未分化髄膜腫：病理報告書の理解

Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 4 月 27 日

未分化髄膜腫 は最も攻撃的な形態である 髄膜腫世界保健機関（WHO）グレード3に分類される未分化髄膜腫は、脳と脊髄を覆い保護する薄い組織層である髄膜の髄膜内皮細胞から発生します。すべての髄膜腫と同様に、未分化髄膜腫は硬膜由来の腫瘍です。つまり、硬膜（髄膜の丈夫な外層）に付着して成長し、脳の内部ではなく脳の表面に位置します。この脳外の位置は、通常、手術で腫瘍を脳から分離できるため重要です。手術は治療の要となっています。しかし、低悪性度髄膜腫とは異なり、未分化髄膜腫は急速に成長し、しばしば脳に浸潤し、治療後に再発する可能性が高く、ごくまれに体の他の部分に転移することもあります。

未分化髄膜腫は、最初から高悪性度の腫瘍として発生する場合（de novo未分化髄膜腫と呼ばれる）と、以前にグレード1またはグレード2と診断された髄膜腫が時間の経過とともに遺伝子変異を起こし、より悪性度の高い腫瘍に変化する場合とがある。この区別は重要である。なぜなら、以前に低悪性度の髄膜腫の既往歴があり、腫瘍がグレード3に進行したと告げられた患者は、最初からグレード3と診断された患者とは異なる臨床状況にあるからである。

この記事では、病理報告書に記載されている所見、つまり各用語の意味と、それが治療においてなぜ重要なのかを理解するのに役立つ情報を提供します。髄膜腫の全グレード、組織学的サブタイプ、発生部位を含むより包括的な概要については、メインの記事を参照してください。 髄膜腫 記事。グレード2髄膜腫に関する情報については、次の記事を参照してください。 非典型髄膜腫.

未分化髄膜腫の症状は何ですか？

未分化髄膜腫の症状は、腫瘍の発生部位、大きさ、増殖速度によって異なります。未分化髄膜腫はグレード1またはグレード2の髄膜腫よりも増殖が速いため、症状は数ヶ月や数年ではなく、数日から数週間で急速に発現または悪化することがよくあります。

一般的な症状は次のとおりです。

• 頭痛 — 症状は徐々に進行することが多く、朝に悪化することもある。
• 発作 — 特に脳表面の腫瘍に対して有効である。
• 体の片側の脱力感やしびれ — 通常は腫瘍とは反対側に発生する。
• 視覚、聴覚、または言語の変化 — 腫瘍の位置や、どの神経または脳領域が圧迫されているかによって異なります。
• バランスの問題または歩行困難。
• 性格、行動、記憶の変化 — 特に前頭葉腫瘍の場合に顕著である。
• 急速に悪化する神経症状 — 髄膜腫の進行速度が予想よりも速い場合、画像検査によって再発や悪性化が明らかになることがある。

未分化髄膜腫は、髄膜のあらゆる部位に発生する可能性があります。最も一般的な発生部位は、大脳凸面（脳の表面）、大脳鎌（脳の左右半球を隔てる正中線）、頭蓋底、そしてまれに脊髄管です。頭蓋底や重要な神経・血管付近に発生した腫瘍は、完全に切除することが困難な場合が多く、治療や予後に大きな影響を及ぼします。

未分化髄膜腫の原因は何ですか?

未分化髄膜腫と診断されたほとんどの患者において、明確な原因は特定されていません。他の髄膜腫と同様に、未分化髄膜腫は、髄膜内皮細胞に時間とともに蓄積される一連の遺伝子変化によって発生します。未分化髄膜腫は、髄膜腫のグレードの中で最も複雑な遺伝子プロファイルを持つ傾向があり、多くの場合、複数の突然変異、コピー数変化、および大規模な染色体異常が含まれます。

リスクを高める要因はいくつか知られている。

• 電離放射線 — 頭部への過去の放射線照射、特に高線量照射や小児期の照射は、髄膜腫のリスクを高め、より悪性度の高い腫瘍と関連している。
• 過去に低悪性度髄膜腫を患ったことがある — 未分化髄膜腫の相当な割合は、以前にグレード1またはグレード2と診断された腫瘍が悪性化することによって発生します。そのため、髄膜腫と診断された後は、長期的な経過観察が重要となります。
• 男性の性別 — 女性に圧倒的に多いグレード1髄膜腫とは異なり、未分化髄膜腫は男性にやや多く見られる。

