Nefropatia membranosa: interpretare il referto istologico

di Cathryn Lapedis MD, MPH
Luglio 19, 2026

La nefropatia membranosa , detta anche glomerulonefrite membranosa o glomerulopatia membranosa, è una malattia renale in cui il sistema immunitario danneggia i piccoli filtri del rene, chiamati glomeruli, causando la fuoriuscita di grandi quantità di proteine nelle urine. È una delle cause più comuni di una condizione chiamata sindrome nefrosica negli adulti, descritta di seguito. Si tratta di una malattia autoimmune , il che significa che il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del proprio corpo.

La diagnosi di nefropatia membranosa si basa su una biopsia renale e il referto che ne consegue contiene una serie di termini e reperti che possono risultare di difficile interpretazione. Questo articolo vi aiuterà a comprendere i risultati del referto istologico per la nefropatia membranosa, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la vostra cura. Due concetti fondamentali ricorrono in tutto il referto e meritano particolare attenzione durante la lettura: se la malattia è primaria o secondaria e se è coinvolta una proteina chiamata PLA2R , entrambi aspetti che verranno illustrati di seguito.

Cosa fanno i reni?

I reni sono due organi a forma di fagiolo che filtrano il sangue, rimuovendo le scorie e l'acqua in eccesso sotto forma di urina, mantenendo al contempo l'equilibrio dei sali e dei fluidi corporei. La filtrazione avviene in milioni di minuscole unità chiamate nefroni. All'inizio di ogni nefrone si trova un gruppo di piccoli vasi sanguigni chiamato glomerulo (il plurale è glomeruli), che funziona come un setaccio. La parete di questo setaccio, chiamata membrana basale glomerulare, permette il passaggio di acqua e scorie nell'urina, trattenendo al contempo le molecole di grandi dimensioni utili, come le proteine. Sul lato urinario di questa parete si trovano cellule specializzate chiamate podociti, che avvolgono il filtro e contribuiscono a controllare ciò che rimane nel sangue. La nefropatia membranosa è fondamentalmente una malattia dei podociti e della barriera di filtrazione su cui si trovano, motivo per cui queste due strutture ricorrono in tutto il rapporto.

Quali sono le cause della nefropatia membranosa?

La nefropatia membranosa è causata da anticorpi che attaccano i podociti del glomerulo. Gli anticorpi (chiamati anche immunoglobuline ) sono proteine prodotte dalle cellule immunitarie chiamate plasmacellule e normalmente si legano a bersagli estranei come virus e batteri. Nelle malattie autoimmuni, l'organismo produce anticorpi anomali, chiamati autoanticorpi, che si legano ai propri tessuti. Nella nefropatia membranosa, questi autoanticorpi si legano alle proteine presenti sulla superficie dei podociti.

Quando un autoanticorpo si lega alla sua proteina bersaglio, i due formano un aggregato chiamato immunocomplesso. Nella nefropatia membranosa, questi immunocomplessi si accumulano sulla superficie esterna della parete del filtro, in uno spazio tra il podocita e la membrana basale. Nel tempo, i depositi danneggiano i podociti e ispessiscono la parete del filtro e, poiché i podociti non sono più in grado di trattenere molecole di grandi dimensioni, le proteine fuoriescono dal sangue nelle urine. La localizzazione dei depositi sulla superficie esterna della parete del filtro è ciò che conferisce alla nefropatia membranosa il suo aspetto caratteristico al microscopio, come descritto di seguito.

nefropatia membranosa primaria versus secondaria

Una delle domande più importanti in questa patologia è se sia primaria o secondaria, perché la risposta influenza l'intera valutazione e gran parte del trattamento.

Nefropatia membranosa primaria — La malattia si manifesta spontaneamente nel rene, senza altre condizioni che la guidino. Questo spiega la maggior parte dei casi. Nella grande maggioranza dei casi primari, il bersaglio che l'autoanticorpo attacca è una proteina dei podociti chiamata Recettore della fosfolipasi A2 di tipo M, quasi sempre abbreviato in PLA2RUn secondo bersaglio, denominato THSD7A, è coinvolto in un numero limitato di casi.
Nefropatia membranosa secondaria — Lo stesso tipo di danno renale può essere scatenato da un'altra patologia in un'altra parte del corpo. Tra le cause riconosciute figurano alcuni tumori, malattie autoimmuni come il lupus, alcune infezioni come l'epatite B e alcuni farmaci. Quando la patologia è secondaria, il trattamento o l'eliminazione della causa sottostante è fondamentale per la cura del rene.

