黒色腫 メラノーマは、皮膚の色を決める細胞であるメラノサイトから発生する皮膚がんの一種です。メラノーマが皮膚を超えて広がった場合、最も効果的な治療法の1つは免疫療法です。免疫療法とは、体の免疫系ががん細胞を見つけて攻撃するのを助ける薬剤群です。メラノーマが免疫療法に反応する可能性を示す2つのバイオマーカーがあります。 PD-L1 そして腫瘍変異負荷（TMB）。「バイオマーカー」とは、細胞表面のタンパク質や細胞内部の遺伝子変異の数など、がんの測定可能な特徴であり、顕微鏡で細胞を観察するだけでは得られない情報を医師に提供するものです。
この記事では、メラノーマの病理報告書におけるPD-L1とTMBの結果の意味、これらの検査が行われる理由、検査方法、そして結果が治療方針の決定にどのように役立つかについて解説します。これらの結果はどちらも、家族間で受け継がれる遺伝性の変化ではありません。どちらもメラノーマ自体の特徴であり、その主な目的は、治療チームが免疫療法が効果的である可能性を評価するのに役立てることです。メラノーマにおいては、これらの検査は免疫療法のオン/オフを厳密に決定するものではなく、補助的な情報として使用されることを最初から理解しておくことが重要です。なぜなら、これらのマーカーが強く陽性でなくても、メラノーマは免疫療法に反応することが多いからです。
PD-L1検査で調べられること
PD-L1（プログラム細胞死リガンド1）は、メラノーマ細胞を含む一部のがん細胞が細胞表面に発現するタンパク質です。PD-L1は免疫系の「オフスイッチ」のような働きをします。がん細胞上のPD-L1が免疫細胞上の対応するタンパク質であるPD-1と結合すると、免疫細胞に活動を停止するよう指示する信号が送られます。がん細胞はこのスイッチを利用して免疫系から身を隠します。PD-L1検査は、メラノーマ細胞がこのオフスイッチタンパク質をどれだけ産生しているかを測定するものです。
免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる免疫療法薬群は、このスイッチを遮断することで作用し、免疫系ががんを認識して攻撃できるようにします。一般的に、PD-L1の発現量が多いメラノーマは、これらの薬剤に反応しやすい傾向があります。しかし、PD-L1はあくまでも一つの情報に過ぎません。メラノーマにおいては、PD-L1の発現量と治療反応との関連性は他の癌に比べて弱く、PD-L1の発現量が少ない、あるいは全くないメラノーマでも免疫療法に反応するケースが少なくありません。そのため、PD-L1の結果は単独で判断するのではなく、他の所見と合わせて解釈する必要があります。
腫瘍変異負荷（TMB）検査で調べられること
腫瘍変異負荷（通常はTMBと略される）は、遺伝子変異の数（ 突然変異がん細胞のDNAには、突然変異が存在します。これは、1メガベース（DNAの100万単位）あたりの突然変異数として報告されます。がん細胞が持つ突然変異が多いほど、免疫系にとって異常で「異物」に見える傾向があります。これは、これらの突然変異の一部が、免疫細胞が標的として認識できる異常なタンパク質を細胞に作らせるためです。
これが、TMBがメラノーマ治療において重要な理由です。TMBが高いメラノーマは免疫系に多くの標的を提示するため、免疫チェックポイント阻害剤への反応性が高くなります。メラノーマは、このバイオマーカーの歴史において重要な位置を占めています。なぜなら、皮膚メラノーマはあらゆる癌の中で最も高いTMBを示すからです。これは、日光に含まれる紫外線（UV）による損傷が直接の原因であり、紫外線は長年にわたって皮膚細胞に突然変異を蓄積させます。メラノーマが初めてチェックポイント阻害剤で治療された際に見られた強力な反応は、TMBが多くの癌種において有用な概念として確立されるのに貢献しました。
メラノーマにおいてPD-L1およびTMB検査が行われる理由
PD-L1とTMBは、どちらも免疫療法（免疫チェックポイント阻害剤）に対するがんの反応性に関する情報を提供するため、メラノーマの検査に用いられます。免疫療法とは、免疫系ががんを攻撃するのを助ける薬剤群です。PD-L1はメラノーマ細胞の表面にあるタンパク質で、TMBは細胞内の遺伝子変異の数を表します。どちらの値も高いほど、これらの薬剤による治療効果が得られる可能性が高くなります。検査は、メラノーマが近隣の組織に転移している場合に最も重要です。 リンパ節 または遠隔臓器へ（転移なぜなら、それが免疫療法が用いられる環境だからである。