未分化髄膜腫のごく一部は、遺伝性疾患を背景に発症します。遺伝性疾患は、出生時から体のすべての細胞に存在する遺伝子変異によって引き起こされ、親から子へと受け継がれます。未分化髄膜腫に関連する遺伝性疾患には、以下のようなものがあります。

• 神経線維腫症2型（NF2）— 変化によって引き起こされる NF2 NF2遺伝子。NF2患者は、あらゆるグレードの髄膜腫、前庭神経鞘腫、その他の神経系腫瘍を多発することが多く、散発例よりも若い年齢で発症する傾向がある。
• BAP1腫瘍素因症候群 — 変化によって引き起こされる BAP1 この遺伝子は、横紋筋様髄膜腫や高悪性度髄膜腫、中皮腫、眼や皮膚の悪性黒色腫、腎臓がんの発症リスクを高めます。腫瘍組織でBAP1タンパク質の欠損が確認された場合は、生殖細胞系列検査が推奨されます。

患者に複数の髄膜腫がある場合、若年で未分化髄膜腫と診断された場合、または腫瘍の分子検査でBAP1の欠損や遺伝性疾患を示唆するその他の特徴が認められた場合、生殖細胞系列（遺伝性）遺伝子検査と遺伝カウンセリングが推奨されます。

未分化髄膜腫はどのくらい一般的ですか?

未分化髄膜腫はまれな疾患で、全髄膜腫の約1～3％を占めます。髄膜腫は成人における最も一般的な原発性脳腫瘍であるため、たとえ割合が少なくても、年間患者数は相当な数になります。未分化髄膜腫はどの年齢でも発症する可能性がありますが、50歳以上の成人に最も多く診断されます。男性の方が女性よりもやや多く発症します。

診断はどのように行われますか？

未分化髄膜腫の診断は通常、脳の画像検査（多くの場合、磁気共鳴画像法（MRI））で、高悪性度腫瘍を示唆する特徴を持つ硬膜に付着した腫瘤が発見されたときに始まります。MRIでは、未分化髄膜腫は典型的には硬膜に付着した造影剤で強く増強される腫瘤として現れます。低悪性度髄膜腫と比較すると、不規則または分葉状の境界、脳浸潤（腫瘍が脳組織に広がっている）、周囲の著しい腫脹（浮腫）、および腫瘍内部の非増強領域として見える壊死（死んだ組織）領域を示す可能性が高くなります。CTスキャンでは、腫瘍の石灰化または頭蓋骨の侵食が明らかになる場合があります。これらの画像所見は高悪性度腫瘍を示唆しますが、悪性度は顕微鏡で腫瘍組織を検査することによってのみ決定できます。

診断は、組織サンプルを検査した後に確定されます。 病理学者ほとんどの場合、腫瘍摘出手術中に組織が採取されます。脳神経外科医は開頭術によって頭蓋骨を開き、安全に摘出できる範囲で腫瘍を摘出します。腫瘍が安全に摘出できない場合（例えば、深部に位置している場合や、重要な神経や血管に関与している場合など）、より小さな定位放射線治療が行われます。 生検 診断および分子検査に必要な組織を十分に採取するために実施される。

顕微鏡下では、未分化髄膜腫は明らかに悪性腫瘍の特徴を示します。細胞は著しい未分化を示し、核は大きく、形状や大きさが大きく異なり、しばしば非常に目立つ核小体（核内の小さな高密度構造）を含みます。有糸分裂活性は高く、WHO 2021分類では1平方ミリメートルあたり12.5個以上の有糸分裂像と定義されています（顕微鏡間のばらつきを減らすために、以前の閾値である10視野あたり20個から標準化されました）。壊死（腫瘍細胞が死滅した領域）は一般的で、しばしば広範囲に及びます。腫瘍は通常、脳組織に浸潤します。一部の未分化髄膜腫では、細胞が正常な外観をほとんど失っているため、腫瘍は癌腫や肉腫などの他の種類の悪性癌に似ています。このような場合、腫瘍が髄膜上皮由来であることを確認するために免疫組織化学が不可欠です。

診断を確定するために、病理医は 免疫組織化学 （腫瘍細胞中の特定のタンパク質を検出するために抗体を用いる臨床検査）。髄膜内皮細胞に一貫して発現するソマトスタチン受容体であるSSTR2Aは、診断を確定する上で最も有用な単一マーカーです。EMAとビメンチンも通常は陽性ですが、EMAの発現は高悪性度腫瘍では弱くなる場合があります。腫瘍細胞の分裂速度を示すマーカーであるKi-67は、未分化髄膜腫で著しく上昇しており、高悪性度分類を裏付けています。下記のバイオマーカーの項で説明する分子検査も、ルーチン検査の一部です。

