Deficiencia de recombinación homóloga (HRD) en el cáncer de ovario

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Marzo 29, 2026

Si su informe de patología o registros de tratamiento mencionan deficiencia de recombinación homóloga o HRD, esto se refiere al resultado de una prueba que mide si las células de su tumor pueden reparar un tipo particular de daño en el ADN. cáncer de ovarioLas pruebas de HRD se han convertido en una parte importante de la planificación del tratamiento, ya que los tumores que no pueden realizar este tipo de reparación tienden a responder mejor a ciertos fármacos, en particular a los inhibidores de PARP y a la quimioterapia basada en platino. La prueba de HRD está estrechamente relacionada con la prueba de BRCA, pero abarca un grupo más amplio de pacientes que pueden beneficiarse de estos tratamientos. Este artículo explica la relación entre ambas pruebas y qué significa un resultado de HRD en la práctica.

Qué busca la prueba

Para entender la HRD, primero es útil comprender el proceso de reparación al que se refiere. Dentro de cada célula, el ADN se daña y se repara constantemente. Uno de los tipos de daño más graves es la rotura de doble cadena: una rotura completa a través de ambas cadenas de la doble hélice del ADN. La principal forma en que las células reparan este tipo de daño es a través de un proceso llamado recombinación homóloga, que utiliza una copia intacta de la región dañada como plantilla para guiar una reparación precisa.

Las proteínas BRCA1 y BRCA2 son fundamentales para la recombinación homóloga. Cuando cualquiera de los genes está mutadoEste proceso de reparación falla. Pero BRCA1 y BRCA2 no son los únicos genes implicados: otros genes de la misma vía (como PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 y otros) también desempeñan un papel importante. Una mutación en cualquiera de estos genes puede interrumpir la recombinación homóloga y producir el mismo patrón de reparación fallida.

Independientemente de la causa subyacente, cuando la recombinación homóloga falla repetidamente a lo largo de la vida de un tumor, deja un patrón distintivo de daño en su ADN: una especie de cicatriz molecular. La prueba HRD busca esta cicatriz. En lugar de buscar mutaciones genéticas específicas, analiza el patrón general de daño en el ADN a lo largo del genoma del tumor. Se pregunta: ¿Presenta este tumor las características de una célula que no ha podido reparar su ADN mediante la recombinación homóloga?

Esta es la distinción clave entre las pruebas BRCA y las pruebas HRD. Las pruebas BRCA buscan una causa específica de fallo en la reparación. Las pruebas HRD miden la consecuencia: el daño genómico acumulado que resulta de años de reparación fallida, el cual puede estar presente independientemente de la causa subyacente: una mutación BRCA, una mutación en otro gen de reparación u otro mecanismo que interrumpa la misma vía.

¿Por qué se realiza la prueba?

Las pruebas de HRD en el cáncer de ovario se realizan para identificar a las pacientes que probablemente se beneficien de los inhibidores de PARP, una clase de terapias orales dirigidas que actúan aprovechando el defecto de reparación del ADN que representa la HRD.

Los inhibidores de PARP bloquean una enzima llamada PARP, que las células utilizan como mecanismo de reserva para reparar el daño del ADN cuando la recombinación homóloga no está disponible. En una célula normal, bloquear PARP es manejable: la célula puede recurrir a la recombinación homóloga. Pero en una célula tumoral que ya presenta deficiencia en la recombinación homóloga, bloquear PARP elimina la última opción de reparación funcional, lo que provoca la acumulación de daño letal en el ADN. Este mecanismo, en el que dos defectos que individualmente podrían sobrevivir se combinan para causar la muerte celular, se denomina letalidad sintética.

Se sabe que todos los pacientes con una mutación BRCA en su tumor presentan una recombinación homóloga alterada, y los tumores con mutación BRCA son claramente candidatos para el tratamiento con inhibidores de PARP. Las pruebas de HRD amplían la evaluación de la elegibilidad a pacientes cuyos tumores muestran el mismo patrón de daño genómico (la misma cicatriz molecular), pero que no presentan una mutación BRCA. A estos pacientes se les suele describir como portadores de tumores BRCA de tipo salvaje pero con HRD positivo, y los datos de ensayos clínicos demuestran que muchos de ellos también obtienen un beneficio significativo de la terapia de mantenimiento con inhibidores de PARP tras la quimioterapia basada en platino.

