Mutations des gènes KRAS et NRAS dans le cancer colorectal

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
24 mars

Les gènes KRAS et NRAS sont deux des plus fréquemment analysés dans le cancer colorectal. Lorsqu'un de ces gènes présente une mutation (une modification entraînant un dysfonctionnement), cela a des conséquences directes sur votre plan de traitement. Plus important encore, les mutations KRAS et NRAS indiquent qu'une classe de thérapies ciblées, les anti-EGFR, sera inefficace. Cela évite aux patients des traitements peu susceptibles de leur être bénéfiques et oriente les oncologues vers des protocoles plus susceptibles de fonctionner. Pour le petit groupe de patients dont la tumeur présente une mutation spécifique appelée KRAS G12C, de nouvelles thérapies ciblées, qui s'attaquent directement à la protéine mutée, ont été approuvées pour la première fois. Comprendre la signification de votre résultat de mutation RAS (et ce qu'il n'implique pas) est une étape cruciale pour une meilleure compréhension de votre plan de traitement.

Que sont les KRAS et les NRAS et à quoi servent-ils ?

KRAS et NRAS appartiennent à la famille des gènes RAS. Ces gènes codent pour des protéines qui agissent comme des interrupteurs intracellulaires, régulant ainsi la croissance et la division cellulaires. Dans une cellule saine, les protéines KRAS et NRAS s'activent brièvement à la réception d'un signal de croissance (par exemple, lorsqu'un facteur de croissance se lie à un récepteur à la surface cellulaire), puis se désactivent une fois le signal traité.

A mutation Les mutations des gènes KRAS ou NRAS peuvent désactiver le mécanisme d'inhibition, bloquant ainsi la protéine dans un état « activé » permanent. La cellule reçoit alors un signal constant l'incitant à croître et à se diviser en continu, même lorsqu'elle devrait s'arrêter. Ce type de mutation à activité permanente est l'un des mécanismes les plus fréquents de développement et de maintien de la croissance des cancers colorectaux.

Les mutations des gènes KRAS et NRAS dans le cancer colorectal sont presque toujours somatiques, c'est-à-dire qu'elles sont apparues dans les cellules cancéreuses au cours de la vie du patient et ne sont pas d'origine parentale. Elles ne peuvent donc pas être transmises à la descendance. Ceci les distingue des altérations génétiques héréditaires comme celles observées dans le syndrome de Lynch.

Les mutations des gènes KRAS et NRAS sont-elles fréquentes dans le cancer colorectal ?

Les mutations du gène KRAS sont retrouvées dans environ 40 à 45 % des cancers colorectaux, ce qui en fait le gène le plus fréquemment muté dans ce type de cancer. Ces mutations se produisent à des endroits précis du gène, appelés codons ; les plus fréquents se situent aux codons 12 et 13, qui représentent à eux deux la majorité des mutations de KRAS. Les mutations du codon 12 comprennent plusieurs variants : G12D, G12V, G12C, G12A, G12R et G12S, dont G12D et G12V sont les plus fréquents. Le codon 13 est le plus souvent touché par la mutation G13D. Des mutations moins fréquentes se produisent aux codons 61, 117 et 146.

Les mutations du gène NRAS sont retrouvées dans environ 4 à 5 % des cancers colorectaux. Les mutations les plus fréquentes affectent les codons 12, 13 et 61.

Les mutations des gènes KRAS ou NRAS (appelées collectivement mutations RAS) sont présentes dans environ 50 % des cancers colorectaux, ce qui signifie qu'un patient sur deux aura une tumeur porteuse d'une mutation RAS. Le dépistage des deux gènes est donc une pratique courante chez tous les patients atteints d'un cancer colorectal, en particulier ceux présentant une maladie métastatique.

Pourquoi ce test est-il réalisé ?

Déterminer l'éligibilité à un traitement anti-EGFR

La principale raison de réaliser des tests KRAS et NRAS dans le cancer colorectal est de déterminer si une classe de médicaments appelés thérapie anti-EGFR peut être utilisée. Les médicaments anti-EGFR — le cétuximab (Erbitux) et le panitumumab (Vectibix) — agissent en bloquant une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses, appelée EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), qui transmet normalement des signaux de croissance à l'intérieur de la cellule. Ces médicaments peuvent être très efficaces chez les patients éligibles et font partie des protocoles de chimiothérapie standard pour le cancer colorectal métastatique.

