Mutations de l'EGFR dans le cancer du poumon

par Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 mars

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L'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) est une protéine présente à la surface des cellules qui agit comme un interrupteur, activant des signaux qui stimulent la croissance et la division cellulaires. Dans les tissus sains, l'EGFR s'active et se désactive de manière contrôlée. Dans certains cancers du poumon, une mutation du gène EGFR bloque définitivement cet interrupteur en position « activée », entraînant une croissance incontrôlée des cellules cancéreuses. Ces mutations de l'EGFR sont retrouvées dans environ 10 à 15 % des cancers du poumon chez les patients nord-américains et européens, et jusqu'à 40 à 50 % des cancers du poumon chez les patients d'Asie de l'Est. L'importance de l'identification d'une mutation de l'EGFR est capitale : elle prédit une réponse spectaculaire à une classe de médicaments oraux ciblés appelés inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK-EGFR), qui sont beaucoup plus efficaces – et généralement mieux tolérés – que la chimiothérapie seule dans le cancer du poumon porteur d'une mutation de l'EGFR. La recherche de mutations de l'EGFR est désormais une étape obligatoire du bilan initial pour tous les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé.

Ce que le test recherche

Le gène EGFR code pour la protéine EGFR, qui se situe à la surface des cellules et reçoit des signaux de croissance de leur environnement. À la réception de ces signaux, l'EGFR active une cascade de signalisation interne qui induit la division cellulaire. Dans les cellules normales, ce processus est étroitement régulé. Dans les cancers du poumon porteurs de mutations de l'EGFR, des altérations génétiques maintiennent la protéine EGFR constamment active, même en l'absence de signaux de croissance, ce qui entraîne une croissance tumorale incontrôlée.

Plusieurs types de mutations de l'EGFR ont été identifiés dans le cancer du poumon. Elles ne sont pas toutes équivalentes : certaines prédisent une excellente réponse aux thérapies ciblées anti-EGFR, d'autres une résistance, et d'autres encore se situent dans des catégories intermédiaires ou incertaines. Les mutations les plus importantes à comprendre sont :

  • Délétions de l'exon 19. La mutation sensibilisante la plus fréquente de l'EGFR représente environ 45 % de toutes les mutations de l'EGFR dans le cancer du poumon. Un petit segment d'ADN est délété dans l'exon 19 du gène, ce qui modifie la conformation de la protéine et la rend à la fois hyperactive et extrêmement sensible aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI). Les patients porteurs d'une délétion de l'exon 19 répondent généralement très bien aux thérapies ciblées contre l'EGFR.
  • Substitution L858R de l'exon 21. La deuxième mutation sensibilisante la plus fréquente représente environ 40 % des mutations de l'EGFR. Un changement d'une seule lettre d'ADN en position 858 de l'exon 21 entraîne le remplacement d'une leucine par une arginine, bloquant ainsi la protéine dans son état actif. À l'instar des délétions de l'exon 19, les mutations L858R sont associées à une forte réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK-EGFR), bien que certaines données suggèrent une meilleure réponse à certains médicaments en cas de délétion de l'exon 19.
  • Substitution T790M de l'exon 20. Cette mutation en position 790 de l'exon 20 est le mécanisme le plus fréquent de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR de première et de deuxième génération dans les cancers du poumon porteurs de mutations de l'EGFR. Rarement présente au moment du diagnostic, elle apparaît chez environ 50 à 60 % des patients dont le cancer progresse après un traitement par un ITK de première génération. Les ITK de troisième génération, notamment l'osimertinib (Tagrisso), sont spécifiquement conçus pour contrer la résistance à la mutation T790M et s'avèrent efficaces contre celle-ci.
  • Insertions de l'exon 20. Un groupe distinct de mutations se caractérise par l'insertion d'ADN supplémentaire dans l'exon 20 du gène. Contrairement aux délétions de l'exon 19 et à la mutation L858R, les insertions dans l'exon 20 sont généralement résistantes aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI) de première, deuxième et troisième génération aux doses standard. Elles constituent une exception importante car les patients porteurs de ces mutations nécessitent des approches thérapeutiques différentes. De nouveaux médicaments ciblant spécifiquement les insertions dans l'exon 20, tels que l'amivantamab (Rybrevant) et le mobocertinib, sont approuvés pour ce sous-groupe de patients.
  • Autres mutations peu fréquentes (exons 18, 20 et 21). Il existe diverses mutations moins fréquentes dans d'autres exons, notamment G719X (exon 18), S768I (exon 20) et L861Q (exon 21). Ces mutations « atypiques » de l'EGFR sont moins bien caractérisées. Certaines répondent aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR de deuxième génération, comme l'afatinib (Gilotrif), tandis que d'autres n'y répondent pas. Les patients porteurs de mutations rares de l'EGFR devraient discuter de leur mutation spécifique avec leur oncologue, car les données probantes diffèrent pour chaque variant.

