Großzelliges neuroendokrines Karzinom der Lunge: Ihren Pathologiebericht verstehen

Von Jason Wasserman MD PhD FRCPC
29. April 2026

Das großzellige neuroendokrine Karzinom (LCNEC) ist ein aggressiver, hochgradiger Lungenkrebs, der aus neuroendokrinen Zellen entsteht – spezialisierten Zellen, die in geringer Anzahl in den Wänden der Atemwege vorkommen und normalerweise Hormone und chemische Botenstoffe produzieren. LCNEC wird als neuroendokrines Karzinom Grad 3 klassifiziert – dem höchsten Grad innerhalb der neuroendokrinen Tumorfamilie der Lunge, den es mit dem kleinzelligen Karzinom teilt. Es wächst schnell, streut früh und erfordert in der Regel eine umgehende Behandlung. Trotz seines aggressiven Wachstums weist LCNEC einzigartige molekulare Merkmale auf, die es vom kleinzelligen Karzinom unterscheiden und direkten Einfluss darauf haben, welche Behandlungen am ehesten wirksam sind. Dieser Artikel hilft Ihnen, die Befunde in Ihrem Pathologiebericht zu verstehen – was die einzelnen Begriffe bedeuten und warum sie für Ihre Behandlung relevant sind.

Was verursacht ein großzelliges neuroendokrines Lungenkarzinom?

Tabakkonsum ist die häufigste Ursache für LCNEC und findet sich in der Anamnese der meisten betroffenen Patienten. Der Zusammenhang zwischen Rauchen und LCNEC ist stark – vergleichbar mit dem zwischen Plattenepithelkarzinom und kleinzelligem Karzinom –, da die Chemikalien im Zigarettenrauch die DNA der Atemwegszellen über viele Jahre schädigen und so Mutationen anhäufen, die schließlich zur Entstehung einer Krebszelle führen.

Weitere Risikofaktoren sind:

• Radonbelastung — Radon ist ein natürlich vorkommendes radioaktives Gas, das sich in Häusern und Gebäuden ansammeln kann. Langfristige Radonbelastung ist eine anerkannte Ursache für Lungenkrebs.
• Berufliche Expositionen — Längerer Kontakt mit Substanzen wie Asbest, Quarzstaub, Nickel, Chromverbindungen oder Arsen an bestimmten Arbeitsplätzen erhöht das Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken.
• Vorherige Bestrahlung des Brustkorbs — Bei Personen, die aufgrund einer früheren Krebserkrankung eine Strahlentherapie im Brustbereich erhalten haben, besteht ein leicht erhöhtes Risiko, einen zweiten Lungenkrebs zu entwickeln.

LCNEC kann gelegentlich auch bei Menschen auftreten, die nie geraucht haben; in diesem Fall ist die zugrunde liegende Ursache oft unklar.

Was sind die Symptome eines großzelligen neuroendokrinen Lungenkarzinoms?

Die Symptome hängen von der Größe und Lage des Tumors ab. LCNEC entsteht sowohl zentral als auch peripher in der Lunge, und die Symptome spiegeln den Ort seines Wachstums wider.

Tumore in oder in der Nähe der zentralen Atemwege können Folgendes verursachen:

• Ein anhaltender oder sich verschlimmernder Husten.
• Blut abhusten.
• Kurzatmigkeit oder Keuchen.
• Wiederkehrende Lungenentzündung im selben Lungenabschnitt, verursacht durch eine teilweise Verlegung der Atemwege.
• Schmerzen oder Druck in der Brust.

Periphere Tumoren verlaufen in ihren frühen Stadien oft symptomlos und werden möglicherweise zufällig bei bildgebenden Verfahren entdeckt. Mit dem Wachstum und der Ausbreitung des Krebses können weitere Symptome auftreten:

• Unerklärlicher Gewichtsverlust und Müdigkeit.
• Knochenschmerzen treten auf, wenn sich der Krebs auf die Knochen ausgebreitet hat.
• Bauchschmerzen oder ein Völlegefühl, wenn sich der Krebs auf die Leber oder die Nebennieren ausgebreitet hat.
• Kopfschmerzen, Verwirrtheit oder andere neurologische Symptome, wenn sich der Krebs auf das Gehirn ausgebreitet hat.

Da LCNEC aus neuroendokrinen Zellen besteht, kann es gelegentlich Hormone produzieren – beispielsweise ACTH (das ein Cushing-Syndrom auslösen kann) oder antidiuretisches Hormon (das zu einem abnorm niedrigen Natriumspiegel im Blut führen kann). Diese paraneoplastischen Effekte sind seltener als beim kleinzelligen Karzinom, können aber auftreten und sollten Ihrem Behandlungsteam mitgeteilt werden, wenn Sie unerklärliche hormonelle Symptome bemerken.

