BRCA1 en BRCA2 zijn genen die cellen normaal gesproken beschermen tegen kanker. Hun taak is het herstellen van beschadigd DNA en het reguleren van de celdeling. Wanneer een van deze genen een schadelijke mutatie bevat, kan dit leiden tot kanker. mutatie — een verandering die ervoor zorgt dat het gen niet goed functioneert — waardoor die beschermende functie verloren gaat en het risico op het ontwikkelen van borstkanker, eierstokkanker en diverse andere kankersoorten aanzienlijk toeneemt. Het testen op BRCA1- en BRCA2-mutaties is een van de belangrijkste onderzoeken in de borstkankerzorg: een positief resultaat heeft niet alleen gevolgen voor de behandelingskeuzes van de patiënt zelf, maar mogelijk ook voor het kankerrisico van hun biologische familieleden. Het kan ook deuren openen naar specifieke doelgerichte therapieën — medicijnen die PARP-remmers worden genoemd — die bijzonder goed werken bij kankers waarbij de BRCA-functie verloren is gegaan.
Waar de test naar kijkt
Ieder mens wordt geboren met twee kopieën van elk gen: één van elke ouder. BRCA1 en BRCA2 zijn tumorsuppressorgenen: hun normale functie is het opsporen en repareren van DNA-breuken. Wanneer één kopie van BRCA1 of BRCA2 muteert en de tweede kopie vervolgens verloren gaat of beschadigd raakt in een cel, verliest die cel het vermogen om DNA correct te repareren. Daardoor wordt de kans op het verwerven van extra tumorcellen aanzienlijk groter. mutaties die tot kanker leiden.
BRCA1- en BRCA2-mutaties komen voor in twee fundamenteel verschillende vormen, en het is cruciaal om ze van elkaar te onderscheiden:
- Kiembaanmutaties (erfelijk). Een kiembaanmutatie is een mutatie die aanwezig was in de eicel of zaadcel tijdens de conceptie en daarom vanaf de geboorte in elke cel van het lichaam wordt meegedragen. Iemand met een kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 heeft deze geërfd van een van zijn of haar ouders en heeft 50% kans om deze aan elk van zijn of haar kinderen door te geven. Kiembaanmutaties vormen de basis van het erfelijke borst- en eierstokkankersyndroom (HBOC). Ze worden vastgesteld door middel van een bloed- of speekseltest, niet door een biopsie van een tumor.
- Somatische mutaties (verworven). Een somatische mutatie is een mutatie die tijdens iemands leven is ontstaan, uitsluitend in de kankercellen zelf. Deze mutatie is niet erfelijk en kan niet worden doorgegeven aan kinderen. Somatische BRCA1- of BRCA2-mutaties worden vastgesteld door middel van onderzoek van het tumorweefsel. Ze zijn relevant voor de behandeling – met name voor de geschiktheid voor PARP-remmers – maar hebben niet dezelfde erfelijke gevolgen als kiembaanmutaties.
Inzicht in het type mutatie dat aanwezig is – of dat er sprake is van beide – bepaalt wat de uitkomst betekent voor de patiënt en zijn of haar familie.
Waarom wordt de test uitgevoerd?
- Om het erfelijke kankerrisico te beoordelen. Een bevestigde kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 verhoogt het levenslange risico op borstkanker aanzienlijk (ongeveer 50-70% voor BRCA1 en 45-70% voor BRCA2, afhankelijk van de specifieke mutatie en familiegeschiedenis), evenals het risico op een tweede primaire borstkanker, eierstokkanker en, bij BRCA2-dragers, diverse andere kankersoorten, waaronder alvleesklier- en prostaatkanker. Deze informatie verandert de langetermijnstrategieën voor screening en kan van invloed zijn op beslissingen over risicoverminderende chirurgie.
- Om chirurgische beslissingen te begeleiden op het moment dat borstkanker wordt vastgesteld. Patiënten met een kiemlijnmutatie in het BRCA-gen kunnen kiezen voor een meer ingrijpende operatie, zoals een dubbele mastectomie, om het risico op een nieuwe kanker in de andere borst te verkleinen, of voor een salpingo-oöforectomie (verwijdering van de eileiders en eierstokken) om het risico op eierstokkanker te verlagen. Dit zijn zeer persoonlijke beslissingen die in overleg met het chirurgische en genetische team worden genomen.