Pourquoi ce test est-il effectué ?

  • Déterminer l’éligibilité à une thérapie ciblée contre l’EGFR. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR sont très efficaces dans les cancers du poumon porteurs de mutations de l'EGFR, mais pratiquement inefficaces dans les tumeurs de type sauvage (non mutées) de l'EGFR. Des tests permettent d'identifier les patients susceptibles de bénéficier de ces médicaments.
  • Pour sélectionner l'inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR le plus approprié. Plusieurs générations d'inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR sont disponibles ; l'osimertinib (Tagrisso) est actuellement le traitement de première intention privilégié pour les délétions de l'exon 19 et la mutation L858R, tandis que d'autres médicaments sont nécessaires pour les insertions de l'exon 20 et la résistance médiée par la mutation T790M. La connaissance de la mutation spécifique oriente le choix du médicament.
  • Pour éviter une chimiothérapie inutile. Chez les patients porteurs de mutations sensibilisantes de l'EGFR, le traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI) est nettement plus efficace que la chimiothérapie à base de platine en première intention : il présente un taux de réponse plus élevé, un délai de progression plus long et un profil d'effets secondaires plus favorable. Des tests permettent de garantir que ces patients reçoivent d'emblée le traitement le plus approprié.
  • Pour surveiller l'apparition d'une résistance acquise. Lorsqu'un cancer du poumon porteur d'une mutation de l'EGFR progresse après un traitement par TKI, des tests répétés — souvent au moyen d'une biopsie liquide — peuvent identifier le mécanisme de résistance et orienter la prochaine ligne de traitement.
  • Fournir des informations pronostiques. En général, les cancers du poumon porteurs de mutations de l'EGFR ont une évolution un peu plus favorable que les cancers du poumon de type sauvage EGFR, en particulier lorsqu'ils sont traités de manière appropriée par une thérapie ciblée.

Qui devrait être testé

Les recommandations actuelles préconisent le dépistage des mutations de l'EGFR pour :

  • Tous les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique — quel que soit le sous-type histologique, bien que les mutations de l'EGFR soient plus fréquentes chez adénocarcinome.
  • Patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire de stade précoce réséqué, car l'osimertinib est approuvé comme traitement adjuvant (traitement après chirurgie pour réduire le risque de récidive) pour les patients atteints d'un CBNPC muté EGFR de stade IB–IIIA.
  • Les non-fumeurs ou les fumeurs occasionnels atteints de CBNPC, chez qui les taux de mutation de l'EGFR sont sensiblement plus élevés que chez les gros fumeurs.
  • Patients candidats à un traitement de deuxième ligne après progression sous traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR de première ou de deuxième génération, pour rechercher la mutation T790M ou d'autres mécanismes de résistance.

En pratique, la plupart des grands centres de cancérologie testent désormais tous les patients atteints de CBNPC pour les mutations de l'EGFR dans le cadre d'un panel moléculaire complet au moment du diagnostic, indépendamment des caractéristiques cliniques.

Comment se déroule le test

Le test de mutation de l'EGFR peut être réalisé sur un tissu tumoral ou sur du sang (biopsie liquide), et souvent les deux sont utilisés de manière complémentaire.