WHOグレード

未分化髄膜腫は常にWHOグレード3であり、髄膜腫に割り当てられる最高グレードです。髄膜腫は、明らかに悪性の顕微鏡的特徴（主に1平方ミリメートルあたり12.5個以上の有糸分裂像、腫瘍細胞の著しい未分化、通常は壊死および脳浸潤）を示す場合にグレード3に分類されます。グレード3は、分子検査で以下のいずれかが特定された場合にも割り当てられます。 テルト プロモーター変異またはホモ接合性欠失 CDKN2A および CDKN2Bたとえ顕微鏡的な特徴からグレード2を示唆する場合でも、腫瘍の最終的なグレードは分子生物学的検査の結果が出るまで確定しないことがある。

臨床現場では、グレード2とグレード3の区別は必ずしも明確ではないことを理解しておくことが重要です。腫瘍によっては両方のグレードの特徴を併せ持つ場合があり、分子学的所見が決定的な要因となることがあります。病理報告書には、グレード3に分類された具体的な基準（顕微鏡的特徴のみ、分子学的所見のみ、あるいはその両方）を明記する必要があります。

切除範囲（シンプソン分類）

未分化髄膜腫の場合、外科的切除範囲は予後を予測する上で最も強力な因子の1つであり、術後に推奨される放射線療法の緊急度と種類を直接決定します。病理報告書や手術報告書では、切除範囲をシンプソン分類（5段階評価）で示すことが多く、数値が低いほど切除範囲が広いことを示します。

• シンプソン小学校1年生 — 腫瘍とその付着している硬膜、および関連する骨組織を完全に切除する。
• シンプソン小学校2年生 — 腫瘍を完全に切除し、付着している硬膜を凝固（焼灼）する。
• シンプソン小学校3年生 — 腫瘍は完全に切除されるが、付着している硬膜はそのまま残され、治療は行われない。
• シンプソン小学校4年生 — 腫瘍の部分切除。
• シンプソン小学校5年生 — 生検または減圧のみ。

未分化髄膜腫は、最も徹底的な手術後でも再発率が高いため、安全に実施できる場合は、シンプソン分類グレード1または2の切除が強く推奨されます。頭蓋底腫瘍や、硬膜静脈洞および重要な神経に及ぶ腫瘍の場合、完全切除はしばしば不可能であり、計画的な部分切除後に放射線療法を行うのが標準的なアプローチです。

バイオマーカーおよび分子検査

分子検査は、未分化髄膜腫の検査手順における標準的な項目です。検査結果は、腫瘍の悪性度を確定し、腫瘍の生物学的挙動を特徴づけ、遺伝性疾患を示唆する可能性のある特徴を特定し、場合によっては臨床試験の標的を明らかにします。

TERT プロモーター変異

の突然変異 テルト プロモーター領域はテロメラーゼ活性を高め、腫瘍細胞が無限に分裂することを可能にする。 テルト プロモーター変異は、グレード3髄膜腫の約20～25%に見られ、グレード1やグレード2の腫瘍よりもはるかに高い頻度で認められます。また、腫瘍の顕微鏡的所見に関わらず、グレード3に自動的に分類できる2つの分子変化のうちの1つです。プロモーター変異の存在は、再発までの期間の短縮と全生存率の低下に関連しています。検査は、標的DNAシーケンス法を用いて行われます。

CDKN2AとCDKN2B

CDKN2A の三脚と CDKN2B これらは腫瘍抑制遺伝子です。どちらかの遺伝子の両方のコピーが失われると（ホモ接合性欠失）、細胞はより容易に分裂し、腫瘍は攻撃的に振る舞います。 CDKN2A および CDKN2B はグレード3を判定できる2番目の分子変化であり、未分化髄膜腫のかなりの割合で見られます。検査は、コピー数解析を伴う次世代シーケンシングまたは蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を使用して行われます。免疫組織化学におけるp16タンパク質の消失は、の代替マーカーとして機能します。 CDKN2A 削除。

BAP1

その BAP1 BAP1遺伝子は、クロマチン制御とDNA修復に関与する腫瘍抑制遺伝子です。免疫組織化学検査でBAP1タンパク質の発現が消失すると、横紋筋様形態、悪性度の高い挙動、および再発リスクの大幅な上昇と関連します。BAP1の消失は、中皮腫、眼球黒色腫、および腎臓がんのリスクも高めるBAP1腫瘍素因症候群を示唆する可能性があるため、髄膜腫でBAP1の消失が確認された場合は、生殖細胞系列検査が推奨されます。

