlung unterstützen, und das Verständnis des jeweiligen Anwendungszwecks trägt dazu bei, die Indikation für die Untersuchung zu klären. Derselbe blutbasierte Ansatz kann ganz unterschiedlichen Zielen dienen.

Therapieziele finden — ctDNA kann genetische Veränderungen in einem Tumor aufdecken, die zu einer zielgerichteten Therapie passen, wie beispielsweise eine EGFR-Mutation bei Lungenkrebs. Dies ist besonders hilfreich, wenn die Gewinnung einer Gewebeprobe schwierig ist oder nicht genügend Gewebe für Tests vorhanden ist, sodass die Behandlungsplanung auf Basis einer Blutentnahme erfolgen kann.
Überwachung des Therapieerfolgs — Die Menge an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Blut spiegelt oft das Ausmaß der Krebserkrankung wider. Ein sinkender Wert während der Behandlung kann darauf hindeuten, dass der Krebs auf die Therapie anspricht, während ein stagnierender oder sogar ansteigender Wert darauf hindeuten kann, dass die Behandlung an Wirksamkeit verliert.
Früherkennung von Rückfällen — Nach einer Behandlung kann ein Anstieg der ctDNA-Werte ein frühes Anzeichen für ein Wiederauftreten des Krebses sein, manchmal sogar bevor dieser in bildgebenden Verfahren sichtbar wird. Bei dieser Methode, mit der kleinste Mengen verbliebener oder wiederkehrender Krebszellen nachgewiesen werden können, spricht man auch vom Nachweis minimaler Resterkrankung.
Verfolgung genetischer Veränderungen im Laufe der Zeit — Krebszellen können sich weiterentwickeln und neue genetische Veränderungen entwickeln, darunter solche, die Resistenzen gegen zuvor wirksame Medikamente hervorrufen. Da eine Blutentnahme leicht wiederholt werden kann, kann zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) diese Veränderungen im Laufe der Zeit erfassen, ohne dass wiederholte Gewebeproben entnommen werden müssen. Dies ermöglicht einen gezielten Wechsel der Therapie.

Flüssigbiopsie im Vergleich zur Gewebebiopsie

Sowohl die Flüssigbiopsie als auch die traditionelle Gewebebiopsie zielen darauf ab, genetische Veränderungen bei Krebs aufzudecken. Sie weisen jedoch unterschiedliche Stärken auf und werden daher häufiger kombiniert als gegeneinander eingesetzt. Das Verständnis dieser Vor- und Nachteile erklärt, warum ein Arzt die eine, die andere oder beide Methoden wählt.

Die Vorteile einer Flüssigbiopsie liegen in ihrer Einfachheit. Sie erfordert lediglich eine Blutentnahme, ist daher weniger invasiv, birgt ein geringes Blutungs- und Infektionsrisiko und lässt sich problemlos wiederholen. Zudem kann sie DNA-Proben aus dem gesamten Körper gleichzeitig erfassen und so Unterschiede zwischen verschiedenen Tumorherden aufdecken, die bei einer einzelnen Gewebeprobe, die an einer Stelle entnommen wird, möglicherweise übersehen werden. Eine Gewebeprobe hingegen liefert eine größere und aussagekräftigere Probe, ermöglicht dem Pathologen die direkte mikroskopische Untersuchung der Krebszellen und gilt weiterhin als Goldstandard für die Erstdiagnose. Da beide Verfahren Aspekte erfassen, die dem jeweils anderen verborgen bleiben, ergänzen sie sich häufig.

Grenzen der Flüssigbiopsie und der ctDNA-Testung

Obwohl eine Flüssigbiopsie ein wertvolles Instrument ist, hat sie auch ihre Grenzen. Diese zu kennen, hilft, die Ergebnisse richtig einzuordnen. Ein ctDNA-Test misst Tumor-DNA im Blut, und verschiedene Faktoren beeinflussen die Zuverlässigkeit dieses Ergebnisses.

Sensibilität — Die wichtigste Einschränkung besteht darin, dass eine Flüssigbiopsie tatsächlich vorhandenen Krebs übersehen kann. Manche Krebsarten, insbesondere im Frühstadium oder bei bestimmten Tumortypen, geben nur wenig zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) ins Blut ab. Daher schließt ein negatives Ergebnis weder Krebs noch eine behandelbare genetische Veränderung aus. Wenn eine Flüssigbiopsie negativ ausfällt, aber weiterhin der Verdacht auf eine bestimmte Veränderung besteht, kann zur Sicherheit eine Untersuchung des Tumorgewebes empfohlen werden.
Falsche Signale von normalen Blutzellen — Mit zunehmendem Alter können die blutbildenden Zellen im Knochenmark harmlose genetische Veränderungen aufweisen – ein häufiges Phänomen, die sogenannte klonale Hämatopoese. Diese Veränderungen können in einer Blutprobe nachweisbar sein und fälschlicherweise für Krebs-DNA gehalten werden. Daher werden ctDNA-Ergebnisse sorgfältig interpretiert und nicht unkritisch übernommen.
Ein Ergebnis, das einen klinischen Kontext benötigt — Ein ctDNA-Ergebnis wird nicht isoliert betrachtet. Seine Bedeutung hängt von der Krebsart, dem Stadium, Vorbehandlungen sowie den bildgebenden und klinischen Befunden ab. Das Ergebnis einer Flüssigbiopsie ist eine Information, die das Behandlungsteam im Rahmen der Gesamtbetrachtung berücksichtigt.