Tests tissulaires

L'approche standard utilise du tissu tumoral obtenu par biopsie ou prélèvement chirurgical. L'ADN est extrait des cellules tumorales et analysé par des méthodes de biologie moléculaire , le plus souvent par séquençage de nouvelle génération (SNG) , qui évalue simultanément l'EGFR ainsi que des dizaines, voire des centaines, d'autres gènes impliqués dans le cancer en un seul test. Le SNG est l'approche privilégiée car il fournit des informations exhaustives sur toutes les mutations potentiellement ciblables en une seule analyse, évitant ainsi le recours à de multiples tests séquentiels ciblant un seul gène.

Les méthodes plus anciennes, telles que les tests basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) , sont également utilisées et peuvent détecter les mutations courantes avec une grande sensibilité, bien qu'elles évaluent moins de mutations simultanément que le NGS.

Biopsie liquide

La biopsie liquide analyse l'ADN tumoral circulant (ADNtc) libéré par les cellules cancéreuses dans le sang. Un échantillon de sang est prélevé et l'ADN acellulaire présent dans le plasma est analysé afin de détecter les mutations de l'EGFR. La biopsie liquide présente plusieurs avantages : elle est non invasive, peut être facilement répétée au fil du temps pour surveiller l'apparition de mutations de résistance et permet de mieux appréhender l'hétérogénéité tumorale sur plusieurs sites qu'une biopsie tissulaire unique. Sa principale limite réside dans sa sensibilité : elle peut ne pas détecter les mutations présentes en faible quantité dans la tumeur, notamment aux stades précoces de la maladie ou lorsque la libération d'ADNtc est faible. C'est pourquoi un résultat négatif à la biopsie liquide n'exclut pas la présence d'une mutation de l'EGFR ; un examen tissulaire doit être réalisé si la biopsie liquide est négative et qu'une mutation de l'EGFR est suspectée cliniquement.

Test à résistance

Lorsqu'un cancer du poumon initialement porteur d'une mutation de l'EGFR progresse après un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), il est recommandé de réaliser des analyses moléculaires complémentaires afin d'identifier le mécanisme de résistance. On privilégie souvent la biopsie liquide en première intention, car elle est non invasive et rapide. Si la biopsie liquide ne permet pas d'identifier le mécanisme de résistance, une nouvelle biopsie tissulaire au niveau de la zone de progression peut être effectuée.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les résultats concernant les mutations de l'EGFR sont présentés en précisant le type de mutation, sa localisation dans le gène (numéro d'exon) et s'il s'agit d'une mutation sensibilisante, d'une mutation de résistance ou d'une mutation de signification incertaine. Un exemple de rapport est le suivant :

  • « Délétion de l'exon 19 de l'EGFR détectée » — une mutation sensibilisante, prédisant la réponse probable au traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR.
  • « EGFR p.L858R (exon 21) détecté » — une mutation sensibilisante.
  • « EGFR p.T790M (exon 20) détecté » — une mutation de résistance, le plus souvent identifiée lors de la progression de la maladie après un traitement par TKI de première ou de deuxième génération.
  • « Insertion de l’exon 20 de l’EGFR détectée » — une classe de mutations distincte nécessitant un traitement différent.
  • « Aucune mutation EGFR détectée » / « EGFR de type sauvage » — Aucune mutation n'a été détectée dans les régions testées.

Les rapports peuvent également mentionner la fréquence allélique de la variante (FAV) , c'est-à-dire la proportion de copies d'ADN porteuses de la mutation dans l'échantillon. Une FAV faible en biopsie liquide peut indiquer une faible charge tumorale ou une faible excrétion d'ADN tumoral circulant (ADNtc) et doit être interprétée dans son contexte clinique.

