폐암에서의 RET 융합

매튜 세치니 (MD, PhD, FRCPC) 저
2026 년 3 월 20 일

이 기사 인쇄

RET는 정상 발달 과정에서 세포 성장, 생존 및 분화를 조절하는 신호 전달 경로에 관여하는 수용체 단백질을 코딩하는 유전자입니다. 건강한 성인 폐 조직에서 RET 활성은 미미합니다. 비소세포폐암 의 약 1~2%에서는 염색체 재배열로 인해 RET 유전자가 다른 유전자와 융합되어 비정상적인 융합 단백질이 생성되고, 이 단백질은 영구적으로 활성화되어 암세포 성장을 지속적으로 촉진합니다. RET 융합은 비교적 드물지만, 이를 식별하는 것은 매우 중요합니다. RET 융합을 가진 종양을 가진 환자는 선택적 RET 억제제라고 불리는 차세대 RET 특이적 표적 치료제에 상당하고 지속적인 반응을 보일 수 있으며, 이는 기존의 선택성이 낮은 치료법에 비해 중요한 진전입니다. 다른 여러 융합 유발 폐암과 마찬가지로, RET 재배열 비소세포폐암은 젊은 환자, 특히 비흡연자 또는 경도 흡연자에게서 발생하는 경향이 있어, 효과적인 표적 치료법을 개발하는 것은 이들에게 특히 중요합니다.

테스트에서 확인하는 사항

RET 유전자는 10번 염색체에 위치합니다 . 일부 폐암에서는 구조적 재배열로 인해 RET 유전자가 다른 유전자와 융합되어 하이브리드 융합 단백질이 생성됩니다. 이 융합 단백질에서 RET의 키나아제 신호 전달 도메인은 지속적으로 활성화되어 정상적인 조절 기전 없이 성장 및 생존 신호를 끊임없이 전달합니다.

폐암에서 가장 흔한 RET 융합 파트너는 키네신 운동 단백질 유전자 KIF5B 이며 , 이는 폐암에서 발생하는 RET 융합의 약 70%를 차지합니다. 다른 파트너로는 CCDC6 , NCOA4 , TRIM33 등이 있습니다. ALK 및 ROS1 재배열과 마찬가지로, 특정 융합 파트너는 기본적인 치료 접근 방식을 바꾸지 않습니다. 모든 RET 융합은 동일한 신호 전달 경로를 활성화하며, 선택적 RET 억제제 약물에 대한 민감도를 예측하는 데 모두 사용될 수 있습니다. 융합 파트너를 아는 것은 예후 및 내성 양상과 관련이 있을 수 있지만, 가장 중요한 치료적 발견은 단순히 RET 융합의 존재 자체입니다.

RET 융합과 RET 점 돌연변이 를 구분하는 것이 중요합니다 . RET 점 돌연변이는 여러 갑상선암(특히 수질 갑상선암)의 주요 원인이며, 다른 암에서도 소수 발견됩니다. 폐암의 경우, 관련 변이는 거의 항상 점 돌연변이가 아닌 융합이며, 두 가지 유형의 RET 변이는 치료적 의미가 다릅니다. 폐암 치료에 승인된 선택적 RET 억제제는 RET 융합을 표적으로 개발되었으며, RET 점 돌연변이에 대한 활성은 다양합니다.

왜 검사를 하는 건가요?

  • 선택적 RET 억제제 치료의 적격성을 판단하기 위해. 프랄세티닙(가브레토)과 셀퍼카티닙(레테브모)은 모두 RET 융합 양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로 승인되었으며, 1차 치료제로도 사용됩니다. 이 약물들은 특히 RET 융합 양성 종양에서 높은 반응률과 지속적인 질병 조절 효과를 나타내며, RET 음성 암에서는 거의 효과가 없습니다. 따라서 어떤 환자에게 효과가 있을지 확인하기 위해서는 임상 시험이 필요합니다.
  • 치료 효과가 떨어지는 것을 방지하기 위해. RET 융합 유전자를 가진 환자에서 선택적 RET 억제제는 초기 치료로서 표준 항암화학요법보다 훨씬 효과적이며, 더 높은 반응률과 더 나은 내약성을 보입니다. 진단 시 융합 유전자를 확인하면 이러한 환자들이 처음부터 가장 적절한 치료를 받을 수 있도록 보장합니다.
  • RET 융합 단백질을 기존의 비선택적 RET 표적 치료제와 구별하기 위해. 선택적 RET 억제제가 개발되기 전에는 일부 종양 전문의들이 RET 융합 양성 폐암 치료에 카보잔티닙이나 반데타닙과 같은 다중 키나제 억제제를 사용했습니다. 이러한 약물들은 RET를 비롯한 여러 표적을 억제하는 효과를 보였습니다. 그러나 이러한 기존 약물들은 치료 반응률이 낮았고 독성 또한 심각했습니다. 선택적이고 강력한 RET 억제제가 개발되면서 이러한 기존 약물들은 해당 질환 치료에 거의 사용되지 않게 되었습니다.
  • 임상시험 참여 자격 심사를 지원하기 위해. RET 분야는 지속적으로 발전하고 있으며, 현재 진행 중인 임상 시험에서는 질병 초기 단계에서의 RET 억제제 사용, 다른 약제와의 병용 요법, 그리고 1차 RET 억제제 치료에 내성이 생긴 환자를 대상으로 한 연구가 진행되고 있습니다.

