Méthylation du promoteur MLH1 : définition

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
23 mars

La méthylation du promoteur du gène MLH1 est une modification qui affecte son activation et son inactivation. Le gène MLH1 code pour une protéine qui répare les erreurs de l'ADN. Lorsque la région promotrice du gène (l'« interrupteur marche/arrêt ») est anormalement méthylée, le gène MLH1 est inactivé. Par conséquent, la protéine MLH1 n'est pas produite et des erreurs de l'ADN peuvent s'accumuler dans les cellules.

Ce processus est appelé modification épigénétique, car il affecte le fonctionnement du gène sans modifier la séquence d'ADN elle-même. La perte de fonction de MLH1 peut entraîner un déficit de réparation des mésappariements, souvent à l'origine d'une instabilité des microsatellites (MSI), une caractéristique fréquemment observée dans les cancers colorectaux et de l'endomètre.

Pourquoi la méthylation du promoteur MLH1 est-elle importante ?

L'analyse de la méthylation du promoteur MLH1 est une étape importante lorsqu'une tumeur présente une perte de la protéine MLH1 à l' immunohistochimie . Ce test aide les médecins à déterminer si le cancer est dû à une mutation sporadique (non héréditaire) ou s'il pourrait s'inscrire dans le cadre d'une affection héréditaire comme le syndrome de Lynch.

• Dans les cancers sporadiques, la méthylation du promoteur MLH1 est généralement à l'origine de la perte de MLH1. Ce phénomène est observé dans environ 10 à 20 % des cancers colorectaux et jusqu'à 30 % des cancers de l'endomètre.

• Dans le syndrome de Lynch, causé par des mutations héréditaires de gènes de réparation de l'ADN, la méthylation du promoteur de MLH1 est moins fréquente, mais peut parfois survenir en plus d'une mutation héréditaire. Dans ces cas, elle peut agir comme un « second facteur » qui inactive le gène.

Savoir si la méthylation du promoteur MLH1 est présente permet de déterminer si un patient doit subir un test génétique pour le syndrome de Lynch.

Comment les médecins testent-ils la méthylation du promoteur MLH1 ?

Les pathologistes peuvent rechercher la méthylation du promoteur MLH1 à l'aide de plusieurs méthodes de laboratoire. Ces tests recherchent des « marqueurs » chimiques appelés groupements méthyle sur la région promotrice du gène MLH1. Les approches courantes comprennent :

• PCR spécifique de la méthylation (réaction en chaîne par polymérase) : détecte les groupes méthyle dans des parties spécifiques du promoteur MLH1.

• Pyroséquençage : mesure le pourcentage de méthylation à des sites clés de l’ADN.

• Tests basés sur des puces à ADN : Utilise des méthodes à haut débit pour vérifier de nombreux sites à travers le génome, y compris MLH1.

Les résultats sont généralement rapportés comme positifs (hyperméthylés) ou négatifs (non méthylés). Un résultat positif signifie que le gène MLH1 est inactivé par méthylation.

Que signifie un résultat positif de méthylation du promoteur MLH1 ?

• Si la tumeur présente une méthylation de MLH1, elle est généralement considérée comme sporadique et non liée au syndrome de Lynch héréditaire.

• Si la tumeur ne présente pas de méthylation mais présente néanmoins une perte de MLH1, un test génétique pour le syndrome de Lynch est souvent recommandé.

• Dans de rares cas, une méthylation peut être observée chez des personnes également porteuses d'une mutation héréditaire du gène MLH1. Dans ces cas, la méthylation peut constituer le « second coup » provoquant le développement d'un cancer.

Questions à poser à votre médecin

• Ma tumeur a-t-elle été testée pour la méthylation du promoteur MLH1 ?

• Que signifient les résultats pour mon risque de syndrome de Lynch ?

• Ai-je besoin de tests génétiques supplémentaires ?

• Comment ce résultat affectera-t-il mon plan de traitement ou mon suivi ?

• Les membres de ma famille devraient-ils subir des tests de dépistage du risque de cancer héréditaire ?