非典型髄膜腫：病理報告書の理解

ジェイソン ワッサーマン MD PhD FRCPC
2026 年 4 月 27 日

An 非典型髄膜腫 の一種で 髄膜腫 これはグレード1（良性）髄膜腫よりも悪性度が高いが、グレード3髄膜腫よりは悪性度が低い。髄膜腫は、脳と脊髄を覆い保護する薄い組織層である髄膜の髄膜内皮細胞から発生する。すべての髄膜腫と同様に、非定型髄膜腫は硬膜由来の腫瘍であり、硬膜（髄膜の丈夫な外層）に付着して成長し、脳の内部ではなく脳の表面に位置する。この脳外の位置により、腫瘍は通常、手術で脳から分離することができ、これが主な治療法となる。

非定型髄膜腫は、世界保健機関（WHO）グレード2に分類されます。このグレードは、腫瘍がグレード1髄膜腫よりも活発に増殖していることを示唆する特定の顕微鏡的特徴を示す場合、脳組織に浸潤する場合、または2つの特定の分子変化が確認された場合に割り当てられます。グレード1髄膜腫と比較して、非定型髄膜腫は手術後に再発する可能性が高く、手術に加えて放射線療法が必要となることが多く、より綿密な長期モニタリングが必要です。 グレード3（未分化）髄膜腫それらは攻撃性が低く、一般的に予後が良い。

この記事では、病理報告書に記載されている所見、つまり各用語の意味と、それが治療においてなぜ重要なのかを理解するのに役立つ情報を提供します。髄膜腫の全グレード、組織学的サブタイプ、発生部位を含むより包括的な概要については、メインの記事を参照してください。 髄膜腫に関する記事.

非定型髄膜腫の症状は何ですか？

非定型髄膜腫の症状は、腫瘍の発生部位、大きさ、増殖速度によって異なります。非定型髄膜腫はグレード1髄膜腫よりも増殖速度が速い傾向があるため、症状の発現も早くなることがありますが、多くの患者では数週間から数ヶ月かけて徐々に神経症状が現れます。また、別の理由で行われた画像検査で偶然発見される腫瘍もあります。

一般的な症状は次のとおりです。

• 頭痛 — 朝方や、頭蓋内圧を高めるような活動をすると、症状が悪化することが多い。
• 発作 — 特に脳表面の腫瘍に対して有効である。
• 体の片側の脱力感やしびれ — 通常は腫瘍とは反対側に発生する。
• 視覚または聴覚の変化 — 視神経や内耳付近に腫瘍がある場合。
• バランス障害または歩行困難 — 小脳または脳幹付近に腫瘍がある場合。
• 性格、行動、記憶の変化 — 特に前頭葉腫瘍の場合に顕著である。

非定型髄膜腫は、髄膜のあらゆる部位に発生する可能性があります。最も一般的な発生部位は、大脳凸面（脳の表面）、大脳鎌（脳の左右半球を隔てる正中線）、頭蓋底であり、脊髄管は比較的まれです。腫瘍の発生部位は、症状と手術の複雑さの両方に影響を与えます。

非典型髄膜腫の原因は何ですか?

非定型髄膜腫と診断されたほとんどの患者において、正確な原因は不明である。この腫瘍は、髄膜内皮細胞に時間とともに蓄積される一連の遺伝子変化によって発生する。非定型髄膜腫は、グレード1髄膜腫よりもこれらの変化が多く見られる傾向があり、それがより悪性度の高い挙動に反映されている。

リスクを高める要因はいくつか知られている。

• 電離放射線 — 過去に頭部への放射線照射を受けたことがある場合、特に小児期に受けた場合は、髄膜腫、特に悪性度の高い腫瘍を発症するリスクが明らかに高まる。
• 男性の性別 — グレード1髄膜腫は女性に多く見られるのに対し、非定型髄膜腫は男性にやや多く見られる。
• 高齢期 — 年齢とともに、より悪性度の高い髄膜腫のリスクは増加する。

非定型髄膜腫のごく一部は、遺伝性疾患を背景に発生します。遺伝性疾患は、出生時から体のすべての細胞に存在する遺伝子変異によって引き起こされ、親から子へと受け継がれます。非定型髄膜腫に関連する遺伝性疾患には、以下のようなものがあります。

