间变性脑膜瘤：解读您的病理报告

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 4 月 27 日

间变性脑膜瘤 是最具攻击性的形式 脑膜瘤间变性脑膜瘤被世界卫生组织（WHO）归类为3级。脑膜瘤起源于脑膜中的脑膜内皮细胞，脑膜是覆盖并保护大脑和脊髓的薄层组织。与所有脑膜瘤一样，间变性脑膜瘤也是硬脑膜肿瘤——它们附着于硬脑膜（脑膜坚韧的外层）生长，位于脑表面而非脑内。这种轴外位置至关重要，因为这意味着通常可以在手术中将肿瘤与脑组织分离，而手术仍然是治疗的基石。然而，与低级别脑膜瘤不同，间变性脑膜瘤生长迅速，常侵犯下方的脑组织，治疗后复发率高，并且在少数情况下会扩散到身体的其他部位。

间变性脑膜瘤可能从一开始就是高级别肿瘤（称为原发性间变性脑膜瘤），也可能由先前诊断为 1 级或 2 级的脑膜瘤随着时间的推移获得额外的基因改变而发展而来，最终转化为更具侵袭性的肿瘤。这种区别至关重要，因为既往有低级别脑膜瘤病史的患者，如果现在被告知肿瘤已进展为 3 级，其临床情况与从一开始就被诊断为 3 级脑膜瘤的患者截然不同。

本文将帮助您理解病理报告中的各项发现——每个术语的含义及其对您的治疗的重要性。如需更全面地了解脑膜瘤，包括所有级别、组织学亚型和发生部位，请参阅主要内容。 脑膜瘤 文章。有关 2 级脑膜瘤的信息，请参阅该文章。 非典型脑膜瘤.

间变性脑膜瘤有哪些症状？

间变性脑膜瘤的症状取决于肿瘤的生长位置、大小和生长速度。由于间变性脑膜瘤的生长速度比 1 级或 2 级脑膜瘤更快，因此症状通常会在几天到几周内迅速出现或恶化，而不是几个月或几年。

常见症状包括：

• 头痛—— 病情通常会逐渐加重，有时早晨会更严重。
• 癫痫发作—— 特别是对于脑表面的肿瘤。
• 身体一侧出现无力或麻木感—— 通常位于肿瘤的对侧。
• 视力、听力或语言方面的变化—— 根据肿瘤的位置以及受压的神经或脑区而定。
• 平衡问题或行走困难。
• 性格、行为或记忆力的变化—— 尤其是额叶肿瘤。
• 神经系统症状迅速恶化—— 脑膜瘤病情恶化速度超过预期，可能需要进行影像学检查，以发现复发或恶性转化。

间变性脑膜瘤可发生于脑膜的任何部位。最常见的部位是大脑凸面（大脑外表面）、大脑镰（大脑两半球之间的中线褶皱）、颅底，以及较少见的脊髓腔。位于颅底或靠近重要神经和血管的肿瘤通常更难完全切除，这对治疗和预后具有重要意义。

什么原因会导致间变性脑膜瘤？

对于大多数被诊断为间变性脑膜瘤的患者而言，无法找到单一的明确病因。与其他脑膜瘤一样，间变性脑膜瘤的发生发展也源于脑膜上皮细胞中一系列基因改变的累积。间变性脑膜瘤往往具有最复杂的基因谱，通常包括多种突变、拷贝数变异和大规模染色体改变。

已知有以下几个因素会增加风险：

• 电离辐射—— 头部曾接受过放射治疗，尤其是高剂量放射治疗或在儿童时期接受过放射治疗，会增加患脑膜瘤的风险，并且与更高级别的肿瘤相关。
• 既往低级别脑膜瘤 — 相当一部分间变性脑膜瘤是由先前诊断为1级或2级肿瘤的恶性转化而来。因此，任何脑膜瘤诊断后的长期监测都至关重要。
• 男性性行为—— 与女性中更为常见的 1 级脑膜瘤不同，间变性脑膜瘤在男性中更为常见。