Poiché una causa secondaria modifica il piano terapeutico, il riscontro di una nefropatia membranosa solitamente induce a ricercarne una, soprattutto negli anziani, nei quali si ricerca un tumore sottostante. I risultati dell'esame istopatologico, in particolare il risultato relativo alla PLA2R descritto di seguito, aiutano a stabilire se la malattia è primaria o secondaria.

Quali sono i sintomi della nefropatia membranosa?

I sintomi della nefropatia membranosa derivano dalla fuoriuscita di proteine nelle urine. Le persone possono notare:

Urina schiumosa o con bollicine, causata dalle proteine.
Rigonfiamento (edema) intorno agli occhi, alle caviglie e ai piedi, causata da bassi livelli di proteine nel sangue.
Aumento di peso dovuto alla ritenzione idrica e alla stanchezza.

Gli esami del sangue e delle urine, in genere, mostrano elevate quantità di proteine nelle urine, bassi livelli di una proteina del sangue chiamata albumina e spesso livelli elevati di grassi (lipidi) nel sangue. Questa particolare combinazione ha un nome.

Cos'è la sindrome nefrosica?

La sindrome nefrosica è il termine che indica la combinazione di un'elevata perdita di proteine nelle urine, bassi livelli di albumina nel sangue e gonfiore, spesso accompagnati da iperlipidemia. Non si tratta di una malattia in sé, ma di una condizione che si verifica quando il filtro glomerulare presenta una grave perdita di liquidi. La nefropatia membranosa è una delle cause più comuni di sindrome nefrosica negli adulti e molte persone affette da questa patologia ne sono affette. Chi soffre di sindrome nefrosica ha anche un rischio maggiore di trombosi, motivo per cui questa condizione viene presa sul serio e monitorata.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di nefropatia membranosa viene confermata mediante una biopsia renale , in cui un ago sottile viene utilizzato per prelevare uno o più piccoli campioni di tessuto renale che un patologo esamina al microscopio. La biopsia viene studiata in tre modi complementari, ognuno dei quali fornisce informazioni che gli altri non possono fornire, motivo per cui tutti e tre i metodi sono riportati nel referto.

Il primo metodo è la microscopia ottica, in cui sottili sezioni di tessuto vengono colorate con coloranti e osservate al microscopio ottico. Una colorazione all'argento evidenzia la parete del filtro, che nella nefropatia membranosa appare ispessita, con minuscole proiezioni e fossette spesso descritte come "punte e crateri" o come un aspetto sfocato. Queste punte si formano man mano che la parete del filtro cresce attorno ai depositi immuni. Il secondo metodo è l'immunofluorescenza , in cui il tessuto viene trattato con anticorpi marcati con un colorante fluorescente che si legano a proteine specifiche. Nella nefropatia membranosa, questo mostra l'anticorpo immunoglobulina G (IgG) e una proteina del complemento chiamata C3 depositati uniformemente lungo la parete del filtro con un fine pattern granulare. È fondamentale notare che il tessuto può anche essere colorato per la PLA2R : un risultato positivo supporta fortemente la diagnosi di nefropatia membranosa primaria ed è uno dei reperti più utili dell'intero referto. Il terzo metodo è la microscopia elettronica, che ingrandisce il tessuto a sufficienza per mostrare direttamente i depositi immuni, situati sulla superficie esterna della parete del filtro esattamente dove dovrebbero trovarsi, confermando la diagnosi. Insieme, questi tre metodi stabiliscono sia che la malattia è una nefropatia membranosa, sia, attraverso il risultato del test PLA2R, se è probabile che sia primaria.

