Mutações BRAF no câncer de pulmão

Por Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 de março de 2026

BRAF é um gene que codifica uma proteína quinase — uma enzima que atua como um relé em uma cadeia de sinalização chamada via MAPK, que controla o crescimento e a divisão celular. Em células normais, o BRAF transmite sinais de receptores de superfície ativados (incluindo proteínas RAS) para o resto da célula de maneira rigorosamente regulada. Quando o IRMÃO gene carrega um mutação, esse interruptor de relé pode se tornar constitutivamente ativo, impulsionando continuamente a proliferação celular sem os controles normais. Mutações no gene BRAF são encontradas em aproximadamente 2–4% dos casos. cânceres de pulmão de células não pequenasAo contrário do melanoma — onde uma única mutação BRAF (V600E) é responsável pela grande maioria dos casos — os cânceres de pulmão apresentam um espectro mais amplo de mutações BRAF, e nem todas têm as mesmas implicações para o tratamento. O subgrupo mais importante, o de cânceres de pulmão com mutação BRAF V600E, pode ser tratado com uma combinação de medicamentos chamados inibidores de BRAF e MEK, que, juntos, alcançam altas taxas de resposta e transformaram os resultados para pacientes com essa alteração específica.

O que o teste procura

A proteína BRAF está inserida na cascata de sinalização RAS-RAF-MEK-ERK, também conhecida como via MAPK. Essa via é um dos principais mecanismos da célula para traduzir sinais externos de crescimento em divisão celular. A BRAF recebe um sinal de ativação de uma proteína a montante (RAS), que então ativa a MEK, a qual ativa a ERK, que entra no núcleo e liga genes envolvidos no crescimento celular. Em cânceres com mutação no gene BRAF, a BRAF permanece ativa mesmo sem a sinalização da RAS a montante, mantendo a via a jusante constitutivamente ativada.

As mutações do gene BRAF no câncer de pulmão ocorrem em diversas posições diferentes no gene e são divididas em classes funcionais com comportamentos biológicos e implicações terapêuticas distintas:

BRAF V600E (Classe I). Uma mutação no códon 600, na qual a valina é substituída por ácido glutâmico. Esta é a mutação BRAF mais comum no câncer de pulmão, representando aproximadamente 50% de todas as mutações BRAF em CPNPC (Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células). A alteração V600E produz uma proteína BRAF altamente ativa como monômero — independentemente de RAS — e que impulsiona uma sinalização ERK forte e contínua. Esta é a única mutação BRAF no câncer de pulmão para a qual a terapia combinada direcionada está atualmente aprovada. Os cânceres de pulmão com mutação BRAF V600E são mais comuns em mulheres, em não fumantes ou fumantes leves e são quase exclusivamente adenocarcinomas.
Mutações BRAF não-V600 (Classe II e Classe III). Diversas outras mutações do gene BRAF ocorrem em diferentes códons, incluindo G469A (Classe II) e D594G (Classe III), entre outras. Essas mutações ativam a via MAPK por meio de mecanismos distintos dos da mutação V600E. Algumas sinalizam como dímeros em vez de monômeros, e outras apresentam atividade quinase reduzida ou ausente, mas ativam a via por meios alternativos. Elas não respondem aos mesmos medicamentos usados para a mutação V600E e, em geral, não são atualmente passíveis de serem alvo de terapias aprovadas, embora ensaios clínicos estejam investigando novas abordagens. Mutações do gene BRAF não-V600 no câncer de pulmão estão mais fortemente associadas ao histórico de tabagismo do que a mutação V600E.

Por que o teste é realizado?

Identificar a variante BRAF V600E e determinar a elegibilidade para terapia combinada com inibidores de BRAF/MEK. A combinação de dabrafenibe (Tafinlar) e trametinibe (Mekinist) — um inibidor de BRAF combinado com um inibidor de MEK — é aprovada para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com mutação BRAF V600E. As taxas de resposta em ensaios clínicos ultrapassaram 60% e demonstraram durabilidade significativa. A identificação da mutação específica é a única maneira de determinar quem é elegível para esse tratamento.
Para distinguir mutações BRAF acionáveis de mutações não acionáveis. Como as mutações BRAF V600E e não-V600E têm implicações terapêuticas completamente diferentes, é essencial conhecer a mutação específica — e não apenas que o BRAF está mutado. Um laudo que indique apenas “mutação BRAF detectada”, sem especificar a variante, é insuficiente para o planejamento do tratamento.
Caracterizar o panorama molecular completo do tumor. A análise molecular abrangente identifica todas as alterações passíveis de intervenção simultaneamente. O teste BRAF faz parte desse panorama mais amplo, juntamente com EGFR, ALK, KRAS, ROS1, MET, RET e outros.
Para orientar as decisões sobre imunoterapia. Alguns cânceres de pulmão com mutação BRAF apresentam expressão significativa de PD-L1 e podem responder a inibidores de checkpoint imunológico, particularmente tumores com mutação BRAF não-V600 para os quais não há terapia direcionada disponível. O teste de PD-L1 é realizado juntamente com o teste de BRAF como parte da avaliação padrão.
Para apoiar a elegibilidade para ensaios clínicos. Ensaios clínicos que investigam inibidores de BRAF para mutações não-V600, inibidores de BRAF de nova geração e estratégias de combinação estão em andamento. Conhecer a mutação específica de BRAF abre possibilidades para ensaios clínicos.