Le problème est que les médicaments anti-EGFR ne sont efficaces que lorsque la voie de signalisation en aval de l'EGFR n'est pas activée de façon permanente par une mutation RAS. En cas de mutation de KRAS ou de NRAS, le mécanisme de croissance de la cellule cancéreuse est déjà bloqué en état « activé », indépendamment de l'activité du récepteur EGFR. Dans ce cas, le blocage de l'EGFR par le cétuximab ou le panitumumab est inefficace : le signal contourne le blocage et se poursuit sans interruption. De nombreux essais cliniques de grande envergure ont clairement démontré que les patients porteurs de mutations KRAS ou NRAS ne bénéficient pas du traitement anti-EGFR et peuvent même présenter une toxicité sans bénéfice.

C’est pourquoi la recherche de mutations des gènes KRAS et NRAS est effectuée avant d’envisager un traitement anti-EGFR. Seuls les patients dont les tumeurs présentent un génotype KRAS et NRAS de type sauvage (c’est-à-dire sans mutation détectée dans aucun des deux gènes) sont candidats au cétuximab ou au panitumumab.

Afin d'identifier les candidats éligibles à un traitement ciblé KRAS G12C

Une mutation spécifique du gène KRAS, appelée G12C — présente dans environ 3 à 4 % des cancers colorectaux — est désormais une cible thérapeutique grâce à de nouveaux médicaments approuvés. Contrairement à la plupart des mutations KRAS, extrêmement difficiles à cibler, la mutation G12C crée une poche moléculaire unique permettant à une classe de médicaments, les inhibiteurs de KRAS G12C, de se lier à la protéine mutante et de la maintenir inactive. Deux associations de ces inhibiteurs sont actuellement approuvées par la FDA pour le traitement du cancer colorectal métastatique (voir la section « Traitement » ci-dessous). L’identification d’une mutation KRAS G12C ouvre donc une voie thérapeutique spécifique qui serait autrement inaccessible.

Fournir des informations pronostiques

Certaines mutations du gène KRAS, notamment celles du codon 12, sont associées à une évolution de la maladie légèrement plus agressive et à un pronostic un peu moins favorable que pour les cancers colorectaux de type sauvage RAS. Ces informations ne modifient pas la stratégie thérapeutique globale, mais peuvent éclairer les discussions concernant l'évolution et le suivi de la maladie.

Comment se déroule le test

Les tests KRAS et NRAS sont effectués sur le tissu tumoral provenant d'un biopsie ou un échantillon prélevé chirurgicalement. Le test recherche des mutations dans l'ADN des cellules cancéreuses selon l'une des deux principales méthodes suivantes :

  • PCR-basé sur des tests. Les méthodes de réaction en chaîne par polymérase (PCR) amplifient des régions spécifiques des gènes KRAS et NRAS et recherchent des mutations au niveau des codons les plus importants sur le plan clinique. Les tests PCR sont rapides, sensibles et largement disponibles. Certains tests sont spécifiquement conçus pour détecter les mutations les plus fréquentes aux codons 12, 13, 61 et 146.
  • Séquençage de nouvelle génération (NGS). Les panels NGS analysent simultanément de larges portions des gènes KRAS et NRAS, et testent généralement en même temps de nombreux autres gènes liés au cancer. Le NGS peut détecter un plus large éventail de mutations que les tests PCR standard et est de plus en plus privilégié car il offre une vision complète du profil moléculaire de la tumeur en un seul test.

Dans certains cas, notamment lorsque le tissu tumoral est indisponible ou insuffisant, les mutations KRAS et NRAS peuvent également être détectées dans un échantillon sanguin grâce à une technique appelée biopsie liquide, qui recherche l'ADN tumoral circulant dans le sang. La biopsie liquide n'est pas encore systématiquement utilisée pour le diagnostic initial, mais elle est de plus en plus accessible et pourrait s'avérer particulièrement utile pour le suivi de l'évolution du cancer.