Signification de chaque résultat

  • Délétion de l'exon 19 détectée. Une mutation sensibilisante de l'EGFR est présente. Le cancer devrait bien répondre à un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK-EGFR). L'osimertinib (Tagrisso) est actuellement le traitement de première ligne standard pour les formes avancées de la maladie, conformément à l'étude FLAURA, qui a démontré des résultats supérieurs à ceux des ITK de génération précédente. Pour les formes précoces réséquées, un traitement adjuvant par osimertinib pendant trois ans réduit le risque de récidive.
  • L858R (exon 21) détecté. Une mutation sensibilisante de l'EGFR est présente. La prise en charge thérapeutique est identique à celle des délétions de l'exon 19 : l'osimertinib est le traitement de première intention privilégié pour les formes avancées de la maladie. Certaines données suggèrent que les délétions de l'exon 19 pourraient mieux répondre à l'osimertinib que les mutations L858R, mais les deux sont de puissants facteurs prédictifs de la réponse au traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK-EGFR).
  • T790M (exon 20) détecté. Dans le contexte d'un traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK-EGFR) et d'une progression de la maladie, ce résultat identifie le mécanisme de résistance le plus fréquent aux ITK de première et de deuxième génération. L'osimertinib (Tagrisso) a été spécifiquement conçu pour surmonter la résistance T790M et constitue le traitement de référence en cas de progression dans ce contexte. Si l'osimertinib a déjà été utilisé en première ligne et que la mutation T790M est détectée lors de la progression, cela indique une maladie EGFR-dépendante persistante et peut justifier la poursuite du traitement par osimertinib en association avec d'autres agents ; votre oncologue discutera des options avec vous.
  • Insertion de l'exon 20 détectée. Cette classe de mutations est généralement résistante aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI) classiques. Elle nécessite une stratégie thérapeutique différente. L'amivantamab (Rybrevant), un anticorps bispécifique ciblant à la fois l'EGFR et le MET, et le mobocertinib sont spécifiquement approuvés pour le CBNPC avec insertion de l'exon 20. Des essais cliniques sont en cours pour d'autres agents. La prise en charge des patients présentant ce résultat doit être assurée dans un centre spécialisé dans cette mutation.
  • Mutation EGFR rare détectée (par exemple, G719X, S768I, L861Q). L’importance de ces mutations atypiques est moins bien établie que celle des mutations sensibilisantes courantes. Certaines, notamment G719X, S768I et L861Q, ont montré une réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR de deuxième génération, tels que l’afatinib. D’autres peuvent présenter une sensibilité variable ou incertaine. Il est recommandé de consulter un oncologue spécialisé en oncologie thoracique ou de participer à une réunion de concertation multidisciplinaire en oncologie moléculaire.
  • Aucune mutation EGFR détectée (type sauvage). Aucune mutation EGFR ciblable n'a été trouvée dans les régions testées. Un traitement ciblant l'EGFR ne devrait pas être efficace pour ce cancer. La recherche d'autres mutations exploitables, notamment ALK, ROSX NUMX, KRAS, MET, RET, FRÈRE, NTRKCes analyses, ainsi que d'autres, doivent être réalisées (et sont généralement effectuées simultanément dans le cadre d'un panel NGS complet). Le profil moléculaire complet, le stade tumoral et l'expression de PD-L1 orienteront le traitement.

Mutations de l'EGFR et autres biomarqueurs du cancer du poumon

Les mutations de l'EGFR surviennent rarement en association avec d'autres mutations oncogéniques majeures telles que les réarrangements d'ALK , les fusions de ROS1 ou les mutations de KRAS . Chacune de ces mutations induit généralement la progression du cancer de manière indépendante. C'est pourquoi, lorsqu'une mutation de l'EGFR est identifiée, elle constitue généralement le principal élément à prendre en compte lors du diagnostic, même si les panels NGS complets analysent simultanément d'autres gènes. Font exception les co-mutations des gènes suppresseurs de tumeurs (comme TP53 ) et les variations du nombre de copies, qui peuvent survenir en même temps que les mutations de l'EGFR et influencer le pronostic ou les profils de résistance.