Quem deve fazer o teste?

As diretrizes atuais recomendam o teste de mutação BRAF para:

Todos os pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático Submeter-se a um perfil molecular completo no momento do diagnóstico.
Pacientes com adenocarcinoma de pulmão, especificamente, onde as mutações BRAF são encontradas com mais frequência, embora as diretrizes geralmente recomendem testar todos os subtipos de CPNPC como parte de um painel abrangente.

Na prática, o teste BRAF é realizado simultaneamente com todos os outros principais testes de biomarcadores de câncer de pulmão como parte de um painel NGS abrangente no momento do diagnóstico e não é solicitado isoladamente.

Como o teste é realizado

O teste de mutação BRAF no câncer de pulmão utiliza as mesmas plataformas moleculares empregadas para outros genes condutores do câncer de pulmão.

Sequenciamento de próxima geração (NGS)

Cuidado integral sequenciamento de próxima geração (NGS) A abordagem preferida é o sequenciamento em tecido tumoral. Os painéis NGS baseados em DNA sequenciam os exons relevantes de IRMÃO — particularmente o éxon 15, que contém o códon V600 — e relatar todas as variantes detectadas com suas alterações específicas de aminoácidos. O sequenciamento de nova geração (NGS) é preferível aos testes de gene único porque caracteriza simultaneamente todos os outros genes relevantes para o câncer de pulmão, identifica co-mutações que podem influenciar as decisões de tratamento e evita a necessidade de testes sequenciais. A variante específica deve ser relatada (por exemplo, V600E, G469A, D594G) em vez de simplesmente observar que uma mutação BRAF está presente.

Ensaios baseados em PCR

PCROs ensaios baseados em sequenciamento de nova geração (NGS) podem detectar mutações específicas do gene BRAF — particularmente a V600E — com alta sensibilidade e são utilizados em alguns centros onde o NGS não está disponível ou quando um resultado rápido é necessário. No entanto, eles normalmente avaliam apenas um número limitado de mutações e podem não detectar variantes diferentes de V600. O NGS geralmente é preferido quando há tecido disponível.

Biópsia líquida

O teste de DNA tumoral circulante livre de células pode detectar a mutação BRAF V600E e outras mutações pontuais do gene BRAF no sangue. O teste BRAF V600E é particularmente adequado para biopsia liquida A detecção é feita como uma variante de nucleotídeo único. A biópsia líquida é particularmente útil quando o tecido não está disponível ou é insuficiente para o sequenciamento de nova geração (NGS), ou para monitorar a doença durante o tratamento. Uma biópsia líquida negativa não exclui uma mutação no gene BRAF, e o teste tecidual deve ser realizado quando a questão clínica for importante e houver tecido disponível.

Como os resultados são relatados

Os resultados do BRAF são relatados usando a nomenclatura padrão de proteínas, especificando a alteração exata do aminoácido — por exemplo, “BRAF p.V600E (c.1799T>A) detectado” or “BRAF p.G469A detectado.” Um resultado que confirma a ausência de mutação é relatado como “BRAF tipo selvagem” or “Nenhuma variante patogênica do gene BRAF foi detectada.”

Relatórios abrangentes de NGS também incluirão observações sobre frequência do alelo variante (VAF) — a proporção de cópias de DNA que carregam a mutação — e listará quaisquer co-mutações em outros genes, que podem ser clinicamente relevantes para o planejamento do tratamento.

Alguns relatórios indicarão a classe funcional da mutação (Classe I, II ou III) ou se a mutação é prevista como uma variante sensibilizadora de inibidores de BRAF. Se essa informação não estiver incluída, seu oncologista ou uma equipe multidisciplinar de tumores moleculares poderá interpretar a variante específica no contexto das evidências disponíveis.