Welche Erkrankungen sind mit großzelligem neuroendokrinem Karzinom der Lunge assoziiert?

LCNEC gehört zur Gruppe der neuroendokrinen Lungentumoren, die nach ihrem Differenzierungsgrad klassifiziert werden – einem Maß für ihr aggressives Wachstum und ihr Metastasierungspotenzial. Das Verständnis der Position von LCNEC innerhalb dieses Spektrums erklärt seine Verwandtschaft zu Karzinoidtumoren und kleinzelligen Lungenkarzinomen, mit denen Patienten bei der Suche nach Informationen zu ihrer Diagnose konfrontiert werden können.

• Typischer Karzinoidtumor (Grad 1) — Der am wenigsten aggressive neuroendokrine Lungentumor. Er ist gekennzeichnet durch weniger als zwei Zellteilungen pro zwei Quadratmillimeter und das Fehlen von Nekrosen. In den meisten Fällen ist er durch eine Operation heilbar. Erfahren Sie mehr über typische Karzinoidtumoren der Lunge.
• Atypischer Karzinoidtumor (Grad 2) — Ein intermediärgradiger neuroendokriner Tumor mit 2–10 Zellteilungen pro 2 Quadratmillimeter oder Nekrosen. Neigt stärker zur Metastasierung als ein typisches Karzinoid, ist aber dennoch deutlich weniger aggressiv als ein großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC). Erfahren Sie mehr über atypische Karzinoidtumoren der Lunge.
• Großzelliges neuroendokrines Karzinom (Grad 3) — Diese Diagnose lautet: Ein hochgradiges neuroendokrines Karzinom mit mehr als 10 Zellteilungen pro 2 Quadratmillimeter und ausgeprägten Nekroseherden. Es wächst und breitet sich rasch aus und erfordert daher eine umgehende systemische Therapie.
• Kleinzelliges Karzinom (Grad 3) — Das andere hochgradige neuroendokrine Karzinom der Lunge. Es teilt die Klassifizierung Grad 3 mit dem LCNEC, weist aber ein deutlich anderes mikroskopisches Erscheinungsbild auf – kleinere Zellen mit weniger Zytoplasma und veränderten Kernmerkmalen – und wird etwas anders behandelt. Erfahren Sie mehr über kleinzelliges Lungenkarzinom.

LCNEC wird mitunter auch mit dem großzelligen Karzinom verglichen, einem nicht-neuroendokrinen Lungenkrebs, der aus großen, undifferenzierten Zellen besteht. Trotz der ähnlichen Bezeichnung handelt es sich bei großzelligem Karzinom und LCNEC um grundlegend unterschiedliche Tumoren: LCNEC weist mikroskopisch und in speziellen Proteintests neuroendokrine Merkmale auf, großzelliges Karzinom hingegen nicht. Diese Unterscheidung ist wichtig, da sich die Behandlungsansätze unterscheiden. Es ist zudem zu beachten, dass bei einer kleinen Biopsieprobe das vollständige Bild von LCNEC möglicherweise nicht erkennbar ist und die Diagnose – manchmal von „großzelligem Karzinom“ zu LCNEC – nach der vollständigen chirurgischen Untersuchung des Tumors präzisiert werden kann.

Wie erfolgt die Diagnose?

LCNEC wird üblicherweise anhand einer Gewebeprobe diagnostiziert, die mittels Biopsie gewonnen wird . Da LCNEC sowohl zentral als auch peripher in der Lunge auftreten kann, kann die Biopsie mittels Bronchoskopie (Einführung eines flexiblen Schlauchs in die Atemwege), CT-gesteuerter Nadelbiopsie durch die Brustwand, endobronchialem Ultraschall (EBUS) oder Feinnadelaspiration (FNA) erfolgen . In manchen Fällen wird die Diagnose anhand des chirurgisch entfernten Tumors gestellt oder bestätigt. Anhand kleiner Biopsieproben können Pathologen hochgradige neuroendokrine Merkmale erkennen, jedoch möglicherweise keine eindeutige Unterscheidung zwischen LCNEC und anderen hochgradigen Karzinomen vornehmen. In diesem Fall kann die Diagnose nach Untersuchung des vollständigen Operationspräparats revidiert werden.

