MLH1 : Définition

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
24 mars

MLH1 est un gène codant pour une protéine impliquée dans la réparation des erreurs de l'ADN cellulaire. C'est l'une des quatre protéines clés du système de réparation des mésappariements (MMR) — avec PMS2, MSH2 et MSH6 — qui agissent de concert pour détecter et corriger les petites erreurs survenant lors de la réplication de l'ADN pendant la division cellulaire. MLH1 et PMS2 fonctionnent en tandem : la perte de MLH1 s'accompagne presque toujours de la perte simultanée de PMS2.

Si votre rapport d'anatomopathologie mentionne MLH1, c'est probablement parce que votre tumeur a été analysée afin de déterminer la présence ou l'absence de cette protéine. Ce résultat est essentiel pour comprendre votre diagnostic et, dans certains cas, pour évaluer un éventuel risque accru de développer certains cancers chez vous ou les membres de votre famille.

Que signifie la « perte » du gène MLH1 dans ma tumeur ?

Lorsqu'un rapport d'anatomopathologie indique une perte ou une absence d'expression de MLH1 , cela signifie que les cellules tumorales ne produisent pas la protéine MLH1. Sans cette protéine, le système de réparation de l'ADN de la cellule ne peut fonctionner correctement. On parle alors de déficit du système de réparation des mésappariements (dMMR) . Les erreurs dans l'ADN, qui seraient normalement détectées et corrigées, s'accumulent, ce qui peut contribuer au développement du cancer et influencer son comportement.

La perte de MLH1 est l'une des causes les plus fréquentes de déficit de réparation des mésappariements, notamment dans les cancers colorectaux et de l'endomètre.

Que signifie la présence de MLH1 dans ma tumeur ?

Lorsqu'un rapport d'anatomopathologie indique que l'expression de MLH1 est conservée ou intacte , cela signifie que les cellules tumorales produisent une quantité normale de protéine MLH1. Ce résultat est normal pour ce test. Cela signifie que la perte de MLH1 ne contribue pas au développement de la tumeur et que celle-ci est probablement compétente pour le système MMR (pMMR) ; toutefois, cela doit être confirmé par l'analyse conjointe des résultats concernant les quatre protéines MMR.

Pourquoi les pathologistes testent-ils le gène MLH1 ?

Le test MLH1 est réalisé pour deux raisons principales :

• Pour orienter le traitement. Les tumeurs ayant perdu le gène MLH1 (et présentant donc un déficit du système de réparation des mésappariements) répondent souvent bien à un type de traitement appelé immunothérapie, et plus particulièrement aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. La connaissance du statut MLH1 aide votre oncologue à déterminer si ce traitement est approprié dans votre cas.
• Évaluer le risque de syndrome de Lynch. La perte de MLH1 peut parfois être causée par une maladie héréditaire appelée Syndrome de LynchDéterminer si la perte est héréditaire ou acquise permet de savoir si vous et les membres de votre famille avez besoin de tests génétiques supplémentaires.

Comment le MLH1 est-il testé ?

Les pathologistes recherchent la protéine MLH1 par une technique de laboratoire appelée immunohistochimie (IHC) . Ce test consiste à appliquer un anticorps spécifique se liant à la protéine MLH1 sur une fine tranche de tissu tumoral déposée sur une lame de verre. Si la protéine MLH1 est présente, les cellules changent de couleur et deviennent visibles au microscope. En son absence, ces cellules restent non colorées.

Il est essentiel que le pathologiste recherche la coloration MLH1 dans les cellules tumorales et la compare systématiquement à celle des cellules normales environnantes (vaisseaux sanguins et cellules immunitaires, par exemple), qui doivent être normalement colorées et servir de contrôle interne. Un résultat n'est considéré comme une perte tumorale que si les cellules tumorales ne sont pas colorées alors que les cellules normales environnantes présentent une coloration normale.

Le gène MLH1 est toujours testé avec les trois autres protéines MMR — PMS2, MSH2 et MSH6 — sous forme de panel, car ces protéines fonctionnent par paires et la combinaison des protéines perdues permet d'orienter les étapes suivantes.