누가 검사를 받아야 할까요?

현재 지침에서는 다음과 같은 경우에 RET 융합 검사를 권장합니다.

  • 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 모두진단 시 포괄적인 분자 프로파일링의 일환으로, 조직학적 하위 유형과 관계없이 RET 융합이 가장 흔하게 나타나지만, 폐선암.
  • 비흡연자 또는 가벼운 흡연자이면서 비소세포폐암 환자RET 융합 유전자가 흡연량이 많은 사람보다 상대적으로 더 흔하게 나타나는 사람들.
  • 젊은 폐선암 환자 다른 운전자의 운전 습관 변화가 확인되지 않은 경우.

실제로 RET 검사는 진단 시 포괄적인 NGS 패널의 일부로 다른 주요 폐암 바이오마커 검사와 동시에 시행됩니다. 대부분의 주요 암 센터에서는 RET 검사만 단독으로 의뢰하지는 않습니다.

테스트는 어떻게 진행되나요?

RET 융합 검사는 다른 폐암 융합 검사에 사용되는 것과 동일한 플랫폼을 사용합니다. 주로 NGS를 사용하며, 일부 센터에서는 FISH와 IHC가 보조적인 역할을 합니다.

차세대 시퀀싱(NGS)

RNA 기반 차세대 염기서열 분석(NGS)은 RET 융합 유전자를 검출하는 데 가장 선호되고 민감한 방법입니다. 종양 세포에서 생성된 메신저 RNA를 직접 시퀀싱함으로써, RNA 기반 NGS는 융합 전사체를 식별하고, 상대 유전자를 확인하며, 특정 절단점을 특성화하여 재배열에 대한 가장 완벽한 정보를 제공합니다. DNA 기반 NGS 또한 유전체 수준에서 구조적 변이를 식별하여 RET 재배열을 검출할 수 있습니다. 그러나 일반적으로 RNA 기반 접근법이 융합 유전자 검출에 더 민감하고 새롭거나 복잡한 재배열을 놓칠 가능성이 적습니다.

형광 제자리 교잡(FISH)

FISH는 RET 유전자 양쪽에 형광 프로브를 사용하여 유전자 재배열을 검출합니다. 프로브 신호의 분리(분리 신호)는 구조적 재배열로 인해 RET 유전자가 손상되었음을 나타냅니다 . FISH는 특이성이 높지만 융합 파트너를 식별할 수는 없으며 복잡하거나 비정형적인 재배열의 경우 RNA 기반 NGS보다 민감도가 떨어집니다. NGS 결과가 불확실하거나 조직 샘플이 제한적일 때 확진 검사로 사용할 수 있습니다.

면역조직화학(IHC)

ALK 및 ROS1과 같이 IHC에 사용되는 항체가 잘 검증되고 널리 사용되는 것과는 달리, RET IHC는 폐암에 대한 표준화가 미흡하여 대부분의 가이드라인에서 단독 진단 검사로 권장되지 않습니다. 일부 의료기관에서는 예비 선별 검사로 사용될 수 있지만, IHC 결과가 양성으로 나온 경우 치료 결정을 내리기 전에 분자생물학적 방법을 통해 확진해야 합니다.

액체 생검

세포 외 순환 종양 DNA 검사는 RET 융합을 검출할 수 있지만, 다른 구조적 재배열과 마찬가지로 점 돌연변이에 비해 민감도가 낮습니다. 액체 생검은 조직을 구할 수 없거나 충분하지 않은 경우, 또는 치료 중 질병 경과를 모니터링하고 질병 진행 시 내성 기전을 규명하는 데 가장 유용합니다. 액체 생검 결과가 음성이라고 해서 RET 융합이 배제되는 것은 아니므로, 임상적으로 필요한 경우 조직 검사를 시행해야 합니다.