Unter dem Mikroskop identifiziert ein Pathologe LCNEC anhand einer Kombination von Merkmalen. Die Tumorzellen sind groß – deutlich größer als die von kleinzelligen Karzinomen – und weisen ein mäßiges, blassrosa Zytoplasma auf. Der Zellkern enthält grob verklumptes oder vesikuläres Chromatin , und prominente Nukleolen sind typischerweise sichtbar – Merkmale, die LCNEC von kleinzelligen Karzinomen unterscheiden, bei denen Nukleolen charakteristischerweise fehlen. Die Zellen wachsen in organisierten architektonischen Mustern – von Pathologen als organoide Nester, trabekuläre Stränge, Palisaden (Zellen, die sich an einem Rand eines Clusters anordnen) und Rosetten (Zellen, die ringförmig um einen zentralen Bereich angeordnet sind) beschrieben – was ihren neuroendokrinen Ursprung widerspiegelt. Der Pathologe zählt die Anzahl der Mitosen (Zellen in Teilung) in einem standardisierten Bereich von 2 Quadratmillimetern: Für LCNEC sind mehr als 10 Mitosen pro 2 Quadratmillimeter erforderlich. Nekrosebereiche – Ansammlungen abgestorbener Tumorzellen – sind ebenfalls typisch und erscheinen oft als geografische Zonen des Zelltods innerhalb der Tumornester.

Um die neuroendokrine Identität der Tumorzellen zu bestätigen, führt der Pathologe eine Immunhistochemie (IHC) durch – eine Labortechnik, bei der Antikörper, die an Farbstoffe gekoppelt sind, spezifische Proteine ​​in den Zellen nachweisen. LCNEC zeigt charakteristischerweise eine positive Färbung für einen oder mehrere neuroendokrine Marker, darunter Synaptophysin, Chromogranin und CD56. Auch TTF-1, ein Marker der Lungenzelllinie, kann positiv sein. Wichtig ist, dass eine Untergruppe von LCNEC-Tumoren in der IHC eine schwache oder sogar fehlende Färbung für neuroendokrine Marker aufweisen kann. In diesen Fällen wird die Diagnose durch die oben beschriebene charakteristische mikroskopische Architektur gestützt. Der Ki-67- Proliferationsindex – ein Maß für den Anteil aktiv teilender Zellen – ist bei LCNEC typischerweise sehr hoch, in der Regel über 50 % und oft über 70 %. Dies spiegelt das schnelle Wachstum dieser Tumoren wider und unterscheidet sie von niedriggradigen Karzinoidtumoren (Ki-67 unter 20 %).

Sobald die Diagnose bestätigt ist, werden bildgebende Verfahren – darunter CT von Brustkorb und Abdomen, MRT des Gehirns und häufig auch eine PET-Untersuchung – durchgeführt, um das gesamte Ausmaß der Erkrankung im Körper zu beurteilen. Die molekulare Profilierung mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS) wird zunehmend bereits bei der Diagnosestellung eingesetzt, um den molekularen Subtyp des Tumors zu identifizieren und die Behandlungsplanung zu steuern (siehe Abschnitt „Biomarker und molekulare Tests“ weiter unten).

Histologischer Grad

Das großzellige neuroendokrine Karzinom der Lunge wird in der WHO-Klassifikation der Thorax-Tumoren von 2021 als Grad 3 (hochgradiges neuroendokrines Karzinom) eingestuft . Grad 3 ist der höchste Grad im Klassifikationssystem für neuroendokrine Lungentumoren und wird sowohl dem großzelligen neuroendokrinen Karzinom als auch dem kleinzelligen Karzinom zugeordnet. Die Einstufung als Grad 3 basiert auf den diagnostischen Kriterien: einer Mitosezahl von mehr als 10 pro 2 Quadratmillimeter und dem Vorliegen von Nekrosen.

Da der Grad in die Diagnosekriterien eingebettet ist, sind alle LCNEC-Tumoren definitionsgemäß Grad 3. Dies ordnet LCNEC klinisch deutlich von Karzinoidtumoren ab: Tumoren des Grades 3 wachsen schnell, streuen früh und erfordern eine sofortige und aggressive Behandlung. Innerhalb des Grades 3 unterscheiden sich LCNEC und kleinzelliges Karzinom jedoch biologisch – eine Unterscheidung, die zunehmend an Bedeutung gewinnt, da molekulare Profilanalysen gezeigt haben, dass sich die beiden Tumorarten in ihren genetischen Veränderungen und in ihrem Ansprechen auf verschiedene Chemotherapie-Regime unterscheiden.