Qu’est-ce qui provoque la perte de MLH1 dans une tumeur ?

Il existe deux raisons principales pour lesquelles le gène MLH1 peut être perdu dans une tumeur :

• Perte acquise (somatique) — la cause la plus fréquente. La cause la plus fréquente de perte de MLH1 est une modification chimique non héréditaire du promoteur de MLH1, appelée méthylation du promoteur MLH1Cette modification inactive le gène MLH1 uniquement dans les cellules tumorales. Elle n'est pas héréditaire et n'affecte pas les autres cellules de l'organisme. Comme il s'agit d'un événement sporadique (non héréditaire), elle n'augmente pas le risque de cancer chez les membres de la famille.
• Mutation héréditaire (germinale) — Syndrome de Lynch. Plus rarement, la perte de MLH1 est causée par une maladie héréditaire. mutation Le gène MLH1, présent dans toutes les cellules de l'organisme dès la naissance, est à l'origine du syndrome de Lynch. Les personnes atteintes de ce syndrome présentent un risque considérablement accru de développer un cancer colorectal, de l'endomètre ou d'autres cancers au cours de leur vie. Cette mutation étant héréditaire, elle peut être transmise aux enfants et également présente chez d'autres membres de la famille.

Comment les médecins déterminent-ils si la perte de MLH1 est héréditaire ou acquise ?

Lorsqu'une perte de MLH1 est identifiée par immunohistochimie, un test complémentaire, le test de méthylation du promoteur de MLH1 , est généralement réalisé sur le tissu tumoral. Ce test recherche la modification chimique qui inhibe le gène MLH1 de manière sporadique et non héréditaire.

• If La méthylation est constatéeLa perte de MLH1 est très probablement due à une modification sporadique (acquise) de la tumeur. Le syndrome de Lynch est peu probable, bien que non totalement exclu.
• If la méthylation est absenteLa perte de MLH1 est plus probablement due à une mutation héréditaire, et un test génétique germinal — un test sanguin ou salivaire — est généralement recommandé pour dépister le syndrome de Lynch.

Que dira mon rapport d'anatomopathologie ?

MLH1 est toujours inclus dans un panel MMR à quatre protéines, aux côtés de PMS2, MSH2 et MSH6. Le résultat pour chaque protéine sera décrit à l'aide de l'un des termes suivants :

• Conservé (ou intact) — La protéine est présente dans les cellules tumorales. Il s'agit d'un résultat normal pour ce test.
• Perdu (ou absent, ou perte d'expression) — La protéine est absente des cellules tumorales. Il s'agit d'un résultat anormal.

Le résultat global du MMR sera alors résumé comme suit :

• Compétent en matière de ROR (pMMR) — Les quatre protéines sont conservées. Le système de réparation de l'ADN est intact.
• Déficient en MMR (dMMR) — une ou plusieurs protéines sont absentes. Le rapport précisera quelles protéines sont manquantes — par exemple, « absence de MLH1 et PMS2 ».

Étant donné que MLH1 et PMS2 fonctionnent en synergie, la perte de MLH1 s'accompagne presque toujours d'une perte de PMS2. Ce profil combiné est le plus fréquemment observé dans les cancers colorectaux et de l'endomètre présentant une déficience du système MMR (dMMR). Si un test de méthylation du promoteur de MLH1 a également été réalisé, le rapport précisera si une méthylation a été détectée ou non ; ce résultat est essentiel pour distinguer une cause sporadique d'un syndrome de Lynch.

Questions à poser à votre médecin

• Mon rapport indique une perte de MLH1 — qu'est-ce que cela signifie pour mon diagnostic et mon traitement ?
• Un test de méthylation du promoteur MLH1 a-t-il été réalisé, et quels en ont été les résultats ?
• Au vu de ces résultats, devrais-je être orienté(e) vers un test génétique pour le syndrome de Lynch ?
• Ce résultat a-t-il une incidence sur mon admissibilité à l'immunothérapie ?
• Mes proches devraient-ils être informés ou se voir proposer un test génétique ?