Las pruebas de HRD también son relevantes porque los tumores HRD-positivos —con o sin mutación BRCA— tienden a ser más sensibles a la quimioterapia basada en platino. Los fármacos de platino actúan provocando un daño por entrecruzamiento del ADN que la recombinación homóloga repara eficazmente. Los tumores que no pueden realizar esta reparación tienen más probabilidades de ser eliminados por los fármacos de platino, lo que explica por qué los cánceres de ovario con mutación BRCA y HRD-positivos han respondido históricamente mejor a la quimioterapia estándar de primera línea que los tumores HRD-negativos.

¿Quiénes deberían hacerse la prueba?

Se recomienda realizar pruebas HRD a pacientes con cáncer de ovario — en particular, el carcinoma seroso de alto grado — que se consideran para la terapia de mantenimiento con inhibidores de PARP después de la quimioterapia de primera línea basada en platino. En la mayoría de los algoritmos clínicos, la prueba de HRD se realiza junto con o después de la prueba de BRCA, y los resultados se consideran en conjunto al determinar la elegibilidad para los inhibidores de PARP.

En la práctica, se sabe que las pacientes cuyos tumores presentan una mutación BRCA son HRD-positivas (por definición, dado que las mutaciones BRCA alteran la recombinación homóloga), por lo que la prueba HRD adicional aporta mayor valor a las pacientes con tumores BRCA-negativos. La prueba HRD ayuda a identificar el subgrupo de pacientes BRCA-negativos —que se estima en aproximadamente un 20-30% adicional de todas las pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado, además de aquellas con mutaciones BRCA— cuyos tumores siguen siendo HRD-positivos y podrían beneficiarse de los inhibidores de PARP.

El acceso a las pruebas de HRD varía según el país, el centro de tratamiento y el inhibidor de PARP específico que se esté considerando. Algunas aprobaciones de inhibidores de PARP requieren un resultado positivo de HRD para pacientes BRCA-negativos; otras se aprueban independientemente del estado de HRD. Su oncólogo le informará si las pruebas de HRD están indicadas en su caso y si están disponibles a través de su plan de atención médica.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas HRD se realizan en tejido tumoral, normalmente la muestra quirúrgica extirpada durante la operación inicial para estadificar y reducir el volumen del cáncer, o un tejido biopsia obtenida antes de la cirugía. Una porción de la muestra del tumor se utiliza para extraer ADN, que luego se analiza utilizando secuenciación de próxima generaciónEsta tecnología analiza grandes fragmentos del genoma del tumor para detectar patrones de daño en el ADN.

A diferencia de las pruebas BRCA, que buscan mutaciones específicas en ubicaciones específicas de dos genes, las pruebas HRD analizan patrones en todo el genoma. El laboratorio busca tres tipos principales de cambios genómicos a gran escala que se acumulan cuando la recombinación homóloga falla repetidamente:

Pérdida de heterocigosidad (LOH). Regiones del genoma donde se ha perdido una copia de un segmento cromosómico. La pérdida generalizada de heterocigosidad (LOH) es un indicador de un fallo en la reparación por recombinación homóloga.
Desequilibrio alélico telomérico (TAI). Los desequilibrios entre las copias de cromosomas que se extienden hasta los extremos (telómeros) de los cromosomas son otro patrón asociado con una reparación defectuosa.
Transiciones de estado a gran escala (LST). Los límites entre las regiones de ganancia y pérdida cromosómica que abarcan grandes distancias constituyen una tercera cicatriz genómica asociada a la deficiencia en la reparación homóloga (HRD).

Estas tres medidas se combinan en un solo número llamado Puntuación de inestabilidad genómica (GIS) o, según la plataforma de análisis, una puntuación de cicatriz genómica. Una puntuación más alta indica mayor daño genómico del tipo asociado con fallos en la recombinación homóloga.

Las pruebas de HRD comerciales más utilizadas son el ensayo Myriad myChoice CDx y el ensayo FoundationOne CDx de Foundation Medicine. Sin embargo, existen otras plataformas disponibles y en uso en diferentes centros. Debido a que las distintas pruebas emplean métodos y sistemas de puntuación ligeramente diferentes, los resultados de HRD no siempre son directamente comparables entre plataformas.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de HRD se presentan de dos maneras principales, dependiendo de la plataforma utilizada y del contexto clínico.