Ausbreitung durch Lufträume (STAS)

Die Ausbreitung über die Lufträume (STAS) bedeutet, dass Krebszellen in den kleinen Atemwegen und Lufträumen der Lunge jenseits des Haupttumors gefunden wurden. Diese Zellen haben sich von der primären Tumormasse gelöst und sind durch die natürlichen Atemwege der Lunge gewandert.

• STAS nicht identifiziert — In den Lufträumen außerhalb des Haupttumors sind keine Krebszellen zu sehen. Dies ist der günstigere Befund.
• STAS präsentiert — Krebszellen werden in den Lufträumen um den Tumor herum nachgewiesen. Dieser Befund ist mit einem höheren Rezidivrisiko nach der Operation verbunden, insbesondere nach begrenzten Resektionen wie der Keilresektion, und kann die Entscheidung des Operationsteams über Art und Umfang der Resektion beeinflussen.

Mehrere Tumore

Bei der Untersuchung der Lunge werden gelegentlich mehrere Tumoren festgestellt. Die Bestimmung des Zusammenhangs zwischen mehreren Tumoren ist wichtig, da sie Einfluss auf das Stadium, die Behandlung und die Prognose hat.

Wenn mehrere Tumoren unter dem Mikroskop identisch aussehen und dasselbe molekulare Profil aufweisen, handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine Ausbreitung eines einzelnen Primärtumors in einen anderen Teil der Lunge. Unterscheiden sich die Tumoren hingegen in ihrem Erscheinungsbild oder ihren molekularen Veränderungen – beispielsweise ein LCNEC und ein Adenokarzinom –, so handelt es sich mit größerer Wahrscheinlichkeit um zwei unabhängige Primärtumoren, die separat entstanden sind. Die molekulare Profilierung kann zur Klärung unklarer Fälle beitragen. Einzelne Tumorknoten im selben Lungenlappen wie der Primärtumor erhöhen das T-Stadium auf pT3; einzelne Knoten in einem anderen Lungenlappen werden als pT4 klassifiziert.

Pleurainvasion

Das Brustfell (Pleura) ist eine dünne Membran aus zwei Schichten: dem viszeralen Brustfell (Pleura visceralis), das die äußere Oberfläche der Lunge bedeckt, und dem parietalen Brustfell (Pleura parietalis), das die Innenseite des Brustkorbs auskleidet. Bei einer Pleurainvasion sind Krebszellen in eine oder beide dieser Schichten eingewachsen.

• Pleurainvasion nicht festgestellt — Der Tumor hat die Pleuraoberfläche noch nicht erreicht. Dies ist der günstigere Befund.
• Viszerale Pleurainvasion — Krebszellen sind durch die elastische Schicht des viszeralen Brustfells gewachsen. Dies erhöht das T-Stadium und ist mit einem höheren Risiko für ein Wiederauftreten und eine Ausbreitung verbunden.
• Invasion des parietalen Pleurablattes — Krebszellen sind in die äußere Pleura-Schicht, die die Brusthöhle auskleidet, eingewachsen, was auf eine fortgeschrittenere lokale Erkrankung hinweist und das T-Stadium weiter erhöht.

Lymphovaskuläre Invasion

Lymphovaskuläre Invasion (LVI) bedeutet, dass Krebszellen in Blut- oder Lymphgefäßen – den kleinen Kanälen, die Lymphe transportieren – im oder in der Nähe des Tumors gefunden wurden. Diese Gefäße können Krebszellen als Wege dienen, um in entfernte Körperregionen zu wandern.

• Lymphgefäßinvasion nicht festgestellt — In den Blutgefäßen in der Nähe des Tumors sind keine Krebszellen zu sehen. Dies ist der günstigere Befund.
• Lymphovaskuläre Invasion vorhanden – Krebszellen wurden in Blutgefäßen nachgewiesen. Dieser Befund ist mit einem höheren Risiko für Lymphknotenbefall und Fernmetastasen verbunden. Metastasierung und kann Einfluss auf Entscheidungen über weitere Behandlungen nach der Operation haben.

Chirurgische Ränder

Als Operationsränder bezeichnet man die Schnittkanten des während einer Operation entfernten Gewebes. Der Pathologe untersucht alle Ränder, um festzustellen, ob der Tumor vollständig entfernt wurde.

• Negativer Margenanteil — An der Schnittkante des Gewebes sind keine Krebszellen zu sehen. Dies deutet darauf hin, dass der Tumor vollständig entfernt wurde, was das günstigste Ergebnis darstellt.
• Knapper Vorsprung — Krebszellen befinden sich in unmittelbarer Nähe der Schnittkante, erreichen diese jedoch nicht. Je nach Entfernung und Lage können weitere Behandlungen empfohlen werden.
• Positiver Gewinn — Am Schnittrand befinden sich Krebszellen. Dies weckt die Besorgnis, dass noch Tumorgewebe vorhanden ist, und führt in der Regel zu einer Diskussion über eine weitere Operation oder Strahlentherapie des betroffenen Bereichs.