メラノーマでは、PD-L1やTMBの結果に関わらず免疫療法が頻繁に検討されることを理解しておくことが重要です。なぜなら、メラノーマは他の多くの癌よりもこれらの薬剤に反応しやすく、マーカーレベルの範囲も広いためです。治療チームは、PD-L1とTMBを厳密な要件としてではなく、全体像を補完する補助情報として使用します。これは、免疫療法を使用する前に特定のPD-L1閾値を満たす必要がある一部の癌とは異なります。TMBには特別な役割もあります。ペムブロリズマブという薬剤は、癌の発生部位に関わらず、1メガベースあたり10個以上の変異と定義される高TMBを有する進行性固形腫瘍に対して承認されています。これは腫瘍非依存的承認と呼ばれ、薬剤が癌の種類ではなく分子特性に基づいて承認されていることを意味します。
メラノーマにおけるPD-L1およびTMB検査の実施方法
PD-L1とTMBは、すでに切除されたメラノーマのサンプルで検査されるため、通常は追加の手順は必要ありません。 生検 または、手術で採取した組織をパラフィンブロックとして保存したものが使用される。2つのマーカーは、一方がタンパク質であり、もう一方が遺伝子変化の数であるため、異なる方法で測定される。
- 免疫組織化学（IHC）によるPD-L1の検出 — PD-L1は以下のように測定される 免疫組織化学これは、抗体を用いてガラススライド上の腫瘍組織の薄切片上のPD-L1タンパク質を染色する方法です。病理医はスライドを検査し、タンパク質の量を推定します。これは、他の多くの癌におけるPD-L1検査で用いられる一般的な方法と同じです。
- 次世代シーケンシング（NGS）によるTMB測定 — TMBは以下を使用して測定されます 次世代シーケンシングこれは、腫瘍のDNAの大部分を読み取り、変異の数を数える検査方法です。変異の数を数えるには多くの遺伝子を一度に読み取る必要があるため、TMBは単純な単一遺伝子検査では測定できず、このより広範囲なシーケンス解析手法が必要となります。
メラノーマにおけるPD-L1およびTMBの結果の報告方法
PD-L1とTMBの結果は、メラノーマが免疫療法に反応する可能性を示します。PD-L1は染色によって測定される表面タンパク質であり、TMBはシーケンスによって測定される遺伝子変異の数であるため、病理報告書では異なる形で記載されます。
- PD-L1陽性またはPD-L1発現が検出された — メラノーマ細胞、周囲の免疫細胞、またはその両方がPD-L1タンパク質の染色を示します。報告書には通常、染色された細胞の割合またはスコアといった数値が記載されます。様々なスコアリングシステムや抗体が存在するため、報告書には使用されたシステムが明記されます。陽性結果は、免疫療法への反応がやや高い可能性を示唆します。
- PD-L1陰性または低値 — PD-L1タンパク質はほとんど、あるいは全く検出されなかった。しかし、メラノーマにおいては、PD-L1陰性のメラノーマでも免疫療法に反応する症例が多いため、これは免疫療法への反応を否定するものではない。
- TMBハイ — このメラノーマは、1メガベースあたり10個以上の変異という多数の変異を有している。この結果は、免疫チェックポイント阻害剤への反応性が高いことを示しており、それ自体で、進行期における腫瘍の種類を問わないペムブロリズマブの承認を受ける資格を患者に与えることができる。
- TMB低 — メラノーマの変異数は少なく、1メガベースあたり10個という閾値を下回っています。ほとんどの皮膚メラノーマはTMBが高いため、低い結果が出ることは稀であり、TMBが低い傾向にある手のひら、足の裏、爪の下、粘膜など、メラノーマが他の部位で発生した可能性を検討するようチームに促す場合があります。
PD-L1とTMBの結果がメラノーマ治療に意味すること
メラノーマにおけるPD-L1とTMBの結果は、免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる免疫抑制剤による免疫療法ががんにどの程度反応するかを治療チームが評価するのに役立ちます。PD-L1はメラノーマが発現する免疫抑制タンパク質の量を反映し、TMBはメラノーマが持つ遺伝子変異の数を反映します。どちらの値も高いほど、治療効果が得られる可能性が高くなります。病理報告書は治療法を指示するものではありません。これらの結果は、がんの病期、患者の全身状態、その他の所見と合わせて、治療選択肢についてチームが話し合う際に考慮されます。