결과 보고 방식

RET 검사 결과는 양성(융합 검출) 또는 음성(융합 미검출)으로 보고되며, 가능한 경우 NGS에서 확인된 융합 파트너 및 변이체가 명시됩니다. 일반적인 양성 보고는 "KIF5B-RET 융합 검출" 또는 "CCDC6-RET 융합, 엑손 1-12 절단점 확인"과 같은 형식입니다. FISH 검사 결과는 분리 신호를 보이는 세포의 비율과 검사실의 양성 기준치를 충족하는지 여부를 나타냅니다.

보고서에는 치료적 의미가 다르기 때문에 해당 변이가 점 돌연변이가 아닌 융합 돌연변이임을 명시해야 합니다. 만약 융합 돌연변이가 아닌 RET 점 돌연변이가 우연히 발견되었다면, 폐암과의 관련성에 대해 흉부 종양 전문의와 논의해야 합니다.

결과가 의미하는 바는 무엇인가

  • RET 융합 양성. 암세포에 RET 융합 유전자가 존재합니다. 종양은 적어도 부분적으로는 지속적으로 활성화된 RET 융합 단백질에 의해 유발되며, 선택적 RET 억제제 치료에 반응할 것으로 예상됩니다. 이는 매우 중요한 발견입니다. 프랄세티닙(가브레토)과 셀퍼카티닙(레테브모)은 모두 RET 융합 양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC)의 1차 및 그 이후 치료에 승인되었습니다. 임상 시험에서 치료 경험이 없는 환자들의 반응률은 70%를 초과했으며, 상당수의 환자에서 1년 이상 지속되는 장기적인 반응을 보였습니다. 특히 셀퍼카티닙은 LIBRETTO-001 시험에서 뇌 전이가 있는 환자에서 강력한 두개내 활성을 나타냈으며, 프랄세티닙은 ARROW 시험에서 유사한 전신 효능을 보였습니다. 두 약물 모두 매일 경구용 캡슐 또는 정제로 복용합니다. 담당 종양 전문의는 환자의 전반적인 임상 상황, 해당 지역의 승인 및 가용성, 그리고 이전에 받은 치료력을 고려하여 가장 적합한 약물을 결정할 것입니다.
  • RET 융합 음성. 평가된 영역에서 RET 융합 유전자는 검출되지 않았습니다. 따라서 RET 억제제 치료는 적응증이 아닙니다. 전체 분자 프로파일 및 PD-L1 발현 수준을 분석하여 치료 방향을 결정해야 합니다. 주요 유전자 변이가 모두 없는 경우, 일반적으로 PD-L1 발현 수준에 따라 면역항암제 또는 화학요법을 병용하여 치료합니다.
  • 결과가 애매합니다. 드물지만 결과가 불확정적인 경우가 있을 수 있습니다. 예를 들어, FISH 결과에서 경계선상의 분할 신호 빈도가 나타나거나 NGS 결과에서 구조적 변이가 확인되는 경우입니다. RET 파트너 또는 변이점이 불확실한 경우, 치료 결정을 내리기 전에 RNA 기반 NGS와 같은 대체 플랫폼을 이용한 확증 검사를 수행해야 합니다.

선택적 RET 억제제 및 내성

셀퍼카티닙과 프랄세티닙의 승인은 RET 융합 양성 폐암 환자들에게 중대한 진전을 가져왔습니다. 이전에 사용되었던 RET를 억제하는 다중 키나제 억제제(예: 카보잔티닙, 반데타닙)는 해당 환자군에서 15~30%의 반응률에 그쳤으며, 상당한 비표적 독성을 동반했습니다. 선택적 RET 억제제는 높은 효능과 정확성으로 RET를 차단하도록 특별히 개발되어 효능과 내약성이 크게 향상되었습니다.

다른 표적 치료제와 마찬가지로, 선택적 RET 억제제에 대한 내성은 대부분의 환자에서 결국 발생합니다. 내성 기전은 다음과 같습니다.

  • 표적 저항성: RET 키나제 도메인 내의 돌연변이, 특히 용매 전면(G810 돌연변이) 또는 게이트키퍼 위치에서 발생하는 돌연변이는 약물 결합을 감소시킵니다. 이러한 돌연변이는 질병 진행 시 반복적인 분자 검사를 통해 발견됩니다.
  • 표적 외 저항: RET 신호전달과 무관하게 암세포가 계속 성장할 수 있도록 하는 우회 신호전달 경로(예: MET 증폭, KRAS 돌연변이 또는 기타 변형)의 활성화.

선택적 RET 억제제 치료에도 불구하고 RET 융합 양성 암이 진행될 경우, 내성 기전을 규명하고 다음 치료 방향을 결정하기 위해 액체 생검과 조직 생검을 병행한 반복적인 분자 검사를 권장합니다. 특정 내성 돌연변이를 극복하도록 설계된 차세대 RET 억제제가 임상 개발 단계에 있습니다.