Lymphknoten

Lymphknoten sind kleine Immunorgane, die im gesamten Brustkorb verteilt sind. Während einer Operation entnimmt der Chirurg Lymphknoten aus bestimmten Bereichen der Lunge und des zentralen Brustkorbs – den sogenannten Lymphknotenstationen – und schickt sie zur mikroskopischen Untersuchung an den Pathologen.

Der Pathologiebericht beschreibt die Gesamtzahl der untersuchten Lymphknoten, deren Lage, ob Krebszellen vorhanden sind und wie groß die gefundenen Befunde sind. Ein Lymphknotenbefall ist bei LCNEC zum Zeitpunkt der Diagnose häufig und spiegelt die aggressive Biologie und die Tendenz zur frühen Metastasierung wider. Die Lage der befallenen Lymphknoten – in der Lunge (N1), im zentralen Brustkorb auf derselben Seite (N2) oder auf der Gegenseite bzw. im Hals (N3) – beeinflusst maßgeblich das Gesamtstadium, die Therapieentscheidungen und die Prognose. In manchen Fällen können Krebszellen die äußere Wand eines Lymphknotens durchbrochen und sich in das umliegende Gewebe ausgebreitet haben – ein Befund, der als extranodale Ausbreitung bezeichnet wird und auf eine aggressivere Erkrankung hinweist.

Biomarker- und molekulare Tests

Biomarker- und molekulare Tests spielen eine zunehmend wichtige Rolle in der Behandlung des LCNEC – mehr als bei jedem anderen neuroendokrinen Lungentumor. Denn die molekulare Profilierung hat gezeigt, dass es sich beim LCNEC nicht um eine einheitliche biologische Erkrankung handelt: Es gibt zwei verschiedene molekulare Subtypen mit unterschiedlichen genetischen Profilen und, ganz entscheidend, unterschiedlicher Sensitivität gegenüber Chemotherapie. Die Bestimmung des jeweiligen Subtyps gehört mittlerweile zum Standard in der Behandlungsplanung spezialisierter Zentren.

Molekulare Subtypen: SCLC-ähnliches versus NSCLC-ähnliches LCNEC

Die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) – ein umfassender Test, der viele Gene gleichzeitig ausliest – hat gezeigt, dass LCNEC-Tumoren anhand ihrer Mutationsprofile in zwei Hauptgruppen unterteilt werden können.

Die erste Gruppe, SCLC-ähnliches LCNEC , weist Mutationen auf, die typisch für kleinzellige Karzinome sind – insbesondere den Verlust des RB1 -Gens (eines wichtigen Tumorsuppressors, der normalerweise die Zellteilung begrenzt) in Kombination mit Mutationen im TP53-Gen . Diese Tumoren sprechen tendenziell besser auf die Chemotherapie an, die auch bei kleinzelligen Karzinomen angewendet wird: Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit Etoposid.

Die zweite Gruppe, die als NSCLC-ähnliche LCNEC bezeichnet wird , weist Mutationen auf, die typischer für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs sind – darunter STK11- , KEAP1- und KRAS-Mutationen – bei intaktem RB1- Gen. Diese Tumoren sprechen tendenziell besser auf Chemotherapie-Regime an, die für NSCLC typisch sind, wie beispielsweise Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel oder Pemetrexed.

Diese Unterscheidung ist klinisch relevant: Patienten mit LCNEC, die mit einer auf ihren molekularen Subtyp abgestimmten Chemotherapie behandelt werden, weisen tendenziell bessere Behandlungsergebnisse auf. Daher wird die molekulare Profilierung mittels NGS zunehmend bereits zum Zeitpunkt der Diagnose für Patienten mit LCNEC empfohlen. Ihr Bericht oder ein separater molekularer Testbericht beschreibt die Ergebnisse aller durchgeführten NGS-Analysen.