• 神経線維腫症2型（NF2）— 変化によって引き起こされる NF2 NF2遺伝子。NF2患者は、あらゆるグレードの髄膜腫、前庭神経鞘腫、その他の神経系腫瘍を多発することが多く、通常は散発例よりも若い年齢で発症する。
• BAP1腫瘍素因症候群 — 変化によって引き起こされる BAP1 この症候群は、横紋筋様髄膜腫や高悪性度髄膜腫、中皮腫、眼や皮膚の悪性黒色腫、腎臓がんなどと関連している。
• SMARCE1関連髄膜腫症候群 — 変化によって引き起こされる スマース1 この遺伝子は、特に明細胞型髄膜腫の発症リスクを高め、明細胞型髄膜腫は自動的にグレード2に分類され、多くの場合、若年患者に診断される。

患者に複数の髄膜腫がある場合、若年で非定型髄膜腫が診断された場合、または腫瘍検査でBAP1またはSMARCE1の欠損が確認された場合は、生殖細胞系列（遺伝性）遺伝子検査と遺伝カウンセリングが推奨されます。

非典型髄膜腫はどのくらい一般的ですか?

非定型髄膜腫は、全髄膜腫の約15～30％を占めます。成人に多く見られ、女性よりも男性にやや多く発生するため、主に女性に発生するグレード1髄膜腫とは区別されます。グレード1髄膜腫と同様に、非定型髄膜腫も加齢とともに発生率が高くなります。

診断はどのように行われますか？

非定型髄膜腫の診断は通常、脳の画像検査（多くの場合、磁気共鳴画像法（MRI））で硬膜に付着した腫瘤が発見されたことから始まります。非定型髄膜腫は典型的には、硬膜に付着した境界明瞭で造影剤増強効果のある腫瘤として現れます。グレード1髄膜腫と比較すると、境界が不規則または分葉状であったり、脳浸潤（腫瘍が脳組織に押し込まれているように見える）、周囲の脳の腫脹（浮腫）が増加したり、自然壊死（腫瘍細胞が死滅した画像上の暗い領域）が見られる可能性が高くなります。CTスキャンでは、腫瘍内に石灰化が認められることがよくあります。これらの画像所見は高悪性度腫瘍を示唆する可能性がありますが、悪性度は顕微鏡で組織を検査することによってのみ確定できます。

診断は、組織サンプルを検査した後に確定されます。 病理学者ほとんどの場合、腫瘍摘出手術中に組織が採取されます。脳神経外科医は開頭術によって頭蓋骨を開き、安全に摘出できる範囲で腫瘍を摘出します。腫瘍が安全に摘出できない場合は、より小型の定位放射線治療が行われます。 生検 代わりにが実行されます。

顕微鏡下では、非定型髄膜腫は髄膜内皮細胞の腫瘍であり、グレード1髄膜腫と区別される以下の特徴の1つ以上を示します。1つ目は有糸分裂活性の増加です。これは、予想よりも多くの腫瘍細胞が分裂している様子が観察されることを意味します。WHO 2021分類では、有糸分裂活性の測定を1平方ミリメートルあたりの有糸分裂像数に標​​準化しました。1平方ミリメートルあたり2.5個以上の有糸分裂像は、グレード2の基準の1つです。2つ目の特徴は脳浸潤です。これは、腫瘍細胞が単に脳組織を押し広げるのではなく、直接脳組織に浸潤していることを意味します。脳浸潤は再発の強力な予測因子であり、他のすべての特徴に関係なく、髄膜腫を自動的にグレード2に分類します。グレード2の診断に至る3つ目の方法は、5つの特定の顕微鏡的特徴のうち少なくとも3つが存在することです。これらの特徴とは、異常に高い細胞密度（腫瘍細胞が密集している）、核の大きさと細胞質の比率が高い小型細胞、目立つ核小体（腫瘍細胞の核内に見られる小さな高密度構造）、グレード1の腫瘍に見られる正常な組織構造を欠いたシート状の増殖、および自然壊死（外科的損傷では説明できない腫瘍細胞の死滅領域）です。脊索様髄膜腫と明細胞髄膜腫という2つの組織学的サブタイプは、再発リスクが本質的に高いため、これらの特徴の有無に関わらず自動的にグレード2に分類されます。

診断を確定するために、病理医は 免疫組織化学 （腫瘍細胞内の特定のタンパク質を検出するために抗体を使用する臨床検査）と、ますます増えている分子検査。SSTR2AとEMAは、腫瘍の髄膜上皮由来を裏付けます。腫瘍細胞の分裂速度のマーカーであるKi-67は、非定型髄膜腫でしばしば上昇し、高悪性度を裏付けます。分子検査の結果、特に テルト プロモーター変異と CDKN2A/B ホモ接合性欠失は、グレードを確定するために不可欠な場合があり、顕微鏡的特徴がグレード2を支持する場合でも、いずれかの変化が存在すると腫瘍がWHOグレード3に格上げされる。