少数间变性脑膜瘤发生于遗传性疾病的背景下。遗传性疾病是由一种基因突变引起的，这种突变自出生起就存在于人体的每个细胞中，并且可以从父母遗传给子女。与间变性脑膜瘤相关的遗传性疾病包括：

• 2 型神经纤维瘤病 (NF2) — 由以下变化引起 NF2 NF2 基因携带者通常会发生各种级别的脑膜瘤、前庭神经鞘瘤和其他神经系统肿瘤，而且发病年龄通常比散发病例更年轻。
• BAP1肿瘤易感综合征—— 由以下变化引起 BAP1 该基因。这种综合征易导致横纹肌样瘤和高级别脑膜瘤，以及间皮瘤、眼部和皮肤黑色素瘤和肾癌。当在肿瘤中检测到BAP1蛋白缺失时，建议进行生殖系检测。

当患者患有多发性脑膜瘤、在年轻时被诊断出间变性脑膜瘤，或者肿瘤分子检测发现 BAP1 缺失或其他提示遗传性疾病的特征时，建议进行生殖系（遗传性）基因检测和遗传咨询。

间变性脑膜瘤有多常见？

间变性脑膜瘤较为罕见，约占所有脑膜瘤的1%至3%。由于脑膜瘤本身是成人最常见的原发性脑肿瘤，即使比例很小，每年也意味着相当数量的患者。间变性脑膜瘤可发生于任何年龄，但最常诊断于50岁以上的成年人。男性患者略多于女性。

如何作出诊断？

间变性脑膜瘤的诊断通常始于脑部影像学检查——最常用的是磁共振成像（MRI）——发现硬脑膜基底肿块，且具有提示高级别肿瘤的特征。在MRI图像上，间变性脑膜瘤通常表现为附着于硬脑膜的强对比增强肿块。与低级别脑膜瘤相比，它们更易出现不规则或分叶状边界、脑组织侵犯（肿瘤侵入下方脑组织）、明显的周围肿胀（水肿）以及肿瘤内部可见的无强化区域（坏死组织）。CT扫描可能显示肿瘤钙化或侵蚀覆盖的颅骨。尽管这些影像学特征提示高级别肿瘤，但其级别只能通过显微镜检查肿瘤组织来确定。

诊断结果需经组织样本检查后方可确认。 病理学家大多数情况下，组织样本是在手术切除肿瘤的过程中获取的。神经外科医生通过开颅手术打开颅骨，尽可能多地切除肿瘤。当肿瘤无法安全切除时——例如，由于肿瘤位置较深或累及重要神经和血管——则需要使用较小的立体定向手术。 活检 进行此操作是为了获取足够的组织进行诊断和分子检测。

在显微镜下，间变性脑膜瘤具有明显恶性肿瘤的特征。细胞表现出显著的间变性——这意味着细胞核较大，形状和大小差异很大，并且通常含有非常明显的核仁（细胞核内的小而致密的结构）。有丝分裂活性很高，根据世界卫生组织2021年的分类标准，其定义为每平方毫米12.5个或更多有丝分裂象（该标准由之前的每10个高倍视野20个有丝分裂象的阈值标准化而来，以减少不同显微镜之间的差异）。坏死——肿瘤细胞死亡的区域——很常见，而且通常范围很广。肿瘤通常会侵入下方的脑组织。在某些间变性脑膜瘤中，细胞已丧失了大部分正常形态，以至于肿瘤类似于其他类型的侵袭性癌症，例如癌或肉瘤。在这些情况下，免疫组织化学对于确认肿瘤的脑膜上皮来源至关重要。

为了确诊，病理学家使用 免疫组化 （一种利用抗体检测肿瘤细胞中特定蛋白质的实验室检测）。SSTR2A 是一种生长抑素受体，在脑膜上皮细胞中持续表达，是确诊最有用的单一标志物。EMA 和波形蛋白通常也呈阳性，但 EMA 在高级别肿瘤中的表达可能较弱。Ki-67 是肿瘤细胞分裂速度的标志物，在间变性脑膜瘤中显著升高，支持高级别分类。下文生物标志物部分将介绍的分子检测也是常规检查的一部分。