PD-L1

PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) ist ein Protein, das einige Krebszellen auf ihrer Oberfläche präsentieren, um der Immunabwehr zu entgehen. Checkpoint-Inhibitoren blockieren diesen Mechanismus und stellen so die Fähigkeit des Immunsystems wieder her, den Krebs zu erkennen und anzugreifen. Die PD-L1-Expression wird mittels Immunhistochemie bestimmt und als Tumorproportion-Score (TPS) angegeben – der Prozentsatz der Tumorzellen mit PD-L1-Oberflächenfärbung. Bei LCNEC wird PD-L1 in einer Untergruppe der Fälle exprimiert. Die klinische Bedeutung der PD-L1-Testung bei LCNEC ist weniger gut belegt als bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), jedoch wird die Checkpoint-Immuntherapie in der klinischen Praxis bei fortgeschrittenem LCNEC – insbesondere bei NSCLC-ähnlichen Tumoren – eingesetzt, und die PD-L1-Expression kann deren Anwendung unterstützen. Ihr Behandlungsteam wird das PD-L1-Ergebnis im Kontext Ihres gesamten molekularen Profils und Ihres Behandlungsplans interpretieren.

Tumormutationslast (TMB)

Die Tumormutationslast (TMB) ist ein Maß für die Anzahl der Mutationen in der DNA einer Krebszelle. Aufgrund des starken Zusammenhangs mit Tabakkonsum weist LCNEC häufig eine hohe Mutationslast auf. Pembrolizumab ist von der FDA für alle soliden Tumoren mit einer TMB von ≥ 10 Mutationen pro Megabase DNA zugelassen, die nach einer Vorbehandlung progrediert sind. Diese Zulassung könnte auch für LCNEC gelten. Die TMB wird mittels NGS gemessen und als Mutationen pro Megabase (Mut/Mb) angegeben. Ihr Bericht enthält den numerischen TMB-Wert und die Information, ob der Schwellenwert von ≥ 10 Mut/Mb erreicht wird.

EGFR-, ALK- und andere Treibermutationen

Zielgerichtete Treibermutationen wie EGFR-Mutationen, ALK-Rearrangements und ROS1-Rearrangements finden sich in einer kleinen Minderheit der LCNEC-Tumoren – insbesondere in der NSCLC-ähnlichen Subgruppe und bei Nichtrauchern. Obwohl ihre Häufigkeit bei LCNEC deutlich geringer ist als bei Lungenadenokarzinomen, ist ihre Identifizierung wichtig, da eine zielgerichtete Therapie in diesem Fall eine wirksame Behandlungsoption darstellen kann. Umfassende NGS-Panels untersuchen diese und viele weitere relevante Veränderungen gleichzeitig. Ihr Bericht bzw. Ihr molekulares Profil beschreibt die Ergebnisse.

Mismatch-Reparatur (MMR) und Mikrosatelliteninstabilität (MSI)

Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR) und Mikrosatelliteninstabilität-hoch (MSI-H) sind bei LCNEC selten, können aber vorkommen. In diesen Fällen kommen die Tumoren aufgrund der tumorunabhängigen Zulassung von Pembrolizumab für eine Therapie infrage. Die Untersuchung erfolgt mittels Immunhistochemie auf die vier MMR-Proteine ​​(MLH1, PMS2, MSH2, MSH6). Ihr Befund wird das Ergebnis als intaktes MMR (pMMR) oder MMR-defizientes MMR (dMMR) beschreiben.

Weitere Informationen zu Biomarker-Tests bei Krebs finden Sie im Abschnitt „Biomarker und molekulare Tests“ von MyPathologyReport.

Pathologisches Stadium (pTNM)

Das LCNEC wird nach dem TNM-System gemäß den Kriterien der 8. Auflage des AJCC klassifiziert. Die T-Kategorie beschreibt die Größe des Tumors und ob er in benachbarte Strukturen eingewachsen ist. Die N-Kategorie gibt an, ob der Krebs in nahegelegene Lymphknoten gestreut hat. Die M-Kategorie – die die Ausbreitung in entfernte Organe wie Leber, Knochen oder Gehirn beschreibt – wird anhand von Bildgebungsverfahren und nicht anhand des pathologischen Präparats bestimmt und ist in der Regel nicht im histopathologischen Befundbericht aufgeführt. T, N und M werden zusammenfassend zur Bestimmung des Gesamtstadiums verwendet, das von I (frühestes Stadium) bis IV (fortgeschrittenstes Stadium) reicht.