L'anticorpo PLA2R: nella biopsia e nel sangue

La scoperta che la PLA2R è il principale bersaglio nella nefropatia membranosa primitiva rappresenta il più grande progresso nella lotta contro questa malattia, e questo aspetto emerge nel referto in un modo che merita di essere approfondito. La PLA2R può essere rilevata in due modi. Sulla biopsia, la colorazione per la PLA2R mostra se la proteina è presente nei depositi, come descritto in precedenza. Nel sangue, un test può misurare il livello di anticorpi anti-PLA2R, ovvero l'autoanticorpo stesso. Questo esame del sangue è utile per tre motivi: aiuta a confermare la diagnosi di nefropatia membranosa primitiva senza sempre richiedere una biopsia, il suo livello tende a riflettere l'attività della malattia e il suo monitoraggio nel tempo aiuta a valutare l'efficacia del trattamento. Una diminuzione del livello di anticorpi spesso precede il miglioramento della proteinuria, fornendo un segnale precoce di risposta alla terapia. Se il referto o il nefrologo menzionano un titolo o un livello di anticorpi anti-PLA2R, si riferiscono proprio a questo parametro. Un piccolo numero di casi primari coinvolge invece il bersaglio THSD7A, e sono stati identificati altri bersagli più rari, quindi un risultato negativo per PLA2R non esclude la malattia primaria.

Come la biopsia descrive lo stadio e la gravità

Oltre a confermare la diagnosi, la biopsia descrive lo stadio di avanzamento della malattia. Vengono utilizzati diversi termini, e comprenderli aiuta a interpretare il referto.

Ehrenreich e la tappa di Churg

Gli anatomopatologi spesso descrivono lo stadio di progressione delle alterazioni della parete del filtro utilizzando un sistema a quattro stadi chiamato sistema di stadiazione di Ehrenreich e Churg. Questo sistema riflette il grado di reazione della parete del filtro ai depositi immuni, dal più precoce al più tardivo, e descrive l'aspetto piuttosto che prevedere l'esito in sé.

Fase I — Sulla superficie esterna della parete del filtro sono presenti piccoli depositi immuni, senza che si sia ancora verificato un ispessimento.
Fase II — La parete del filtro cresce attorno ai depositi, formando le proiezioni appuntite visibili nella colorazione all'argento.
Fase III — La parete filtrante si è espansa fino a circondare i depositi.
Fase IV — I depositi sono completamente racchiusi all'interno della parete ispessita e possono successivamente essere riassorbiti e svanire.

Cicatrici e danni a lungo termine

Il referto descrive anche caratteristiche che riflettono l'entità del danno permanente accumulato, un aspetto più rilevante per la prognosi rispetto allo stadio della malattia. Si tratta delle stesse alterazioni croniche riscontrate in altre patologie renali:

Glomerulosclerosi - Cicatrizzazione dei glomeruli. Una piccola quantità è normale con l'età, ma una percentuale maggiore indica una malattia di lunga durata. Quando più della metà circa dei glomeruli presenta cicatrici, è meno probabile che il rene guarisca completamente.
Atrofia tubulare — Restringimento e cicatrizzazione dei tubuli, i piccoli condotti che trasformano il liquido filtrato in urina. Viene solitamente espressa come percentuale del tessuto interessato.
interstiziale fibrosi - La cicatrizzazione del tessuto di supporto che tiene uniti i nefroni, riportata anch'essa in percentuale, insieme all'atrofia tubulare, è uno dei più forti predittori della funzionalità renale a lungo termine.
Sclerosi arteriosa — Ispessimento e indurimento delle arterie renali, che riducono il flusso sanguigno e riflettono un danno cronico, spesso correlato all'ipertensione.

Termini usati per descrivere la quantità di tessuto coinvolto

Nei referti renali si usano quattro termini per descrivere l'entità di un'alterazione, e questi ricorrono in tutto il testo: globale significa che è coinvolto l'intero glomerulo; segmentale significa che è coinvolta solo una parte di un glomerulo; focale significa che sono interessati alcuni, ma non tutti i glomeruli; e diffusa significa che l'alterazione è visibile in tutto il tessuto. Ad esempio, "glomerulosclerosi globale" significa che un intero glomerulo è cicatrizzato, mentre la cicatrizzazione "segmentale" interessa solo una parte di esso.

Quali sono le prospettive?

La nefropatia membranosa varia notevolmente da persona a persona e il suo decorso viene spesso descritto in tre fasi. Circa un terzo dei pazienti guarisce spontaneamente, con la risoluzione della perdita di proteine senza trattamento immunosoppressivo (remissione spontanea). Un altro terzo presenta persistenza di proteine nelle urine, ma con una funzionalità renale stabile a lungo termine. Il restante terzo perde gradualmente la funzionalità renale nel corso degli anni, fino a poter sviluppare un'insufficienza renale che richieda dialisi o un trapianto. A causa di questa variabilità, il trattamento non è uguale per tutti e uno degli scopi della biopsia e degli esami del sangue è proprio quello di valutare quale decorso sia più probabile.