- Om te bepalen of iemand in aanmerking komt voor PARP-remmertherapie. PARP-remmers – waaronder olaparib (Lynparza) en talazoparib (Talzenna) – zijn geneesmiddelen die gebruikmaken van het onvermogen van een kankergezwel om DNA te herstellen wanneer de BRCA-functie verloren gaat. Ze zijn goedgekeurd voor patiënten met kiemlijnmutaties in BRCA1 of BRCA2 en HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker, en voor hoogrisico borstkanker in een vroeg stadium na chemotherapie. Kennis van de BRCA-mutatiestatus is noodzakelijk voordat deze geneesmiddelen in aanmerking kunnen komen.
- Om cascade-testen van familieleden mogelijk te maken. Als bij een patiënt een BRCA-kiemlijnmutatie wordt vastgesteld, heeft diens eerstegraadsfamilieleden (ouders, broers en zussen, kinderen) 50% kans om dezelfde mutatie te dragen. Door de specifieke mutatie in de familie te kennen, kunnen familieleden gericht genetisch onderzoek ondergaan en, indien positief, passende controles of risicoverminderende maatregelen nemen – wat mogelijk toekomstige kankers kan voorkomen.
- Om beslissingen over platinabevattende chemotherapie te onderbouwen. Borstkankers met een BRCA-mutatie – met name triple-negatieve borstkankers met een BRCA1-mutatie – vertonen in sommige klinische situaties een verhoogde gevoeligheid voor chemotherapie op basis van platina, zoals carboplatine en cisplatine. De BRCA-status kan daarom van invloed zijn op de keuze van chemotherapie bij bepaalde patiënten.
Wie moet er getest worden?
De richtlijnen met betrekking tot wie in aanmerking komt voor een BRCA1/2-test zijn de afgelopen jaren aanzienlijk uitgebreid. Historisch gezien was testen beperkt tot patiënten met een sterke familiegeschiedenis van borst- of eierstokkanker. De huidige richtlijnen van belangrijke oncologische organisaties ondersteunen nu het aanbieden van kiemlijn-BRCA1/2-testen aan een breder publiek, namelijk patiënten met:
- Elke recent gediagnosticeerde borstkanker — Veel richtlijnen bevelen nu aan om alle patiënten met borstkanker een kiembaanonderzoek aan te bieden, ongeacht leeftijd of familiegeschiedenis, gezien de directe implicaties voor de behandeling.
- Triple-negatieve borstkanker, gediagnosticeerd op elke leeftijd.
- Borstkanker vastgesteld op 50-jarige leeftijd of jonger.
- Borstkanker aan beide zijden.
- Een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van eierstokkanker, alvleesklierkanker of prostaatkanker. (Gleason-scoregroep 2 of hoger), naast borstkanker.
- Borstkanker bij een man (Borstkanker bij mannen is sterk geassocieerd met BRCA2).
- Asjkenazisch-Joodse afkomst (drie stichtingsmutaties in BRCA1 en BRCA2 komen aanzienlijk vaker voor in deze populatie).
- Een bekende BRCA-mutatie bij een eerstegraads familielid.
Als u geen genetische test aangeboden heeft gekregen en denkt dat u aan een of meer van deze criteria voldoet, vraag dan uw oncoloog of chirurg om een verwijzing naar een genetisch adviseur.
Hoe de test wordt uitgevoerd
Kiembaan testen
Kiemlijn BRCA1/2-testen worden uitgevoerd op een bloed- of speekselmonster, niet op tumorweefsel. DNA dat uit bloedcellen (die de erfelijke genetische code van de patiënt bevatten) wordt geëxtraheerd, wordt geanalyseerd om mutaties in de BRCA1- en BRCA2-genen te identificeren. Deze testen worden geregeld via een genetisch adviseur of oncoloog en worden doorgaans vergoed door de provinciale of particuliere zorgverzekering als aan de klinische criteria wordt voldaan. De resultaten zijn over het algemeen binnen twee tot vier weken bekend.