WHOグレード

WHOグレード2（非定型）は中間グレードで、グレード1（良性）髄膜腫よりは悪性度が高く、グレード3髄膜腫よりは悪性度が低い。このグレードは、手術後に腫瘍が再発する可能性や、放射線療法などの追加治療が必要かどうかを患者と治療チームに伝えるものである。

グレード2の判定方法を理解しておくことは重要です。なぜなら、患者の病理報告書には、最終的に同じグレード2の分類を受ける腫瘍であっても、一見すると不安を煽るような特徴が記載されている場合があるからです。以下のすべてがグレード2の診断につながります。

• 有糸分裂活性の増加のみ — 1平方ミリメートルあたり2.5個以上の有糸分裂像。
• 脳への侵入だけでも―― 他の微細な特徴に関係なく。
• 5つの特定の微細構造のうち3つ以上— 細胞密度が高い、小型の細胞が密集している、核小体が目立つ、シート状の増殖、または自然発生的な壊死。
• 脊索様または明細胞型の組織学的亜型 — 他の特徴に関係なく、自動的にグレード2と判定されます。

2つの分子学的発見— テルト プロモーター変異またはホモ接合性欠失 CDKN2A/B ―腫瘍をWHOグレード3に自動的にアップグレードする。これは、顕微鏡的特徴のみではグレード2に見える腫瘍でも、分子検査の結果が得られればグレード3に再分類される可能性があることを意味します。病理報告書には、上記の基準のうちどれが満たされたか、また分子検査が実施されたかどうかを記載する必要があります。

切除範囲（シンプソン分類）

非定型髄膜腫の場合、手術で腫瘍がどの程度切除されるかは、腫瘍の再発を予測する上で最も強力な指標の一つであり、術後の放射線療法が推奨されるかどうかに直接影響します。病理報告書や手術報告書では、切除範囲をシンプソン分類（5段階評価）で示すことが多く、数値が低いほど切除範囲が広いことを示します。

• シンプソン小学校1年生 — 腫瘍とその付着している硬膜、および関連する骨組織を完全に切除する。
• シンプソン小学校2年生 — 腫瘍を完全に切除し、付着している硬膜を凝固（焼灼）する。
• シンプソン小学校3年生 — 腫瘍は完全に切除されるが、付着している硬膜はそのまま残され、治療は行われない。
• シンプソン小学校4年生 — 腫瘍の部分切除。
• シンプソン小学校5年生 — 生検または減圧のみ。

非定型髄膜腫の場合、Simpsonグレード1または2の切除（最も完全な切除）であっても、5年間の再発率は30～40%と高く、グレード1の腫瘍を完全に切除した場合よりもかなり高い。そのため、非定型髄膜腫では、切除の完全性に関わらず、術後に放射線療法が推奨されることが多い。Simpsonグレード3または4の切除では再発リスクが著しく高くなり、補助放射線療法の必要性がさらに高まる。

バイオマーカーおよび分子検査

分子検査は、非定型髄膜腫、特にグレード2とグレード3の境界域にある場合、腫瘍が再発した場合、または高リスクの分子プロファイルによって治療方針が変わる場合に、ますます広く実施されるようになっている。検査結果によってグレードをより正確に判定し、顕微鏡的特徴のみの場合よりも再発リスクをより正確に予測し、臨床試験の対象となる可能性のある腫瘍を特定することができる。

TERT プロモーター変異

の突然変異 テルト プロモーター領域はグレード2髄膜腫の約5～6%に見られ、再発までの期間が劇的に短くなり、生存率が低下することと関連している。 テルト プロモーター変異が同定された場合、腫瘍は顕微鏡的所見に関わらず、自動的にWHOグレード3に再分類される。これは髄膜腫の病理学において最も重要な分子学的結果の一つであり、非定型腫瘍に対する分子検査が日常的に行われるようになった理由の一つでもある。

CDKN2AとCDKN2B

CDKN2A の三脚と CDKN2B これらは細胞分裂を遅らせる腫瘍抑制遺伝子です。これらの遺伝子の両方のコピーが失われると（ホモ接合性欠失と呼ばれる変化）、腫瘍細胞はより自由に増殖し、腫瘍は攻撃的に振る舞います。 テルト プロモーター変異、ホモ接合性欠失 CDKN2A および CDKN2B 腫瘍のグレードを自動的にWHOグレード3に格上げします。検査は、コピー数解析を伴う次世代シーケンシングまたは蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を用いて行われます。