Les tests KRAS et NRAS sont généralement rapportés dans une section de votre rapport de pathologie appelée tests moléculaires, tests de biomarqueurs ou études complémentaires.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Votre rapport indiquera si une mutation des gènes KRAS ou NRAS a été détectée. Le cas échéant, il précisera la mutation, par exemple : « mutation du codon 12 de l’exon 2 du gène KRAS, p.G12D » ou « mutation du codon 61 de l’exon 3 du gène NRAS, p.Q61K ». La dénomination exacte de la mutation suit une notation standardisée utilisée par les laboratoires de pathologie moléculaire du monde entier.

  • KRAS de type sauvage / aucune mutation détectée. Aucune mutation n'a été détectée dans le gène KRAS au niveau des régions testées. (Remarque : ce résultat n'est significatif que s'il est combiné aux résultats concernant le gène NRAS ; les deux gènes doivent être de type sauvage pour qu'un patient soit considéré comme candidat à un traitement anti-EGFR.)
  • Mutation du gène KRAS détectée. Une mutation a été identifiée dans le gène KRAS. La nature exacte de cette mutation sera précisée ultérieurement. La tumeur ne devrait pas répondre à un traitement anti-EGFR par cétuximab ou panitumumab. Si la mutation est KRAS G12C, l'éligibilité à un traitement ciblé KRAS G12C sera évaluée.
  • NRAS de type sauvage / aucune mutation détectée. Aucune mutation n'a été trouvée dans le gène NRAS au niveau des régions testées.
  • Mutation NRAS détectée. Une mutation a été identifiée dans le gène NRAS. La nature exacte de cette mutation sera précisée ultérieurement. La tumeur ne devrait pas répondre au traitement anti-EGFR.
  • RAS de type sauvage. Certains rapports utilisent ce terme combiné pour indiquer que les gènes KRAS et NRAS ont été testés et qu'aucune mutation n'a été détectée. Ce résultat est requis pour être éligible à un traitement anti-EGFR (avec un résultat BRAF normal – voir ci-dessous).

Certains rapports peuvent également mentionner la fréquence allélique de la variante (FAV) — la proportion d'ADN tumoral porteur de la mutation. Une FAV élevée suggère que la mutation est présente dans la majorité des cellules cancéreuses ; une FAV faible peut indiquer une mutation subclonale (présente seulement dans une fraction des cellules) ou refléter des facteurs techniques. Votre oncologue ou pathologiste peut expliquer la signification clinique de la VAF dans votre cas particulier.

Que signifie ce résultat ?

RAS de type sauvage (aucune mutation KRAS ou NRAS détectée)

Un résultat RAS de type sauvage est indispensable pour envisager un traitement anti-EGFR. Environ 50 % des patients présentent ce résultat. Cependant, ce statut RAS de type sauvage seul ne suffit pas : votre oncologue vérifiera également le statut mutationnel de BRAF et, dans certains cas, le statut d’amplification de HER2, car des mutations de ces gènes peuvent également prédire une résistance au traitement anti-EGFR. De plus, il existe de solides preuves que le traitement anti-EGFR est plus efficace dans les cancers colorectaux du côlon gauche (tumeurs du côlon descendant, du côlon sigmoïde ou du rectum) que dans ceux du côlon droit (tumeurs du côlon ascendant, du cæcum ou du côlon transverse). Votre oncologue prendra en compte la localisation de la tumeur ainsi que le statut RAS pour déterminer si un traitement anti-EGFR est approprié dans votre cas.

Mutation KRAS détectée (autre que G12C)

Une mutation du gène KRAS (aux codons 12, 13, 61, 117 ou 146) signifie qu'un traitement anti-EGFR est généralement inefficace et ne sera donc pas proposé. Votre plan de traitement reposera alors sur des protocoles de chimiothérapie (comme FOLFOX, CAPOX ou FOLFIRI) associés à un autre type de thérapie ciblée, appelée inhibiteur du VEGF, le plus souvent le bevacizumab (Avastin). Ce dernier agit en bloquant l'apport sanguin à la tumeur. Les inhibiteurs du VEGF sont efficaces dans les cancers colorectaux, qu'ils présentent ou non une mutation du gène RAS. Le statut mutationnel du gène KRAS n'a pas d'incidence sur l'éligibilité à l'immunothérapie, qui est déterminée par le statut MMR/MSI.

La plupart des mutations du gène KRAS ne bénéficient actuellement d'aucun traitement ciblé spécifique, hormis les inhibiteurs de KRAS G12C présentés ci-dessous. La recherche sur des inhibiteurs ciblant d'autres mutations du gène KRAS (notamment G12D et G12V, les plus fréquentes) est activement menée, et des essais cliniques pourraient être envisagés pour certains patients.