HRD positivo / HRD negativo

La mayoría de los informes ofrecen una clasificación binaria: HRD positivo o HRD negativo. Esta clasificación se basa en si la puntuación de inestabilidad genómica cumple o supera un umbral predefinido. Para el ensayo Myriad myChoice CDx —la plataforma más estudiada—, el umbral utilizado en los ensayos clínicos es una puntuación GIS de 42 o superior, que se clasifica como HRD positivo. Las puntuaciones inferiores a este umbral se clasifican como HRD negativo.

Un tumor también se clasifica como HRD positivo si presenta una mutación BRCA, independientemente de la puntuación GIS. Esto significa que la clasificación HRD final tiene en cuenta tanto la puntuación de la cicatriz genómica como el resultado de la mutación BRCA.

Puntuación de inestabilidad genómica (GIS)

Muchos informes incluyen el GIS numérico además de la clasificación binaria positivo/negativo. El GIS puede variar de 0 a 100 en la plataforma Myriad. Una puntuación de 42 o superior se considera positiva para HRD en el contexto de las aprobaciones actuales de inhibidores de PARP. Sin embargo, la puntuación en sí misma proporciona información adicional: una puntuación de 80, por ejemplo, representa un mayor grado de daño genómico que una puntuación de 45, aunque ambas se clasifican como positivas para HRD.

Estado de BRCA en el informe HRD

Muchas plataformas de análisis HRD analizan simultáneamente los genes BRCA1 y BRCA2 e informan el estado de BRCA junto con el GIS. Esto significa que una sola prueba tumoral puede arrojar resultados tanto de BRCA como de HRD. El informe normalmente clasificará el tumor en una de varias categorías:

Con mutación en el gen BRCA y con deficiencia de reparación homóloga (HRD) positiva. Existe una mutación BRCA y el GIS está en o por encima del umbral. Este grupo presenta la evidencia más sólida del beneficio del inhibidor de PARP.
BRCA de tipo salvaje y HRD positivo. No se detecta mutación BRCA, pero el GIS está en o por encima del umbral, lo que indica que el tumor presenta cicatrices genómicas de fallo de recombinación homóloga a través de otro mecanismo. Este grupo cuenta con evidencia significativa del beneficio de los inhibidores de PARP, aunque la magnitud del beneficio es algo menor que en pacientes con mutación BRCA.
BRCA de tipo salvaje y HRD negativo. Sin mutación BRCA y con un GIS por debajo del umbral. Este grupo tiene menos probabilidades de beneficiarse de los inhibidores de PARP, aunque la investigación en curso continúa aclarando este panorama.

Qué significa el resultado

HRD positivo

Un resultado HRD positivo significa que su tumor muestra evidencia genómica de falla de recombinación homóloga, ya sea debido a una mutación BRCA, una mutación en otro gen en la vía de reparación u otro mecanismo que produce el mismo patrón de daño en el ADN. Este resultado tiene dos implicaciones principales.

Primero, te identifica como un paciente que probablemente se beneficiará de la terapia de mantenimiento con inhibidores de PARP después de la quimioterapia de primera línea basada en platino. La evidencia de los ensayos clínicos es más sólida para pacientes con mutaciones BRCA, pero los pacientes con tumores HRD-positivos de tipo salvaje BRCA también se benefician. En el ensayo PAOLA-1, los pacientes con tumores HRD-positivos —ya sea con mutación BRCA o no— que recibieron olaparib más bevacizumab como terapia de mantenimiento tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión de aproximadamente 37 meses, en comparación con aproximadamente 17 meses en el grupo HRD-positivo que recibió bevacizumab solo. El ensayo PRIMA mostró de manera similar que el mantenimiento con niraparib mejoró la supervivencia libre de progresión en pacientes HRD-positivos, incluidos aquellos sin mutaciones BRCA.

En segundo lugar, un resultado positivo de HRD (deficiencia de reparación homóloga) ofrece la seguridad de que es probable que su tumor sea sensible a la quimioterapia basada en platino, lo que significa que se espera que el carboplatino y el paclitaxel, el régimen estándar de primera línea, sean eficaces.

Un resultado positivo en la prueba HRD no garantiza que se le ofrezca un inhibidor de PARP; la elegibilidad depende de otros factores clínicos, como su respuesta a la quimioterapia, su estado de salud general y las aprobaciones regulatorias locales. Su oncólogo le informará sobre las implicaciones del resultado para su plan de tratamiento específico.