H3K27me3の損失

H3K27me3はヒストンタンパク質の化学修飾であり、どの遺伝子がオンまたはオフになるかを制御するのに役立ちます。免疫組織化学におけるH3K27me3タンパク質発現の消失は、正式なWHO分類基準ではありませんが、非定型髄膜腫の重要な予後マーカーです。H3K27me3が消失した腫瘍は、H3K27me3を保持している腫瘍よりも再発リスクが著しく高くなります。病理報告書には、H3K27me3が保持されているか消失しているかが記載されている場合があります。

NF2

その NF2 この遺伝子は、髄膜腫全体において最も頻繁に変異が見られる遺伝子である。 NF2 遺伝子変異は、次世代シーケンシングとコピー数解析によって検出されます。これらの変異の存在は、単独ではWHOグレードを変更するものではありませんが、分子プロファイルの一部として記録される場合があり、神経線維腫症2型の特徴が臨床的に認められる場合には、生殖細胞系列検査の検討を促す可能性があります。

SMARCE1とBAP1

免疫組織化学検査で核内SMARCE1タンパク質の消失が認められた場合、明細胞髄膜腫の診断が支持され、生殖細胞系列検査を行うべきである。 スマース1 特に若年患者において、変異が認められる。BAP1タンパク質の欠損は、横紋筋様形態および攻撃的な行動と関連しており、同様にBAP1腫瘍素因症候群の生殖細胞系列検査を行うべきである。

DNAメチル化プロファイリング

DNAメチル化プロファイリングは、腫瘍のメチル化パターンを大規模な参照データベースと比較することで、WHOグレード単独よりも正確に再発を予測できる分子リスクグループに髄膜腫を分類します。この検査は、特に境界例や再発例において、専門施設でますます広く用いられており、顕微鏡所見と分子生物学的所見が一致しない場合の診断上の不確実性を解消するのに役立つ可能性があります。

あらゆる癌種におけるバイオマーカーおよび分子検査の詳細については、以下をご覧ください。 バイオマーカーと遺伝子検査 のセクションから無料でダウンロードできます。

予後とは何ですか？

非定型髄膜腫の予後は中間的で、グレード3髄膜腫よりははるかに良好ですが、グレード1よりも再発リスクが著しく高くなります。10年相対生存率は約90%ですが、腫瘍が再発する可能性は、複数の要因が相互に作用し合うことで決まります。

手術後の再発率は大きく異なります。

• 完全除去後（シンプソン分類グレード1または2）— 5年以内に約30～40％の確率で再発する。
• 部分切除後（シンプソン分類グレード3または4）— 再発率は著しく高く、5年以内に50％以上になる場合も多い。
• 補助放射線療法により— 再発率は手術単独の場合よりも低いが、その効果の大きさは切除範囲と分子プロファイルによって異なる。

再発リスクの上昇や進行の加速に関連する特徴がいくつかあります。

• 脳への侵入 — グレード2髄膜腫における再発の最も強力な予測因子の1つ。
• 細胞分裂活性の上昇 — グレード2の範囲の中でも有糸分裂数が多い腫瘍は、再発が早い傾向がある。
• 高いKi-67指数 — 活発に分裂している細胞の割合が高いほど、腫瘍の悪性度が高いことを示唆する。
• H3K27me3の喪失 — 再発までの期間が著しく短縮されることと関連している。
• テルト プロモーター変異または CDKN2A/B ホモ接合性欠失 — これらの所見は腫瘍をグレード3に格上げし、最悪の予後と関連している。
• 外科的切除が不完全だった場合 — シンプソン分類グレード3または4の切除。
• 頭蓋底の位置 — これらの腫瘍は、凸面腫瘍よりも完全に切除するのが難しい場合が多い。
• 再発性腫瘍 — 初回治療後に再発した髄膜腫は、再発を繰り返すたびに悪性度が増す傾向がある。

診断後はどうなるのでしょうか?