Mutation KRAS G12C détectée

La mutation KRAS G12C est présente dans environ 3 à 4 % des cancers colorectaux. Jusqu'à récemment, les mutations KRAS étaient considérées comme intraitables : les scientifiques ne parvenaient pas à bloquer la protéine mutante. Le développement des inhibiteurs de KRAS G12C a changé la donne. Deux schémas thérapeutiques combinés sont désormais approuvés par la FDA pour le traitement du cancer colorectal métastatique porteur de la mutation KRAS G12C et ayant déjà reçu un traitement :

  • Adagrasib (Krazati) plus cétuximab. L'adagrasib inhibe directement la protéine KRAS G12C en s'y liant et en la maintenant dans son état inactif. Dans l'essai KRYSTAL-1 mené auprès de 94 patients, l'association d'adagrasib et de cétuximab a permis d'obtenir un taux de réponse global d'environ 34 %, avec un contrôle de la maladie (réduction ou stabilisation de la tumeur) chez plus de 85 % des patients. Cette association a bénéficié d'une procédure d'autorisation accélérée de la FDA en juin 2024.
  • Sotorasib (Lumakras) plus panitumumab. Le sotorasib est un autre inhibiteur de KRAS G12C doté d'un mécanisme d'action similaire. Dans l'essai de phase III CodeBreaK 300, l'association sotorasib-panitumumab a induit un taux de réponse de 26 % et réduit le risque de progression de la maladie de 52 % par rapport à la chimiothérapie standard de troisième ligne. Cette association a reçu l'approbation complète de la FDA en janvier 2025.

Ces deux traitements associent un inhibiteur de KRAS G12C à un anticorps anti-EGFR. Cette approche combinée cible un mécanisme de résistance clé : lorsque KRAS G12C est bloqué, certaines cellules cancéreuses tentent de contourner ce blocage en augmentant la signalisation via EGFR ; le blocage simultané d’EGFR rend donc l’inhibition plus durable.

Ces autorisations concernent actuellement les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan. Les recherches sur ces médicaments en première intention et en association avec d'autres agents sont en cours. Si vous êtes porteur de la mutation KRAS G12C, votre oncologue discutera avec vous de votre éligibilité à l'un de ces protocoles et de la pertinence d'essais cliniques.

Mutation NRAS détectée

Une mutation du gène NRAS, tout comme une mutation du gène KRAS, prédit une résistance aux thérapies anti-EGFR par cétuximab ou panitumumab, qui ne seront donc pas proposées. Le traitement suivra les mêmes principes que pour le cancer colorectal porteur d'une mutation du gène KRAS, associant chimiothérapie et inhibiteurs du VEGF tels que le bévacizumab. À l'heure actuelle, il n'existe pas de thérapies ciblées spécifiquement approuvées pour les cancers colorectaux porteurs d'une mutation du gène NRAS en dehors des essais cliniques, bien que la recherche sur des inhibiteurs de RAS à spectre plus large soit en cours.

Relation entre les mutations RAS, BRAF et l'éligibilité au traitement

KRAS, NRAS et FRÈRE Ces gènes font tous partie de la même voie de signalisation — la voie RAS-RAF-MEK-ERK — qui stimule la croissance cellulaire. Des mutations dans l'un de ces gènes peuvent court-circuiter cette voie et rendre le traitement anti-EGFR inefficace. C'est pourquoi une évaluation complète de l'éligibilité à un traitement anti-EGFR nécessite l'analyse des trois gènes :

  • If KRAS la mutation rend le traitement anti-EGFR inefficace.
  • If NRAS la mutation rend le traitement anti-EGFR inefficace.
  • If BRAF V600E est muté → le traitement anti-EGFR est inefficace (et des combinaisons spécifiques ciblant BRAF peuvent être pertinentes)
  • Si les trois sont de type sauvage, et La tumeur est située à gauche → un traitement anti-EGFR est une option envisageable

Votre oncologue analysera l'ensemble de ces résultats afin de déterminer le traitement le plus approprié. L'article sur le gène BRAF, dans la section consacrée aux biomarqueurs du cancer colorectal, aborde en détail le test BRAF et ses implications.