世卫组织等级

间变性脑膜瘤始终为WHO 3级，这是脑膜瘤的最高级别。当脑膜瘤表现出明显的恶性显微镜特征时，即被归类为3级——主要特征是每平方毫米有丝分裂象计数≥12.5个，肿瘤细胞明显间变，通常伴有坏死和脑组织侵犯。当分子检测发现以下情况时，也可将其归为3级： 叔叔 启动子突变或纯合缺失 CDKN2A 和 CDKN2B即使显微镜下的特征可能提示为 2 级，这意味着肿瘤的最终级别有时要等到分子检测结果出来后才能确定。

需要注意的是，临床实践中2级和3级之间的界限并非总是泾渭分明——有些肿瘤的特征同时涵盖这两个级别，而分子检测结果可能是最终的决定因素。您的病理报告应记录导致3级分类的具体标准，无论是仅依据显微镜下特征、仅依据分子检测结果，还是两者兼而有之。

切除范围（辛普森分级）

对于间变性脑膜瘤，手术切除范围是预后最强的预测因素之一，并直接决定术后放射治疗的紧迫性和类型。病理报告和手术报告通常使用辛普森分级来描述切除范围，这是一个五分制评分系统，分数越低表示切除越彻底：

• 辛普森五年级—— 彻底切除肿瘤及其附着的硬脑膜和受累骨骼。
• 辛普森五年级—— 彻底切除肿瘤，并对附着的硬脑膜进行电凝（烧灼）。
• 辛普森五年级—— 肿瘤被完全切除，但附着的硬脑膜却留在原地，不予处理。
• 辛普森五年级—— 部分切除肿瘤。
• 辛普森五年级—— 仅进行活检或减压术。

由于间变性脑膜瘤即使在最彻底的手术后复发率也很高，因此，如果安全可行，强烈建议进行辛普森分级 1 级或 2 级切除。对于颅底肿瘤或累及硬脑膜窦和重要神经的肿瘤，通常无法完全切除，因此计划性部分切除后辅以放射治疗是标准治疗方案。

生物标志物和分子检测

分子检测是所有间变性脑膜瘤诊疗流程中的标准环节。检测结果可以确认肿瘤分级，描述肿瘤的生物学行为，识别可能提示遗传性疾病的特征，并在某些情况下揭示临床试验的靶点。

TERT启动子突变

中的突变 叔叔 启动子区域增加端粒酶活性，使肿瘤细胞能够无限分裂。 叔叔 启动子突变在约20-25%的3级脑膜瘤中发现——远高于1级或2级肿瘤——并且是两种能够自动将肿瘤归类为3级的分子改变之一，无论其显微镜下形态如何。启动子突变的存在与复发时间缩短和总体生存率降低相关。检测采用靶向DNA测序技术。

CDKN2A 和 CDKN2B

CDKN2A 以及 CDKN2B 是抑癌基因。当任一基因的两个拷贝都缺失（纯合缺失）时，细胞更容易分裂，肿瘤的侵袭性也更强。 CDKN2A 和 CDKN2B 是第二个可判定为3级的分子改变，在相当一部分间变性脑膜瘤中发现。检测方法包括二代测序结合拷贝数分析或荧光原位杂交（FISH）。免疫组化检测p16蛋白的缺失可作为3级脑膜瘤的替代标志物。 CDKN2A 删除。

BAP1

此 BAP1 BAP1基因是一种肿瘤抑制基因，参与染色质调控和DNA修复。免疫组化检测显示BAP1蛋白表达缺失与横纹肌样形态、侵袭性行为以及显著更高的复发风险相关。由于BAP1缺失可能提示存在潜在的BAP1肿瘤易感综合征（该综合征也会增加间皮瘤、眼部黑色素瘤和肾癌的风险），因此，一旦在脑膜瘤中发现BAP1缺失，建议进行种系检测。