Tumorstadium (pT)

• pT1a — Der Tumor ist 1 cm oder kleiner, von Lungen- oder viszeralem Brustfell umgeben und weist keine Beteiligung des Hauptbronchus auf.
• pT1b — Der Tumor ist größer als 1 cm, aber nicht größer als 2 cm und erfüllt ansonsten die Kriterien für T1a.
• pT1c — Der Tumor ist größer als 2 cm, aber nicht größer als 3 cm und erfüllt ansonsten die Kriterien für T1a.
• pT2a — Der Tumor ist größer als 3 cm, aber nicht größer als 4 cm; oder der Tumor ist – unabhängig von seiner Größe – in die Pleura visceralis eingewachsen, betrifft den Hauptbronchus, ohne die Carina zu erreichen, oder ist mit einem teilweisen Lungenkollaps verbunden.
• pT2b — Der Tumor ist größer als 4 cm, aber nicht größer als 5 cm und erfüllt ansonsten die Kriterien für T2a.
• Teil 3 — Der Tumor ist größer als 5 cm, aber nicht größer als 7 cm; oder der Tumor ist in die Brustwand, den Nervus phrenicus oder das parietale Perikard eingewachsen; oder es befindet sich ein separater Tumorknoten im selben Lappen wie der primäre Tumor.
• Teil 4 — Der Tumor ist größer als 7 cm; oder der Tumor ist in größere Strukturen wie das Herz, große Blutgefäße, die Luftröhre, die Speiseröhre oder die Wirbelsäule eingewachsen; oder es befindet sich ein separater Tumorknoten in einem anderen Lappen derselben Lunge.

Knotenstadium (pN)

• pNX — Lymphknoten wurden nicht untersucht.
• pN0 — In keinem der untersuchten Lymphknoten wurden Krebszellen gefunden.
• pN1 — Krebszellen, die in Lymphknoten innerhalb der Lunge oder in der Nähe der Hauptatemwege auf der gleichen Seite des Brustkorbs gefunden wurden (intrapulmonale, hiläre oder peribronchiale Lymphknoten; Stationen 10–14).
• pN2 — Krebszellen wurden in Lymphknoten im zentralen Brustkorb auf der gleichen Seite gefunden (ipsilaterale mediastinale oder subkarinale Lymphknoten; Stationen 4–9).
• pN3 — Krebszellen wurden in Lymphknoten auf der gegenüberliegenden Seite des Brustkorbs oder im unteren Halsbereich (kontralaterale mediastinale, kontralaterale hiläre, scalenische oder supraklavikuläre Lymphknoten) gefunden. Dies deutet auf einen fortgeschrittenen Lymphknotenbefall hin.

Was ist die Prognose?

Die Prognose für LCNEC ist deutlich schlechter als für Karzinoidtumoren und im Großen und Ganzen vergleichbar mit der des kleinzelligen Karzinoms, wobei die Ergebnisse je nach Stadium und molekularem Subtyp variieren. LCNEC wird bei vielen Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was auf sein schnelles Wachstum und seine frühe Metastasierung zurückzuführen ist.

• Phase I — Die Fünfjahresüberlebensrate nach vollständiger chirurgischer Resektion liegt bei etwa 40–60 % und ist damit deutlich niedriger als bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im gleichen Stadium. Selbst nach vollständiger Resektion ist das Risiko eines Fernrezidivs hoch, weshalb in der Regel eine adjuvante Chemotherapie empfohlen wird.
• Phase II–III — Die Fünfjahresüberlebensrate sinkt bei operablen Patienten mit kombinierter Operation und adjuvanter Chemotherapie auf etwa 15–35 %. Nicht resezierbare Erkrankungen im Stadium III werden mit einer kombinierten Chemo- und Strahlentherapie behandelt.
• Stadium IV — Das mediane Überleben unter systemischer Therapie beträgt etwa 8–15 Monate. Die Ergebnisse können sich bei Patienten mit dem NSCLC-ähnlichen molekularen Subtyp, die mit einer passenden Chemotherapie behandelt werden, und bei solchen mit zielgerichteten Treibermutationen oder hoher PD-L1-Expression, die auf eine zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie ansprechen, verbessern.

Zu den pathologischen Merkmalen, die mit einem höheren Rezidivrisiko und einem schlechteren Krankheitsverlauf einhergehen, gehören:

• Lymphknotenbeteiligung – der wichtigste Prädiktor für ein Rezidiv bei reseziertem LCNEC.
• Positive oder knappe chirurgische Schnittränder.
• Lymphovaskuläre Invasion.
• Pleurainvasion.
• STAS (verbreitet über die Lufträume).

Wie geht es nach der Diagnose weiter?

Nachdem der Pathologiebericht fertiggestellt ist, wird Ihr Arzt die Befunde zusammen mit Ihren Bildgebungsergebnissen, Ihrem molekularen Profil und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand auswerten, um einen Behandlungsplan zu erstellen. LCNEC wird von einem multidisziplinären Team betreut, bestehend aus einem Thoraxchirurgen, einem medizinischen Onkologen, einem Strahlentherapeuten, einem Pneumologen und einem Pathologen.

Bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren im Frühstadium (Stadium I–II) , die für eine Operation geeignet sind, ist die chirurgische Resektion – typischerweise eine Lobektomie mit systematischer Lymphknotendissektion – die primäre Therapie. Aufgrund des hohen Risikos eines Fernrezidivs selbst nach vollständiger Resektion wird in der Regel eine adjuvante Chemotherapie empfohlen. Die Wahl des Therapieschemas – SCLC-Typ (Carboplatin/Cisplatin + Etoposid) versus NSCLC-Typ (Carboplatin + Paclitaxel oder Pemetrexed) – richtet sich zunehmend nach dem molekularen Subtyp, der mittels NGS identifiziert wird. Steht das molekulare Profil nicht zur Verfügung, bevorzugen die aktuellen Leitlinien im Allgemeinen das SCLC-Typ-Schema für rein neuroendokrine Tumoren und das NSCLC-Typ-Schema für Tumoren mit kombinierten NSCLC-Merkmalen.

Bei lokal fortgeschrittenem Stadium III hängt die Behandlung davon ab, ob der Tumor operabel ist. Operable Tumoren im Stadium III werden operativ entfernt, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie. Nicht operable Tumoren im Stadium III werden mit einer kombinierten Chemo- und Strahlentherapie behandelt. Die Konsolidierungstherapie mit Durvalumab nach Chemoradiotherapie ist zwar in diesem Stadium bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs etabliert, jedoch weniger gut belegt für LCNEC. Sie kann aber vom Behandlungsteam in Betracht gezogen werden.

Bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung (Stadium IV) erfolgt die Behandlung systemisch. Zu den Optionen gehören:

• Chemotherapie abgestimmt auf den molekularen Subtyp — Platin-Etoposid für SCLC-ähnliche Tumoren; Platin-Paclitaxel oder Platin-Pemetrexed für NSCLC-ähnliche Tumoren.
• Checkpoint-Immuntherapie — Pembrolizumab oder andere Checkpoint-Inhibitoren für Patienten mit hoher PD-L1-Expression, hoher TMB oder dMMR/MSI-H-Tumoren.
• Gezielte Therapie — Wenn eine zielgerichtete Treibermutation (wie z. B. eine EGFR-Mutation oder eine ALK-Rearrangierung) identifiziert wird, kann das entsprechende zielgerichtete Medikament eingesetzt werden.
• Klinische Studien — Angesichts der Seltenheit von LCNEC und der aktiven Weiterentwicklung der Behandlungsmöglichkeiten sind klinische Studien eine wichtige Option, und Ihr Onkologie-Team kann Sie beraten, ob eine davon für Sie geeignet ist.

Die Nachsorge nach der Behandlung umfasst regelmäßige CT-Untersuchungen von Brustkorb und Abdomen, eine MRT des Gehirns (aufgrund des Risikos von Hirnmetastasen) sowie körperliche Untersuchungen. Häufigkeit und Dauer der Nachsorge werden von Ihrem Behandlungsteam in Abhängigkeit von Ihrem Krankheitsstadium und der durchgeführten Therapie festgelegt.

Fragen an Ihren Arzt

• Wurde an meinem Tumor eine molekulare Profilierung (NGS) durchgeführt, und um welchen molekularen Subtyp handelt es sich – SCLC-ähnlich oder NSCLC-ähnlich?
• Welches Behandlungsschema wird basierend auf meinem molekularen Subtyp empfohlen?
• In welchem ​​pathologischen Stadium befinde ich mich und was bedeutet das für meine Prognose?
• Wurde der Tumor vollständig entfernt, und wie sahen die Operationsränder aus?
• Hat sich der Krebs auf Lymphknoten ausgebreitet, und wie viele wurden untersucht?
• Wurde in meinem Pathologiebericht eine lymphovaskuläre Invasion oder STAS festgestellt?
• Lag eine Pleurainvasion vor und wie beeinflusst diese mein Stadium?
• Wie hoch war mein PD-L1-Score und hat dieser Einfluss auf meine Eignung für eine Immuntherapie?
• Wurde bei meinem Tumor ein MMR-Defekt oder eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) festgestellt?
• Wird eine adjuvante Chemotherapie nach der Operation empfohlen, und welches Behandlungsschema?
• Wurden zielgerichtete Treibermutationen, wie z. B. EGFR oder ALK, identifiziert?
• Gibt es klinische Studien, für die ich in Frage kommen könnte?
• Wie sieht mein Nachsorgeplan aus und bei welchen Symptomen sollte ich mich früher an Sie wenden?