L'expression de PD-L1 , un marqueur utilisé pour prédire la réponse aux immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, est systématiquement évaluée chez tous les patients atteints de CBNPC. L'immunothérapie seule n'est généralement pas le traitement de première intention privilégié pour les cancers du poumon porteurs de mutations de l'EGFR, car les essais cliniques ont démontré un bénéfice limité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans ce contexte et un risque de toxicité importante en association avec les ITK de l'EGFR. Dans les cancers du poumon porteurs de mutations de l'EGFR, le traitement ciblé de l'EGFR est prioritaire.

Mutations de l'EGFR : germinales vs somatiques

Contrairement aux mutations BRCA1 et BRCA2, les mutations de l'EGFR observées dans le cancer du poumon sont presque toujours somatiques, c'est-à-dire qu'elles sont apparues dans les cellules cancéreuses au cours de la vie du patient et ne sont pas héréditaires. Les mutations germinales de l'EGFR sont extrêmement rares et sont associées à un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer du poumon, mais cela ne concerne pas la grande majorité des patients. Les patients n'ont pas à craindre que leur mutation de l'EGFR soit transmise à leurs enfants, et les membres de leur famille ne sont pas tenus de subir un dépistage de l'EGFR pour cette raison.

Prochaines étapes

  • Si une mutation sensibilisante de l'EGFR est détectée (délétion de l'exon 19 ou L858R), Votre oncologue pourra vous recommander un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI). En cas de maladie avancée, l'osimertinib est actuellement le traitement de première intention standard. En cas de maladie réséquée de stade précoce, un traitement adjuvant par osimertinib sera envisagé. Le traitement débute généralement quelques semaines après le diagnostic.
  • Si une insertion dans l'exon 20 est détectée, Votre oncologue pourra vous proposer des options thérapeutiques spécifiques à cette classe de mutations, différentes du traitement standard par inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI). Il est conseillé de vous orienter vers un spécialiste en oncologie thoracique ou un centre de cancérologie disposant d'une équipe multidisciplinaire de biologie moléculaire.
  • Si la mutation T790M est détectée lors de la progression de la maladie, L’osimertinib (s’il n’a pas déjà été utilisé) est le traitement de première intention. Si l’osimertinib a déjà été prescrit en première intention, votre oncologue discutera avec vous des possibilités d’essais cliniques et d’autres stratégies thérapeutiques.
  • Si aucune mutation de l'EGFR n'est trouvée, Les résultats de l'analyse moléculaire complète seront examinés en détail. D'autres mutations ciblables peuvent être présentes. Si aucune mutation ciblable n'est identifiée, le traitement sera guidé par l'expression de PD-L1 et pourra inclure une immunothérapie, une chimiothérapie ou une combinaison des deux.
  • Pendant le traitement, Les tests de biopsie liquide peuvent être répétés à intervalles réguliers afin de surveiller l'apparition de mutations de résistance et d'orienter les décisions thérapeutiques en cas de progression de la maladie.

Questions à poser à votre médecin

  • Ma tumeur a-t-elle été testée pour les mutations de l'EGFR ? Si oui, quel en a été le résultat ?
  • Quelle mutation spécifique de l'EGFR a été trouvée — une délétion de l'exon 19, L858R, une insertion dans l'exon 20 ou autre chose ?
  • Quel médicament ciblant l'EGFR est recommandé pour ma mutation spécifique, et pourquoi ?
  • Comment l'osimertinib est-il administré et quels effets secondaires dois-je prévoir ?
  • Si mon test EGFR a été réalisé par biopsie liquide et s'est révélé négatif, un test tissulaire devrait-il également être effectué ?
  • Quels autres biomarqueurs sont testés en parallèle avec l'EGFR ?
  • Si mon cancer progresse malgré un traitement ciblé contre l'EGFR, quelles sont les prochaines étapes et des tests supplémentaires seront-ils effectués ?
  • L'immunothérapie est-elle une option de traitement pour moi, étant donné que je suis porteur d'une mutation de l'EGFR ?
  • Existe-t-il des essais cliniques dont je devrais être informé(e) en fonction de ma mutation EGFR ?

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