H3K27me3 丢失

H3K27me3是组蛋白上的一种化学修饰，有助于调控基因表达。免疫组化检测中H3K27me3蛋白的缺失并非正式的WHO分级标准，但它是一个重要的预后指标：H3K27me3缺失的脑膜瘤患者的复发时间较短，总体生存率也低于H3K27me3保留的患者。您的病理报告可能会描述H3K27me3是否保留或缺失。

NF2

NF2 基因改变是所有级别脑膜瘤中最常见的遗传改变。单独来看，基因改变本身并不改变脑膜瘤的级别，但通常会作为分子谱的一部分进行报告，并且在出现2型神经纤维瘤病特征时，可考虑进行生殖系检测。

其他分子变化

间变性脑膜瘤通常伴有染色质重塑和细胞周期调控相关基因的额外改变，包括 PBRM1, 干旱1B以及其他一些情况。大规模染色体缺失——尤其是1p、10和14q染色体的缺失——很常见，并导致3级肿瘤分子特征复杂。这些发现可以通过新一代测序检测报告，有助于理解肿瘤的生物学特性，但目前在临床试验之外，它们并不会改变治疗方案。

DNA甲基化分析

DNA甲基化谱分析将肿瘤的甲基化模式与大型参考数据库进行比较，能够识别出比单独使用WHO分级更能准确预测复发的分子风险组。这项检测越来越多地应用于专科中心，用于对高级别脑膜瘤进行定性，解决临界病例，并筛选适合特定临床试验的患者。

如需了解有关所有癌症类型的生物标志物和分子检测的更多信息，请访问 生物标志物和基因检测 部分。

预后是什么？

间变性脑膜瘤是所有级别脑膜瘤中预后最差的。即使采取积极的手术和放疗，肿瘤也经常复发，而且往往多次复发，复发间隔也越来越短。确诊后的中位总生存期约为2-3年。五年生存率约为30-40%，但预后会因手术是否彻​​底、分子特征以及患者年龄和整体健康状况而有很大差异。

以下几个因素与较差的预后相关：

• 手术切除不彻底—— 与全切除相比，辛普森3级或4级切除术后复发时间要短得多。
• 叔叔 启动子突变—— 即使是 3 级肿瘤，也与生存期缩短相关。
• 纯合子 CDKN2A/B 删除 — 同样与侵袭性临床病程相关。
• H3K27me3 的丢失 — 预测更早复发。
• BAP1 缺失 — 与横纹肌样形态和攻击性行为有关。
• 颅底位置 — 这使得彻底清除变得更加困难。
• 由先前低级别肿瘤发生的恶性转化—— 复发性转化肿瘤往往具有复杂的分子特征，并且可能比新发 3 级肿瘤更难治疗。
• 年龄较大且整体健康状况较差—— 降低对侵入性手术和放射治疗的耐受性。

尽管预后不佳，但治疗能够显著延长生存期，并能长期控制症状。放射治疗技术、外科手术方法以及靶向治疗和免疫疗法的临床试验的进步，正在为患者拓展治疗选择。

诊断后会发生什么？

间变性脑膜瘤的治疗由多学科团队负责，通常包括神经外科医生、神经肿瘤科医生、放射肿瘤科医生、神经病理学家和神经放射科医生。团队其他成员可能包括负责癫痫管理的神经科医生、负责视神经附近肿瘤的神经眼科医生、负责垂体附近肿瘤的内分泌科医生、康复专家以及姑息治疗专家（姑息治疗通常会在早期与积极的抗癌治疗同时进行）。如果怀疑存在遗传性疾病，则会邀请遗传学家或遗传咨询师参与。