H3K27me3の損失

H3K27me3は、ヒストンタンパク質の化学修飾であり、遺伝子発現の制御に関与しています。免疫組織化学染色におけるH3K27me3タンパク質の消失は、WHOの正式な病期分類基準ではありませんが、重要な予後マーカーです。H3K27me3が消失した髄膜腫は、H3K27me3が保持されている髄膜腫に比べて、再発までの期間が短く、全生存率も低いことが知られています。病理報告書には、H3K27me3が保持されているか消失しているかが記載されている場合があります。

NF2

NF2 遺伝子変異は、あらゆるグレードの髄膜腫において最も一般的な遺伝子変化である。遺伝子変異の存在は単独でグレードを変更するものではないが、分子プロファイルの一部として日常的に報告され、神経線維腫症2型の特徴が認められる場合には生殖細胞系列検査の検討を促すことがある。

その他の分子変化

未分化髄膜腫は、クロマチンリモデリングや細胞周期制御に関わる遺伝子に、以下のような追加的な変化を伴うことが多い。 PBRM1, ARID1B、その他。大規模な染色体欠失、特に1p、10、14q染色体の欠失はよく見られ、グレード3腫瘍の複雑な分子プロファイルに寄与している。これらの所見は次世代シーケンシングパネルで報告される可能性があり、腫瘍の生物学的特性を理解する上で重要であるが、臨床試験以外では現状では治療方針を変更するものではない。

DNAメチル化プロファイリング

DNAメチル化プロファイリングは、腫瘍のメチル化パターンを大規模な参照データベースと比較することで、WHOグレード単独よりも正確に再発を予測できる分子リスクグループを特定できます。この検査は、高悪性度髄膜腫の特徴付け、境界症例の判定、特定の臨床試験に適した患者の特定などを目的として、専門施設でますます広く利用されています。

あらゆる癌種におけるバイオマーカーと分子検査の詳細については、以下をご覧ください。 バイオマーカーと遺伝子検査 のセクションから無料でダウンロードできます。

予後とは何ですか？

未分化髄膜腫は、あらゆる髄膜腫の中で最も予後不良です。積極的な手術と放射線療法を行っても、腫瘍は頻繁に再発し、多くの場合、複数回再発し、再発間隔も短くなります。診断後の全生存期間の中央値は約2～3年です。5年生存率は約30～40%ですが、手術の完全性、分子プロファイル、患者の年齢、全身状態によって結果は大きく異なります。

いくつかの特徴は、より悪い結果と関連している。

• 外科的切除が不完全だった場合 — シンプソン分類グレード3または4の切除は、腫瘍の完全切除に比べて再発までの期間がはるかに短い。
• テルト プロモーター変異 — グレード3の腫瘍であっても、生存期間の短縮と関連している。
• ホモ接合 CDKN2A/B 削除 - 同様に、進行の速い臨床経過と関連している。
• H3K27me3の喪失 — 早期再発を予測する。
• BAP1の喪失 — 横紋筋様形態および攻撃的な行動と関連している。
• 頭蓋底の位置 — 完全な除去をより困難にする。
• 以前の低悪性度腫瘍からの悪性化 — 再発性の形質転換腫瘍は、複雑な分子プロファイルを持つ傾向があり、新規発生のグレード3腫瘍よりも治療抵抗性が高い可能性がある。
• 高齢と全体的な健康状態の悪化 — 侵襲的な手術や放射線治療に対する耐性を低下させる。

予後は深刻であるものの、治療によって生存期間を大幅に延長し、症状を長期間コントロールすることが可能です。放射線治療技術、外科手術、そして標的療法や免疫療​​法の臨床試験の進歩により、患者が利用できる治療選択肢は拡大しています。

診断後はどうなるのでしょうか?

未分化髄膜腫の治療は、通常、脳神経外科医、神経腫瘍医、放射線腫瘍医、神経病理医、神経放射線医を含む多職種チームによって行われます。チームには、発作管理のための神経内科医、視神経付近の腫瘍のための眼科神経内科医、下垂体付近の腫瘍のための内分泌内科医、リハビリテーション専門医、そして多くの場合、がん治療と並行して早期に導入される緩和ケア担当者も加わることがあります。遺伝性疾患が疑われる場合は、遺伝専門医または遺伝カウンセラーが関与します。