I riscontri più fortemente associati a un rischio maggiore di peggioramento della funzionalità renale sono un'elevata e persistente presenza di proteine nelle urine, una ridotta funzionalità renale al momento della diagnosi, un alto livello di anticorpi anti-PLA2R nel sangue e, alla biopsia, un elevato grado di cicatrizzazione (atrofia tubulare e fibrosi interstiziale). Questi parametri vengono combinati per suddividere i pazienti in gruppi di rischio, che a loro volta guidano l'approccio terapeutico alla malattia.

Cosa succede dopo la diagnosi?

La nefropatia membranosa viene gestita da uno specialista in nefrologia (un nefrologo) e il trattamento è diventato più mirato grazie alla comprensione del ruolo della PLA2R. I risultati dell'esame istopatologico, la quantità di proteine nelle urine, la funzionalità renale e il livello di anticorpi anti-PLA2R guidano l'équipe medica nella scelta dell'approccio terapeutico. Questa è una panoramica generale; il piano terapeutico specifico è individuale e questo articolo non raccomanda alcun trattamento particolare.

Alla ricerca di una causa secondaria — Poiché la nefropatia membranosa secondaria si tratta intervenendo sulla sua causa sottostante, il primo passo consiste spesso nell'individuare tale causa, in particolare un tumore, un'infezione, una malattia autoimmune o l'assunzione di farmaci, soprattutto negli anziani o quando il recettore PLA2R risulta negativo.
Assistenza di supporto per tutti — Un buon controllo della pressione sanguigna e un farmaco che blocca un sistema ormonale chiamato sistema renina-angiotensina (un ACE-inibitore o un ARB) vengono utilizzati in quasi tutti i pazienti, poiché riducono la proteinuria e proteggono la funzionalità renale. Poiché la sindrome nefrosica aumenta il rischio di coaguli di sangue, a volte si prende in considerazione la somministrazione di un anticoagulante.
Trattamento immunosoppressivo per la malattia ad alto rischio — Per le persone ad alto rischio di perdita della funzionalità renale, si può prendere in considerazione un trattamento mirato al sistema immunitario. Il rituximab, un farmaco che elimina le cellule immunitarie che producono gli anticorpi dannosi, è diventato un'opzione di prima linea per la nefropatia membranosa primaria. Altri regimi terapeutici combinano uno steroide con un altro farmaco immunosoppressore. La malattia a basso rischio viene spesso monitorata attentamente inizialmente, data la concreta possibilità di remissione spontanea.
Monitoraggio — Il follow-up monitora la quantità di proteine nelle urine, la funzionalità renale e, nelle patologie associate a PLA2R, il livello di anticorpi anti-PLA2R, che spesso segnala una risposta prima ancora che la situazione urinaria migliori. Di solito non sono necessarie biopsie ripetute; questi parametri ematici e urinari guidano invece il trattamento.

Domande da porre al medico

La mia nefropatia membranosa è primaria o secondaria?
La mia biopsia è risultata positiva per PLA2R e il mio sangue è stato analizzato per la presenza di anticorpi anti-PLA2R?
Se si tratta di una possibile causa secondaria, quali test verranno effettuati per individuarne la causa sottostante?
Quanta proteina è presente nelle mie urine e qual è il valore target che vogliamo raggiungere?
La mia funzionalità renale è ora normale? Come verrà monitorata?
Cosa ha rivelato la biopsia riguardo alle cicatrici e cosa significa questo per le mie prospettive?
Appartengo a un gruppo a basso, medio o alto rischio? E cosa significa questo in termini di trattamento?
Dovremmo osservare e aspettare, oppure iniziare subito una terapia immunosoppressiva?
Il rituximab sarebbe un farmaco adatto al mio caso?
Ho bisogno di un trattamento per prevenire la formazione di coaguli di sangue a causa della sindrome nefrosica?
Come faremo a sapere se la terapia sta funzionando?
Quali segnali dovrebbero spingermi a contattarvi tra una visita e l'altra?