Kiembaanonderzoek kan gebruikmaken van gerichte sequentiebepaling van alleen BRCA1 en BRCA2, of het kan worden uitgevoerd als onderdeel van een breder multigenenpanel dat tegelijkertijd tientallen kankergerelateerde genen test (waaronder PALB2, CHEK2, ATM en andere). Multigenenpanels vergroten de kans op het vinden van een erfelijke verklaring, maar vergroten ook de kans op het vinden van varianten met een onzekere betekenis (zie hieronder).
Somatische (tumor) testen
Somatische BRCA-testen worden uitgevoerd op het tumorweefsel — ofwel biopsie monster of het chirurgisch specimen. Het maakt gebruik van sequencing van de volgende generatie (NGS) Om mutaties in kankercellen te identificeren. Dit type onderzoek wordt doorgaans aangevraagd door de oncoloog wanneer kiembaanresultaten niet beschikbaar zijn, wanneer er een specifieke behoefte is om de somatische BRCA-status te bepalen voor de behandelplanning (met name de geschiktheid voor PARP-remmers bij uitgezaaide ziekte), of als onderdeel van een uitgebreide moleculaire profilering van de tumor.
Belangrijk is dat een somatische BRCA-mutatie die via tumoronderzoek wordt vastgesteld, de aanwezigheid van een kiembaanmutatie niet bevestigt, maar wel als een waarschuwingssignaal kan dienen. Wanneer een somatische BRCA-mutatie wordt gevonden bij tumoronderzoek, wordt doorgaans kiembaanonderzoek aanbevolen om te bepalen of deze erfelijk is.
Hoe resultaten worden gerapporteerd
De resultaten van de BRCA1/2-test worden in één van de vijf categorieën ingedeeld, volgens het classificatiesysteem van het American College of Medical Genetics:
- Pathogene variant (klasse 5). Een mutatie die duidelijk schadelijk is – dat wil zeggen dat bekend is dat deze de functie van het BRCA1- of BRCA2-eiwit verstoort en het risico op kanker aanzienlijk verhoogt. Dit wordt gewoonlijk aangeduid als een positieve testuitslag voor een BRCA-mutatie. Actie is vereist: verwijzing naar een genetisch adviseur, bespreking van screenings- en risicoverminderingsopties, en kennisgeving dat familieleden zich mogelijk ook willen laten testen.
- Waarschijnlijk pathogene variant (klasse 4). Een mutatie die op basis van het beschikbare bewijsmateriaal vrijwel zeker schadelijk is, hoewel dit nog niet onomstotelijk is bevestigd. De klinische behandeling is in de meeste gevallen hetzelfde als bij een pathogene variant.
- Variant van onzekere betekenis (VUS) (Klasse 3). Een verandering in de gensequentie waarvan het effect op de eiwitfunctie nog niet bekend is. Een VUS is noch een positief, noch een negatief resultaat; het kan niet worden gebruikt om klinische beslissingen in welke richting dan ook te nemen. VUS-resultaten komen vaak voor bij multigenpaneltesten. Laboratoria herclassificeren VUS-resultaten naarmate er meer bewijs beschikbaar komt, en patiënten mogen geen preventieve maatregelen nemen uitsluitend op basis van een VUS.
- Waarschijnlijk goedaardige variant (klasse 2). Een variant die vrijwel zeker niet schadelijk is. Geen actie vereist.
- Goedaardige variant (Klasse 1) / Geen pathogene variant gedetecteerd. Er werden geen schadelijke mutaties gevonden in de geteste genen. Dit is een negatief resultaat. Het verlaagt het erfelijke kankerrisico aanzienlijk, maar sluit het niet volledig uit, omdat nog niet alle erfelijke borstkankerrisicogenen zijn geïdentificeerd. Een negatief resultaat bij iemand met een sterke familiegeschiedenis van kanker zou nog steeds aanleiding moeten geven tot overleg met een genetisch adviseur.