手術

最大限の安全な外科的切除は治療の第一歩であり、再発リスクに影響を与える最も重要な要素です。安全に達成可能な場合は常に、シンプソン分類グレード1または2の切除（付着している硬膜を含む完全切除）を目指します。頭蓋底腫瘍、または硬膜静脈洞や重要な脳神経に及ぶ腫瘍の場合、計画的な亜全摘出後に放射線療法を行うのが標準的なアプローチです。腫瘍が再発し、その部位と患者の全身状態が許せば、再手術が検討されることがよくあります。

放射線療法

未分化髄膜腫のほぼすべての患者には、外科的切除の範囲に関わらず、放射線療法が推奨されます。これは、完全切除後でも再発リスクが高いためです。放射線療法は主に2つの方法で実施できます。

• 分割照射 — 数週間にわたり、腫瘍床とその周囲の境界部に、複数回に分けて少量の放射線を投与する。これは、ほとんどの未分化髄膜腫、特に腫瘍が大きい場合や、線量分布が重要な重要臓器の近くにある場合の標準的な治療法である。
• 定位放射線手術 — 1回の照射で、非常に集中的な高線量の放射線を照射する治療法。小さな残存腫瘍や、再発部位が良好な場合に用いられる。

初回放射線治療後に腫瘍が再発した患者の場合、再照射は、以前に照射された線量、前回の治療からの経過時間、および重要臓器との近接性に応じて検討されることがあります。この決定には、放射線腫瘍医との綿密な計画が必要です。

全身療法

未分化髄膜腫の標準治療として承認されている全身療法は現在ありません。再発性疾患で、さらなる手術や放射線療法で管理できない場合、ベバシズマブ（腫瘍血管の増殖を抑制する薬剤）、ソマトスタチンアナログ、ヒドロキシ尿素、インターフェロンαなどが選択肢として用いられることがありますが、これらの薬剤の有効性を示すエビデンスは限られています。標的療法、免疫療法（チェックポイント阻害剤を含む）、腫瘍治療電場（TTFields）を試験する臨床試験が進行中であり、再発性または難治性疾患の患者にとって最も有望な治療法となっています。腫瘍の分子検査（以下を含む） テルト プロモーターの状態、 CDKN2A/B 遺伝子欠失、BAP1の状態、および包括的な次世代シーケンシングは、これらの治験への参加資格を判断する上で重要です。

ファローアップ

未分化髄膜腫の患者全員にとって、定期的なMRI検査による長期的かつ綿密な経過観察が不可欠です。これらの腫瘍は再発率が高いため、治療後最初の2年間は、病状の安定性やリスクプロファイルに基づいて調整しながら、通常3～4か月ごとに画像検査による経過観察が行われます。発作、認知機能の変化、ホルモンへの影響、放射線治療の晩期合併症など、腫瘍とその治療による長期的な影響は、多職種チームによって管理されます。症状管理、生活の質、精神的・霊的なサポートに重点を置いた緩和ケアは、診断時から重要なケアの一部であり、終末期に限定されるものではありません。

医師に尋ねるべき質問

• これは新たに発生した未分化髄膜腫ですか、それとも以前に発生した低悪性度髄膜腫がグレード3に変化したものですか？
• どのような顕微鏡的および分子的特徴がグレード3の診断につながったのか、高い有糸分裂活性、 テルト プロモーター変異、 CDKN2A/B 削除、それとも組み合わせ？
• 私の手術のシンプソン分類はいくつでしたか？腫瘍は、付着していた硬膜も含めて完全に切除されましたか？
• 術後の画像検査で、残存腫瘍は確認できますか？
• BAP1の欠損やH3K27me3の欠損など、高リスクの分子学的特徴は確認されましたか？
• 放射線療法を推奨しますか？もし推奨するなら、どのような種類（分割照射または定位放射線手術）で、どの部位に照射しますか？
• 遺伝カウンセリングを受けるべきでしょうか、それとも生殖細胞系遺伝子検査を受けるべきでしょうか？
• 私の分子プロファイルに適した臨床試験はありますか？また、専門センターに紹介してもらうべきでしょうか？
• MRI検査はどのくらいの頻度で必要になりますか？また、どのような点に注意して検査するのですか？
• 腫瘍が大きくなっている、あるいは再発している可能性を示す症状にはどのようなものがありますか？
• 発作が起きた場合、どのように対処されますか？また、運転はできますか？
• 放射線が認知機能に及ぼす影響はどのようなものか、また、その影響を最小限に抑えるための対策はあるのか。
• 腫瘍が再発した場合、再手術や再照射はどのような場合に検討されるのでしょうか？
• どのような支持療法および緩和ケアサービスが利用可能で、どのような場合に緩和ケアを導入すべきでしょうか？

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