RET 융합과 뇌 전이

ALK 및 ROS1 재배열 폐암과 마찬가지로 RET 융합 양성 비소세포폐암(NSCLC)은 뇌 전이 경향이 높습니다 . 셀퍼카티닙과 프랄세티닙 모두 뇌 전이가 있는 환자에서 중추신경계 활성을 나타내며, 특히 셀퍼카티닙은 LIBRETTO-001 임상시험에서 강력한 두개내 반응 데이터를 보여주었습니다. RET 융합 양성 NSCLC 환자의 초기 병기 설정에는 일반적으로 뇌 MRI 검사가 권장되며, 치료 중 지속적인 모니터링에도 포함됩니다.

RET 융합과 RET 돌연변이: 중요한 차이점

RET 융합 양성 폐암 환자는 갑상선암, 특히 수질 갑상선암과 관련하여 RET 돌연변이에 대한 정보를 접할 수 있습니다. 수질 갑상선암에서는 RET 의 점 돌연변이가 주요 원인이며 RET 표적 치료제도 사용됩니다. 이러한 RET 변이에는 서로 다른 유형이 있다는 점을 이해하는 것이 중요합니다.

  • RET 융합(구조적 재배열) 폐암에서 중요한 변형은 체세포성 변형이며 유전되는 것이 아닙니다.
  • RET 점 돌연변이 RET 유전자 변이는 유전성 및 산발성 수질 갑상선암에서 중요한 역할을 합니다. 생식세포 RET 돌연변이는 다발성 내분비 종양 2형(MEN2)을 유발하는데, 이는 수질 갑상선암, 갈색세포종, 부갑상선 질환과 관련된 유전성 증후군입니다.

폐암에서 발견된 RET 융합 유전자는 MEN2 또는 유전성 RET 증후군을 의미하지 않습니다. 이는 폐암 세포 내에서 발생하는 체세포 재배열이며 유전되지 않습니다. 따라서 가족 구성원 중 한 명의 폐암에서 체세포 RET 융합 유전자가 발견되었다고 해서 다른 가족 구성원에 대한 RET 유전자 검사가 필요하지 않습니다.

다음에 일어날 일

  • RET 융합이 발견된 경우: 종양 전문의는 진행성 질환의 경우 선택적 RET 억제제인 ​​셀퍼카티닙 또는 프랄세티닙 치료를 권장할 것입니다. 중추신경계 침범 여부를 평가하기 위해 치료 시작 전에 뇌 영상 검사를 시행하는 것이 일반적이며, 이는 약물 선택 및 모니터링에 영향을 미칠 수 있습니다. 두 약물 모두 하루에 한두 번 경구 복용합니다. 종양 전문의는 예상되는 부작용(일반적으로 관리 가능하며 항암화학요법의 부작용과는 다릅니다)에 대해 설명하고 모니터링 일정을 세워줄 것입니다.
  • 결과가 부정적이면, RET 억제제 치료는 적응증이 아닙니다. 전체 분자 프로파일, PD-L1 발현 및 질병 단계에 따라 치료 방향을 결정해야 합니다.
  • 결과가 불확실한 경우, 치료 결정이 확정되기 전에 확진 검사가 진행될 예정입니다.
  • 선택적 RET 억제제 치료 진행 시, 내성 기전을 규명하기 위해 반복적인 분자 검사가 권장됩니다. 1세대 선택적 RET 억제제 치료에도 불구하고 암이 진행된 환자들을 대상으로 차세대 RET 억제제 및 병용 요법을 연구하는 임상 시험이 점차 확대되고 있습니다.

의사에게 물어볼 질문

  • 제 종양에서 RET 융합 유전자 검사를 받았습니까? 어떤 검사 방법이 사용되었습니까?
  • RET 검사 결과가 양성일 경우, 셀퍼카티닙과 프랄세티닙 중 어떤 약물이 권장되며, 그 이유는 무엇입니까?
  • 뇌 전이가 있나요? 있다면 치료 방법 선택에 어떤 영향을 미치나요?
  • 초기 진단 과정에서 뇌 MRI 검사가 필요할까요?
  • 선택적 레트 억제제 치료 시 예상되는 부작용은 무엇이며, 어떻게 관리해야 하나요?
  • RET 억제제 치료 중 암이 진행될 경우, 내성 기전을 확인하기 위해 재검사를 받게 되나요?
  • 제가 참여할 수 있는 새로운 RET 표적 치료법을 연구하는 임상 시험이 있나요?
  • 제 종양에서 어떤 다른 생체지표들이 검사되었으며, 치료 가능한 다른 변이가 발견되었습니까?

MyPathologyReport.com의 관련 기사

A+ A A-
이 글이 도움 되었나요?