Wat elk resultaat betekent
- Pathogene of waarschijnlijk pathogene kiemlijnmutatie in BRCA1. BRCA1-mutaties worden het sterkst geassocieerd met triple-negatieve borstkanker en met een hoog levenslang risico op eierstokkanker (ongeveer 40-45%). Patiënten met een kiemlijnmutatie in het BRCA1-gen die borstkanker ontwikkelen, kunnen een bilaterale mastectomie en een risicoverminderende salpingo-oöforectomie aangeboden krijgen, meestal tussen de 35 en 40 jaar. Ze komen in aanmerking voor PARP-remmertherapie als ze HER2-negatieve borstkanker hebben die aan de goedgekeurde criteria voldoet. Familieleden dienen ook getest te worden.
- Pathogene of waarschijnlijk pathogene kiemlijnmutatie in BRCA2. BRCA2-mutaties worden geassocieerd met een breder scala aan kankertypen, waaronder borst-, eierstok-, alvleesklier-, prostaat- en melanoomkanker. Borstkankers bij BRCA2-dragers zijn vaker hormoonreceptorpositief dan die bij BRCA1-dragers. Het risico op eierstokkanker is lager dan bij BRCA1 (ongeveer 10-20%), maar nog steeds aanzienlijk hoger dan in de algemene bevolking. De criteria voor PARP-remmers en chirurgische opties zijn hetzelfde als bij BRCA1. Familieleden dienen getest te worden.
- Somatische BRCA1- of BRCA2-mutatie (alleen in de tumor). De mutatie is aanwezig in de kankercellen, maar is niet overgeërfd. Ze verhoogt het risico van de patiënt op andere vormen van kanker niet en kan niet worden doorgegeven aan familieleden. Ze kan echter wel een voorspellende factor zijn voor de gevoeligheid voor PARP-remmers – klinische studies en sommige goedkeuringsprocedures omvatten somatische BRCA-mutaties. Een kiembaanonderzoek moet worden uitgevoerd om te bevestigen dat de mutatie daadwerkelijk somatisch is.
- Variant met onzekere betekenis (VUS). Er mogen geen acties worden ondernomen uitsluitend op basis van een VUS (variant van onbekende significantie). De uitslag bevestigt geen erfelijk risico en mag niet worden gebruikt als leidraad voor chirurgische beslissingen. Het laboratorium zal de aanvragende arts op de hoogte stellen als de variant in de toekomst opnieuw wordt geclassificeerd. Genetische counseling wordt sterk aanbevolen om een onzekere uitslag beter te begrijpen en ermee om te gaan.
- Geen pathogene variant gedetecteerd (negatief). Er werd geen BRCA1- of BRCA2-mutatie gevonden. Als de testen beperkt bleven tot BRCA1 en BRCA2, werden andere erfelijke kankergenen niet onderzocht en zouden deze nog steeds relevant kunnen zijn, vooral bij een sterke familiegeschiedenis. Een negatieve BRCA-uitslag betekent niet dat er geen erfelijk risico is; het betekent dat BRCA1 en BRCA2 niet de oorzaak zijn. Afhankelijk van het klinische beeld kan een multigenenpaneltest of een verwijzing naar een genetisch adviseur gerechtvaardigd zijn.
De rol van genetische counseling
Genetische counseling wordt sterk aanbevolen vóór en na een BRCA-test – niet omdat de test technisch complex is, maar omdat de resultaten gevolgen hebben die veel verder reiken dan de kankerdiagnose van de patiënt zelf. Een genetisch counselor kan:
- Help bij het beoordelen van persoonlijke en familiegeschiedenis. om te bepalen welke genen het meest relevant zijn om te testen.
- Leg in eenvoudige taal uit wat een positief, negatief of onzeker resultaat betekent. voordat de test wordt uitgevoerd, zodat de patiënt voorbereid is.
- Bespreek de emotionele en familiale dimensies. van een positief resultaat — inclusief de beslissing of en hoe de resultaten met familieleden gedeeld moeten worden.
- Coördineer cascade-testen voor familieleden zodra een mutatie is vastgesteld.