HRD negativo

Un resultado negativo para HRD significa que el perfil genómico del tumor no muestra el patrón de daño asociado con la falla de recombinación homóloga, y no se ha detectado ninguna mutación BRCA. Este grupo de tumores tiene menos probabilidades de beneficiarse de la terapia de mantenimiento con inhibidores de PARP, y en algunas jurisdicciones, los inhibidores de PARP no están aprobados para pacientes con HRD negativo.

Es importante comprender qué no significa un resultado negativo para la prueba HRD. No significa que el tumor no pueda tratarse eficazmente: la gran mayoría de las pacientes con cáncer de ovario, incluidas muchas con tumores negativos para HRD, responden a la quimioterapia basada en platino. No significa que se hayan descartado todas las opciones de terapia dirigida. Y no significa que el resultado sea permanente: los tumores pueden adquirir nuevas mutaciones con el tiempo, y las pruebas realizadas en el momento de la recurrencia pueden arrojar resultados diferentes.

La investigación sobre tratamientos para el cáncer de ovario con deficiencia de reparación homóloga (HRD-negativa) está en marcha. Se están realizando ensayos clínicos que exploran estrategias de tratamiento alternativas para este grupo de pacientes, y su oncólogo estará al tanto de las opciones que puedan ser relevantes para su caso.

Limitaciones de las pruebas de HRD

Las pruebas de HRD son una medida imperfecta. La cicatriz genómica que detectan refleja el historial de reparación fallida en el tumor, pero esta cicatriz puede persistir incluso después de que la deficiencia de reparación subyacente se haya corregido parcialmente, por ejemplo, mediante una mutación secundaria que restablece la función de BRCA. Por lo tanto, algunos tumores clasificados como HRD-positivos pueden haber recuperado parcialmente la capacidad de reparación y responder menos de lo esperado a los inhibidores de PARP. Por el contrario, algunos tumores clasificados como HRD-negativos aún pueden presentar cierto grado de disfunción de reparación que no se detecta con las pruebas actuales.

Las distintas plataformas de análisis utilizan métodos y umbrales diferentes, y los resultados no siempre coinciden entre ellas. Si te has sometido a pruebas de HRD en dos plataformas diferentes y has obtenido resultados distintos, conviene que lo comentes con tu oncólogo.

Qué pasa después

Si su tumor es HRD positivo —ya sea por una mutación BRCA o por un alto índice de inestabilidad genómica—, su oncólogo le comentará la posibilidad de utilizar un inhibidor de PARP como terapia de mantenimiento tras completar la quimioterapia de primera línea basada en platino, siempre que esta haya producido una respuesta. El inhibidor de PARP específico que se le recomiende, y si se combina con otro fármaco como bevacizumab, dependerá de su situación clínica y de las autorizaciones locales.

Si su tumor es HRD negativo, su oncólogo le explicará las opciones de terapia de mantenimiento adecuadas para este grupo. El bevacizumab, una terapia dirigida que actúa bloqueando el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos de los que dependen los tumores, está aprobado como opción de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea, independientemente del estado HRD, en algunos casos, y podría ser adecuado para usted.

Si el resultado de la prueba HRD se obtuvo a partir de tejido tumoral y se identificó una mutación BRCA, se debe determinar si la mutación es germinal (hereditaria) o somática (adquirida en el tumor) mediante una prueba genética germinal en sangre o saliva, si aún no se ha realizado. Generalmente, esto conlleva una derivación a un asesor genético. Este paso se explica con más detalle en el artículo sobre BRCA que se enlaza a continuación.

Si aún no se ha realizado la prueba de HRD y está a punto de tomar una decisión sobre la terapia de mantenimiento, conviene preguntarle a su oncólogo si todavía es posible realizarla y si el resultado podría afectar a sus opciones.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se le ha realizado la prueba HRD a mi tumor? Si no, ¿se puede realizar aún?
¿Qué plataforma se utilizó para mi prueba HRD y cuál fue mi puntuación de inestabilidad genómica, no solo la clasificación positiva o negativa?
¿Soy candidata a la terapia de mantenimiento con inhibidores de PARP según la combinación de mis resultados de HRD y BRCA?
¿Qué inhibidor de PARP recomienda y debería combinarse con bevacizumab?
Si mi resultado es HRD negativo, ¿qué opciones de terapia de mantenimiento tengo a mi disposición?
Si se detectó una mutación BRCA mediante mi prueba HRD, ¿se ha confirmado si esta mutación es germinal o somática?
¿Hay algún ensayo clínico que deba conocer en función de mi resultado de HRD?