Flüssigbiopsie zur Krebsvorsorge bei gesunden Menschen

Ein weiterer Anwendungsbereich von Bluttests hat große Aufmerksamkeit erregt: die Flüssigbiopsie zum Krebs-Screening bei symptomlosen und nicht diagnostizierten Personen. Diese Tests, oft als Multi-Cancer-Früherkennungstests (MCED-Tests) bezeichnet, unterscheiden sich von den im weiteren Verlauf dieses Artikels beschriebenen ctDNA-Tests, die bei bereits diagnostizierten Krebspatienten zur Steuerung und Überwachung der Therapie eingesetzt werden.

Tests zur Früherkennung mehrerer Krebsarten zielen darauf ab, anhand einer einzigen Blutprobe Anzeichen verschiedener Krebsarten zu erkennen, bevor Symptome auftreten. Dies ist ein vielversprechendes und sich schnell entwickelndes Gebiet, das jedoch noch erforscht wird. Diese Tests ersetzen keine etablierten Vorsorgeuntersuchungen wie Mammografie oder Darmspiegelung. Das Ergebnis eines solchen Tests, ob positiv oder negativ, muss mit Vorsicht interpretiert und durch Standarduntersuchungen bestätigt werden. Wenn Sie einen solchen Test in Erwägung ziehen oder bereits durchgeführt haben, sollten Sie das Ergebnis ausführlich mit einem Arzt besprechen.

Praktische Fragen, die Patienten häufig zur Flüssigbiopsie haben

Ist eine Flüssigbiopsie genauso genau wie eine Gewebebiopsie?

Das hängt von der Fragestellung ab. Für den Nachweis einer spezifischen genetischen Veränderung zur Steuerung der Behandlung ist ein positives Ergebnis einer Flüssigbiopsie in der Regel zuverlässig. Die größte Sorge bereitet ein negatives Ergebnis, da eine Flüssigbiopsie eine Veränderung übersehen kann, die in einer Gewebeprobe nachweisbar wäre, insbesondere wenn ein Tumor nur wenig zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) freisetzt. Aus diesem Grund wird nach einer negativen Flüssigbiopsie häufig eine Gewebeuntersuchung durchgeführt, wenn weiterhin der Verdacht auf eine behandelbare Veränderung besteht.

Wird eine Flüssigbiopsie meine Gewebebiopsie ersetzen?

In der Regel nicht vollständig. Eine Gewebebiopsie ist nach wie vor die Standardmethode zur Erstdiagnose von Krebs und ermöglicht dem Pathologen die direkte Untersuchung des Tumors. Eine Flüssigbiopsie wird meist begleitend zur Gewebeuntersuchung oder in Situationen eingesetzt, in denen die Gewebeentnahme schwierig ist, und nicht als vollständiger Ersatz.

Warum könnte mein Arzt eine Flüssigbiopsie wiederholen?

Da für eine Flüssigbiopsie lediglich eine Blutentnahme erforderlich ist, lässt sie sich leicht wiederholen, und die regelmäßige Wiederholung ist oft der eigentliche Zweck. Serielle Tests können den Therapieerfolg einer Krebserkrankung überwachen, ein frühes Wiederauftreten des Krebses erkennen oder neue genetische Veränderungen aufdecken, die Einfluss darauf haben, welche Behandlung als Nächstes erfolgversprechend sein wird.

Bedeutet ein negatives Ergebnis der Flüssigbiopsie, dass ich krebsfrei bin?

Nein. Ein negatives ctDNA-Ergebnis bedeutet, dass in der Probe keine Tumor-DNA nachgewiesen wurde, nicht zwangsläufig, dass kein Krebs vorhanden ist. Manche Krebsarten setzen nur sehr wenig ctDNA frei, sodass der Test auch bei weiterhin vorhandenem Krebs negativ ausfallen kann. Ein negatives Ergebnis wird zusammen mit Bildgebung, Untersuchung und dem gesamten klinischen Bild interpretiert.

Fragen an Ihren Arzt

Warum empfehlen Sie eine Flüssigbiopsie, und wonach genau soll dabei gesucht werden?
Wird dieser Test verwendet, um ein Behandlungsziel zu finden, um meinen Krebs zu überwachen oder um ein Wiederauftreten festzustellen?
Sollte ich zusätzlich eine Gewebebiopsie durchführen lassen, oder reicht die Flüssigbiopsie allein aus?
Was sind die nächsten Schritte, wenn die Flüssigbiopsie negativ ausfällt?
Wie ist ein Anstieg oder Abfall des ctDNA-Wertes im Laufe der Zeit zu interpretieren?
Könnte ein Ergebnis eine harmlose Veränderung meiner Blutzellen widerspiegeln und nicht etwa meinen Krebs?
Wie wird das Ergebnis der Flüssigbiopsie mit meinen Bildgebungs- und anderen Testergebnissen kombiniert?
Wie oft wird dieser Test während meiner Behandlung wiederholt?
Wurden bei dem Test viele Gene oder nur bestimmte Gene analysiert, und könnte eine Veränderung übersehen worden sein?
Wie lange dauert es, bis die Ergebnisse vorliegen, und können Behandlungsentscheidungen bis dahin warten?