手术

最大程度的安全手术切除是治疗的第一步，也是影响复发风险的最重要因素。只要安全可行，手术切除的目标就是达到辛普森1级或2级——即完全切除肿瘤，包括附着的硬脑膜。对于颅底肿瘤或累及硬脑膜窦或重要颅神经的肿瘤，计划性次全切除术后辅以放射治疗是标准治疗方案。当肿瘤复发且肿瘤位置和患者整体状况允许时，通常会考虑再次手术。

放射治疗

由于即使完全切除后复发风险仍然很高，因此建议几乎所有间变性脑膜瘤患者都接受放射治疗，无论手术切除范围如何。放射治疗主要有两种方式：

• 分次放射治疗—— 通常情况下，会在数周内多次给予较小剂量的放射治疗，照射部位通常为肿瘤床及其周围边缘。这是大多数间变性脑膜瘤的标准治疗方法，尤其适用于较大的肿瘤或靠近重要结构、需要精确控制剂量分布的肿瘤。
• 立体定向放射外科手术—— 单次高剂量、高度聚焦的放射治疗。适用于较小的残留肿瘤或复发于合适位置的病灶。

对于初次放疗后肿瘤复发的患者，是否需要再次放疗取决于之前的放疗剂量、距上次治疗的时间以及肿瘤邻近重要器官的情况。这一决定需要与放射肿瘤科医生进行周密的计划。

全身疗法

目前尚无系统性疗法被批准作为间变性脑膜瘤的标准治疗方案。对于无法通过进一步手术或放疗控制的复发性疾病，有时会采用贝伐珠单抗（一种抑制肿瘤血管生长的药物）、生长抑素类似物、羟基脲和干扰素-α等治疗方案，但这些药物的疗效证据有限。目前正在进行靶向治疗、免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂）和肿瘤电场疗法（TTFields）的临床试验，这些疗法代表了复发或难治性疾病患者最有希望的治疗途径。肿瘤的分子检测——包括 叔叔 启动子状态， CDKN2A/B 基因缺失、BAP1 状态和全面的下一代测序——对于确定这些试验的资格至关重要。

后续

对于所有间变性脑膜瘤患者，长期密切随访并定期进行MRI扫描至关重要。由于此类肿瘤复发率高，通常在治疗后的前两年内每3-4个月进行一次影像学检查，并根据病情稳定性及风险状况调整检查频率。肿瘤及其治疗的长期影响——包括癫痫发作、认知功能改变、激素水平变化以及放射治疗的远期效应——由多学科团队进行管理。姑息治疗，侧重于症状管理、生活质量以及情感和精神支持，是自诊断起即开展的重要治疗环节，并非仅限于生命末期。

问你的医生的问题

• 这是新发间变性脑膜瘤，还是先前发生的低级别脑膜瘤转化为 3 级脑膜瘤？
• 哪些微观和分子特征导致了 3 级诊断——是高有丝分裂活性，还是其他什么因素？ 叔叔 启动子突变， CDKN2A/B 删除，还是组合删除？
• 我的手术辛普森分级是多少？肿瘤是否被完全切除，包括附着的硬脑膜？
• 术后影像检查是否可见残余肿瘤？
• 是否发现了任何高风险分子特征，例如 BAP1 缺失或 H3K27me3 缺失？
• 您是否推荐放射治疗？如果推荐，是哪种类型——分次放射治疗还是立体定向放射外科手术？治疗部位是哪里？
• 我应该接受遗传咨询还是生殖细胞基因检测？
• 我的分子特征是否有合适的临床试验？我是否应该转诊到专科中心？
• 我需要多久做一次核磁共振扫描？你们会观察哪些方面？
• 我应该注意哪些症状来判断肿瘤是否正在生长或复发？
• 如果癫痫发作该如何处理？我还能开车吗？
• 辐射对认知功能有哪些预期影响？有哪些策略可以最大限度地减少这些影响？
• 如果肿瘤复发，何时会考虑再次手术或再次放疗？
• 有哪些支持性护理和姑息治疗服务可用？我们应该在什么情况下寻求姑息治疗？

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