転移した悪性黒色腫に対しては、免疫チェックポイント阻害薬が主要な治療選択肢となります。これには、PD-1を阻害する薬剤（ペムブロリズマブおよびニボルマブ）と、CTLA-4と呼ばれる別の免疫オフスイッチを阻害する薬剤（イピリムマブ）が含まれます。これらの薬剤は単独または併用で使用されます。悪性黒色腫はPD-L1およびTMBレベルが広範囲にわたってこれらの薬剤に反応するため、これらのマーカーが低い場合でも免疫療法が検討されることがよくあります。TMBが高い場合、またはPD-L1が陽性の場合、免疫療法が妥当な選択肢であるという確信が高まります。また、TMBが高い場合は、進行期において腫瘍の種類を問わないペムブロリズマブの投与経路が開かれる可能性もあります。
これらの免疫療法オプションは、他のメラノーマバイオマーカーと併せて検討されます。特に、メラノーマのBRAF遺伝子変異の状態によって、別の標的薬群（BRAF阻害剤およびMEK阻害剤）が選択肢となるかどうかが決まります。BRAF検査については、別の記事で詳しく説明しています。腫瘍内科チームは、臨床像全体に基づいて、免疫療法、標的療法、またはそれらの併用療法のどれが最適か、また、最適な場合はどの順序で実施するかを決定します。
PD-L1とTMBの結果は遺伝するのでしょうか？
メラノーマにおけるPD-L1の結果もTMBの結果も遺伝性ではなく、子供に受け継がれることもありません。PD-L1の発現はメラノーマ細胞の挙動と免疫系との相互作用を反映するものであり、腫瘍の特徴であって、体の他の細胞の特徴ではありません。TMBは、メラノーマが生涯を通じて獲得した突然変異の数であり、多くの場合、長年の紫外線曝露によって生じるため、これらの突然変異は腫瘍にのみ存在し、体の他の部分には存在しません。これらの結果はどちらも、人が生まれつき持っている遺伝子ではなく腫瘍の状態を表すものであるため、遺伝性癌リスクの検査には表示されず、家族にも影響はありません。これは、遺伝する可能性のあるBRCA1やBRCA2などの他のバイオマーカーとは異なります。
PD-L1およびTMB検査後には何が起こるのか
メラノーマに対するPD-L1およびTMB検査が完了すると、その結果は治療チームが治療計画を立てる際に使用する情報の一部となります。PD-L1は表面タンパク質であり、TMBは遺伝子変異の数を表します。これらを総合的に評価することで、メラノーマが免疫療法にどの程度反応するかを判断することができます。これらの結果は、がんの病期、リンパ節や遠隔臓器への転移の有無、BRAF遺伝子変異の状態、そして患者の全身状態と併せて考慮されます。
メラノーマの治療には通常、腫瘍内科医、外科医、放射線腫瘍医、皮膚科医、病理医などを含む多職種チームが関わります。全身療法に関する決定は、免疫療法が適切かどうか、また単独療法か併用療法かなど、主に腫瘍内科医が主導します。免疫療法を開始すると、患者は治療効果と免疫関連の副作用についてモニタリングされます。これらの薬剤は全身の免疫活動を高めるため、副作用が生じる可能性があります。メラノーマの経過を追跡するために、定期的な画像検査と経過観察が行われます。
医師に尋ねるべき質問
- 私のメラノーマはPD-L1、腫瘍変異負荷、あるいはその両方について検査されましたか？また、その結果はどうでしたか？
- 私のPD-L1検査では、どのようなスコアリングシステムと抗体が使用されましたか？
- 私のTMB検査結果は高かったのか低かったのか、また、1メガベースあたり何個の変異が報告されたのか教えてください。
- 私のPD-L1とTMBの検査結果から、免疫療法は私にとって良い選択肢となるでしょうか？
- PD-L1またはTMBの検査結果が低い場合でも、免疫療法による効果は得られますか？
- 私のPD-L1とTMBの結果は、BRAFの結果やメラノーマの病期とどのように関連しているのでしょうか？
- 私の状況では、免疫療法単独、あるいは免疫療法薬の併用療法を検討されますか？
- 免疫関連の副作用にはどのようなものがあり、どのように対処すればよいのでしょうか？
- 私のTMB検査結果は、あらゆる癌種で承認されている治療法を受ける資格を満たしていますか？
- 私のPD-L1やTMBの検査結果は、家族にとって何か意味があるのでしょうか？
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