非定型髄膜腫の治療は、通常、脳神経外科医、神経腫瘍医、放射線腫瘍医、神経病理医、神経放射線医を含む多職種チームによって行われます。チームには、発作管理のための神経内科医、視神経付近の腫瘍のための眼科神経内科医、下垂体付近の腫瘍のための内分泌内科医、遺伝性疾患が疑われる場合の遺伝学者または遺伝カウンセラーが加わる場合もあります。

手術

ほとんどの非定型髄膜腫に対する第一選択治療は手術です。目標は、安全に達成できる範囲で可能な限り完全な切除を行うことであり、理想的には、付着している硬膜の除去を含め、シンプソン分類グレード1または2の切除です。完全切除は再発リスクを低減し、残存する微小病変を放射線療法のみで制御できる可能性を高めます。腫瘍が頭蓋底や重要な神経・血管に及んでいる場合、神経損傷のリスクが許容範囲を超えるため、完全切除は不可能な場合があります。このような場合、計画的な部分切除後に放射線療法を行うのが一般的なアプローチです。

放射線療法

放射線療法は、ほとんどの非定型髄膜腫の治療において重要な役割を担っています。放射線療法を手術直後に行うか、再発時に行うかは、切除の完全性、腫瘍の分子プロファイル、および治療施設の方針によって異なります。

• 完全切除後の補助放射線療法 — 根拠となる知見は進化し続けているが、多くの施設では、非定型髄膜腫の完全切除後であっても再発リスクが高いため、放射線療法を推奨している。ROAM/EORTC-1308臨床試験では、この問題を具体的に検討し、WHOグレード2髄膜腫の完全切除後の無増悪生存期間が、補助放射線療法によって有意に改善されることを明らかにした。
• 不完全切除後の補助放射線療法 — 腫瘍が完全に切除されなかった場合、不完全切除のみでは再発率が高いため、手術を強く推奨します。
• 定位放射線手術 — 1回の照射で高線量の放射線を集中的に照射する治療法。比較的小さな腫瘍や手術後の残存病変の治療に用いられる。
• 分割照射 — 数週間にわたって複数回に分けて少量ずつ投与する。大きな腫瘍、頭蓋底に及ぶ腫瘍、または重要な構造物の近くに高線量を照射する場合など、複数回の照射で線量を分散させる必要がある場合に用いられる。

全身療法

非定型髄膜腫の標準治療として確立された全身療法（化学療法、ホルモン療法、標的薬など）はありません。手術や放射線療法後に再発し、安全に再手術ができない場合、ベバシズマブ（血管新生を抑制する薬剤）、ソマトスタチンアナログ、腫瘍で特定された特定の分子学的所見に基づく標的療法などが選択肢となることがあります。再発性または進行性の非定型髄膜腫の患者にとって、臨床試験は重要な選択肢です。

ファローアップ

非定型髄膜腫は、初期治療後数ヶ月から数年後、時には一見安定しているように見えても再発する可能性があるため、定期的なMRI検査による長期的な経過観察が不可欠です。経過観察のための画像検査の間隔と期間は、WHOグレード、切除範囲、放射線治療の有無、高リスク分子学的特徴の有無によって異なります。一般的な経過観察では、最初の数年間は6ヶ月ごとにMRI検査を行い、腫瘍が安定している場合は間隔を長くします。腫瘍とその治療による長期的な影響（発作、認知機能の変化、ホルモンへの影響、放射線治療の晩期合併症など）は、必要に応じて多職種チームによって管理されます。

医師に尋ねるべき質問

• 私の腫瘍の組織学的サブタイプは、脊索様型、明細胞型、または顕微鏡的特徴に基づく異型型のいずれかですか？また、グレード2の診断はどのように行われたのですか？
• 腫瘍は脳に浸潤しましたか？また、それは再発リスクにどのような影響を与えますか？
• 私の手術のシンプソン分類はどのくらいでしたか？腫瘍は完全に摘出されましたか？また、硬膜も摘出されましたか？
• 分子検査は実施されましたか、またその結果は テルト プロモーター変異または CDKN2A/B 削除？
• H3K27me3染色検査は実施されましたか？また、その効果は維持されましたか、それとも消失しましたか？
• 放射線療法を推奨しますか？もし推奨するなら、どのような種類の放射線療法（定位放射線手術または分割照射）を推奨しますか？
• 現在放射線治療が推奨されていない場合、将来的にどのような状況下で放射線治療が検討されるようになるのでしょうか？
• 遺伝カウンセリングを受けるべきでしょうか、それとも生殖細胞系遺伝子検査を受けるべきでしょうか？
• MRI検査はどのくらいの頻度で、どのくらいの期間必要になりますか？
• 腫瘍の再発を示唆する可能性のある症状には、どのようなものがありますか？
• 発作が起きた場合、どのように対処されますか？また、運転はできますか？
• 私のタイプの髄膜腫に対する臨床試験はありますか？
• 腫瘍とその治療が、認知機能、視力、ホルモンバランス、生活の質に及ぼす長期的な影響はどのようなものですか？
• 神経心理学、リハビリテーション、内分泌学、メンタルヘルスサポートなど、どのような支援サービスが利用できますか？

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