Les mutations des gènes KRAS et NRAS ont-elles des implications héréditaires ?

Dans le cancer colorectal, les mutations des gènes KRAS et NRAS sont presque toujours somatiques : elles surviennent dans les cellules tumorales au cours de la vie et ne sont pas héréditaires. Elles n’augmentent pas le risque de cancer chez les membres de la famille et ne nécessitent ni conseil génétique ni test génétique familial. Cela diffère des mutations des gènes MMR (qui peuvent indiquer un syndrome de Lynch) et des mutations BRCA, qui, elles, peuvent être héréditaires.

Dans de très rares cas, une mutation germinale (héréditaire) du gène KRAS peut survenir dans le cadre d'un syndrome extrêmement rare appelé syndrome de Noonan ou d'une affection apparentée, mais cela ne concerne pas la grande majorité des patients atteints d'un cancer colorectal. Si vous vous inquiétez d'un risque de cancer héréditaire dans votre famille, ces inquiétudes doivent être abordées en tenant compte des résultats de vos tests MMR/MSI, de vos antécédents familiaux et d'autres facteurs cliniques, et non de votre résultat somatique KRAS ou NRAS.

Prochaines étapes

Si vous venez de recevoir vos résultats KRAS ou NRAS, la suite des événements dépend de votre situation globale :

  • Si votre tumeur est de type sauvage RAS (sans mutation KRAS ou NRAS), Votre oncologue examinera ce résultat en parallèle avec celui de la mutation BRAF, la localisation et le stade de la tumeur afin de déterminer si un traitement anti-EGFR est indiqué dans votre cas. En cas de maladie métastatique, ce résultat pourrait permettre d'ajouter du cétuximab ou du panitumumab à votre protocole de chimiothérapie.
  • Si votre tumeur présente une mutation KRAS ou NRAS autre que G12C, Le traitement anti-EGFR ne fera pas partie de votre plan. Votre oncologue discutera avec vous de la possibilité d'une chimiothérapie associée au bevacizumab ou à d'autres protocoles approuvés. Il pourrait également être pertinent d'aborder la question des essais cliniques ciblant les mutations KRAS autres que G12C.
  • Si votre tumeur présente une mutation KRAS G12C, Votre oncologue discutera avec vous de votre éligibilité à un traitement par adagrasib associé au cétuximab ou par sotorasib associé au panitumumab, en fonction de vos antécédents de traitement et de votre état de santé général. Si vous n'avez pas encore reçu de chimiothérapie, ces médicaments ne sont pas encore approuvés en première ligne, mais des essais cliniques peuvent être menés.

Il est important de savoir que les mutations RAS peuvent parfois évoluer au fil du temps, notamment après un traitement. Si votre cancer progresse ou si une nouvelle biopsie est réalisée, un nouveau test du statut KRAS et NRAS peut s'avérer pertinent, surtout si vous envisagez un traitement anti-EGFR ultérieurement. La biopsie liquide (analyse sanguine) peut être utilisée dans certains cas pour surveiller l'apparition de mutations sans nécessiter une nouvelle biopsie tissulaire.

Questions à poser à votre médecin

  • Mon cancer colorectal a-t-il été testé pour les mutations KRAS et NRAS, et quelles mutations spécifiques ont été trouvées — ou aucune n'a-t-elle été trouvée ?
  • Mon résultat me rend-il éligible ou non à un traitement anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab) ?
  • Si je suis porteur de la mutation KRAS G12C, suis-je éligible à un traitement par adagrasib associé au cétuximab ou par sotorasib associé au panitumumab ? Si ce n’est pas le cas actuellement, à quel moment du traitement ces options pourraient-elles devenir pertinentes ?
  • Mon statut de mutation BRAF a-t-il également été testé, et comment interagit-il avec mon résultat KRAS/NRAS ?
  • La localisation de ma tumeur (à gauche ou à droite) a-t-elle une incidence sur la recommandation d'un traitement anti-EGFR ?
  • Existe-t-il des essais cliniques disponibles pour ma mutation KRAS spécifique dont je devrais être informé(e) ?
  • Si mon cancer progresse, faut-il répéter les tests KRAS et NRAS ?
  • Mon résultat KRAS ou NRAS a-t-il des implications pour les membres de ma famille ?

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