- Resultaten en bijgewerkte interpretaties herzien wanneer een VUS in de loop van de tijd opnieuw wordt geclassificeerd.
In Canada zijn verwijzingen naar erfelijke kankerprogramma's en genetische adviseurs beschikbaar via de meeste kankercentra. Genetische counseling wordt vergoed door de provinciale ziektekostenverzekering voor patiënten die aan de verwijscriteria voldoen.
BRCA-testen en andere vormen van kanker
Hoewel dit artikel zich richt op borstkanker, is het belangrijk op te merken dat een kiembaanmutatie in het BRCA-gen die in de context van borstkanker is vastgesteld, gevolgen kan hebben voor het risico op andere vormen van kanker bij dezelfde patiënt:
- Eierstokkanker: Een risicoverminderende bilaterale salpingo-oöforectomie wordt over het algemeen aanbevolen voor BRCA1-draagsters tussen de 35 en 40 jaar en voor BRCA2-draagsters tussen de 40 en 45 jaar, of na het voltooien van de kinderwens.
- Alvleesklierkanker: Er bestaan surveillanceprotocollen voor BRCA2-dragers (en in mindere mate BRCA1-dragers) met bijkomende risicofactoren, zoals een familiegeschiedenis van alvleesklierkanker.
- Prostaatkanker: BRCA2-dragers hebben een verhoogd risico op agressieve prostaatkanker en kunnen baat hebben bij vroegere of intensievere screening op prostaatkanker.
Deze implicaties zullen met u worden besproken door uw oncoloog en genetisch adviseur als onderdeel van een uitgebreid risicobeheersingsplan.
Wat gebeurt er nu
- Als er een pathogene BRCA-kiemlijnmutatie wordt gevonden, U wordt doorverwezen naar (of kunt zelf aanvragen) een genetisch adviseur als u er nog geen heeft geraadpleegd. Er wordt een uitgebreid risicobeheerplan opgesteld, dat surveillance, risicoverminderende chirurgische opties en kennisgeving aan uw familie omvat. Uw oncoloog zal ook beoordelen of PARP-remmertherapie geschikt is voor uw borstkankerbehandeling.
- Als bij tumoronderzoek een somatische BRCA-mutatie wordt gevonden, Een kiembaanonderzoek wordt doorgaans aanbevolen om te bepalen of de mutatie erfelijk is. Uw oncoloog zal beoordelen of u in aanmerking komt voor een PARP-remmer.
- Als een VUS wordt gevonden, Op basis van de VUS alleen is geen klinische actie vereist. Genetische counseling wordt aanbevolen. Het laboratorium zal een bijgewerkte interpretatie verstrekken als de classificatie verandert.
- Als het resultaat negatief is, Er is geen specifiek BRCA-risicobeheer nodig, hoewel het testen op andere erfelijke risicogenen de moeite waard kan zijn, afhankelijk van uw persoonlijke en familiegeschiedenis.
- Als u nog niet bent getest en denkt dat u in aanmerking komt, Bespreek met uw oncoloog of chirurg de mogelijkheid van een verwijzing naar een genetisch adviseur of een programma voor erfelijke kankersoorten.
Vragen om aan uw arts te stellen
- Moet ik een kiemlijn-BRCA1/2-test laten doen op basis van mijn diagnose, leeftijd of familiegeschiedenis?
- Wordt mijn tumor ook getest op somatische BRCA-mutaties?
- Als ik positief test op een BRCA-mutatie, welke mogelijkheden heb ik dan om het risico op kanker in mijn andere borst of mijn eierstokken te verlagen?
- Kom ik vanwege een BRCA-mutatie in aanmerking voor PARP-remmertherapie zoals olaparib of talazoparib?
- Moeten mijn familieleden getest worden, en hoe regel ik dat?
- Als ik een variant met onzekere betekenis heb ontvangen, wat betekent dat dan, en hoe kom ik erachter of de classificatie verandert?
- Als mijn BRCA-test negatief was, zou ik dan nog steeds een erfelijke vorm van borstkanker kunnen hebben die door een ander gen wordt veroorzaakt?
- Kunt u mij doorverwijzen naar een genetisch adviseur?