O que significa cada resultado

BRAF V600E detectado. O resultado mais relevante da terapia com BRAF no câncer de pulmão é a mutação V600E. Esse câncer apresenta uma proteína BRAF constitutivamente hiperativa, que impulsiona a sinalização contínua da via MAPK independentemente da via RAS. A combinação de dabrafenibe (Tafinlar) e trametinibe (Mekinist) é aprovada para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com mutação BRAF V600E. O dabrafenibe inibe diretamente a BRAF mutante, enquanto o trametinibe inibe a MEK — a próxima proteína a jusante — proporcionando um bloqueio duplo da via. A combinação dos dois medicamentos é mais eficaz do que o uso isolado de cada um deles e reduz o risco de um mecanismo de resistência específico (reativação paradoxal da via MAPK) que pode ocorrer com a inibição de BRAF em monoterapia. No estudo clínico pivotal, a taxa de resposta ultrapassou 60% e a sobrevida livre de progressão foi de aproximadamente 10 meses em pacientes previamente tratados, com respostas mais duradouras em alguns indivíduos. A combinação está disponível na forma de dois medicamentos orais administrados diariamente. Seu oncologista discutirá se essa combinação deve ser usada como tratamento de primeira linha ou se a imunoterapia (com ou sem quimioterapia) é mais apropriada, considerando sua situação clínica geral e a expressão de PD-L1.
Detectada mutação BRAF não-V600E (Classe II ou Classe III). A mutação BRAF está presente, mas não se trata da variante V600E, para a qual a terapia combinada direcionada é aprovada. Essas mutações ativam a via MAPK por meio de mecanismos menos responsivos — e, em alguns casos, não responsivos — à combinação de dabrafenibe/trametinibe utilizada para a variante V600E. Atualmente, não existe terapia direcionada aprovada especificamente para mutações BRAF não-V600E no câncer de pulmão. O tratamento será guiado pela expressão de PD-L1 e poderá incluir imunoterapia com ou sem quimioterapia. Vale a pena discutir a participação em ensaios clínicos com seu oncologista, visto que diversos estudos estão investigando abordagens direcionadas a alterações BRAF não-V600E. A mutação específica identificada será mencionada no relatório e poderá ser relevante para a elegibilidade em futuros ensaios clínicos.
Nenhuma mutação BRAF detectada (tipo selvagem). Nenhuma mutação no gene BRAF foi encontrada nas regiões testadas. A terapia direcionada ao BRAF não é indicada. O perfil molecular completo orientará o tratamento, incluindo a análise de outras mutações condutoras e a expressão de PD-L1.

Câncer de pulmão BRAF V600E e imunoterapia

A imunoterapia com inibidores de checkpoint revolucionou o tratamento do câncer de pulmão, e a questão de usar imunoterapia, terapia direcionada a BRAF/MEK ou ambas surge para pacientes com CPNPC com mutação BRAF V600E. As duas abordagens de tratamento não são combinadas rotineiramente porque o uso concomitante de inibidores de BRAF/MEK com inibidores de checkpoint acarreta um risco aumentado de toxicidade grave, particularmente inflamação hepática. A abordagem padrão geralmente consiste em usar uma estratégia por vez, com a sequência determinada por fatores individuais do paciente, incluindo nível de expressão de PD-L1, estado geral do paciente, carga tumoral e urgência de resposta.

Para pacientes com alta expressão de PD-L1, alguns oncologistas podem optar pela imunoterapia como primeira opção, reservando a terapia combinada BRAF/MEK para linhas subsequentes. Para pacientes com doença de progressão rápida ou baixa expressão de PD-L1, iniciar o tratamento com dabrafenibe e trametinibe pode ser preferível. Essa decisão deve ser tomada em conjunto com um especialista em oncologia torácica.

Mutações BRAF no câncer de pulmão versus outros tipos de câncer

Pacientes com câncer de pulmão com mutação BRAF V600E podem encontrar informações sobre terapia direcionada ao BRAF no contexto de melanoma ou câncer de tireoide, onde a mutação BRAF V600E também é comum e onde inibidores de BRAF são utilizados. Os mesmos medicamentos — dabrafenibe e trametinibe — são aprovados para esses tipos de câncer, o que pode ser reconfortante. No entanto, existem diferenças importantes no comportamento da mutação BRAF V600E entre os diferentes tipos de câncer, e a abordagem de tratamento não é idêntica para todos eles. Os pacientes devem discutir sua situação específica — câncer de pulmão com BRAF V600E — em vez de presumir que os resultados de estudos clínicos com melanoma ou câncer de tireoide se aplicam diretamente.

IRMÃO Na grande maioria dos casos de câncer de pulmão, as mutações são somáticas — surgem dentro das células cancerosas e não são herdadas. Mutações germinativas no gene BRAF estão associadas a síndromes raras de desenvolvimento (como a síndrome cardio-facio-cutânea), mas não têm nenhuma relação com as mutações somáticas no gene BRAF encontradas no câncer de pulmão. Os pacientes não precisam se preocupar com a possibilidade de transmitir a mutação BRAF para seus filhos, e os familiares não precisam fazer o rastreamento do gene BRAF por esse motivo.

O que acontece depois

Caso seja encontrado o BRAF V600E: Seu oncologista discutirá as opções de tratamento, que incluem a combinação de dabrafenibe e trametinibe e, potencialmente, imunoterapia, dependendo da expressão de PD-L1 e de outros fatores clínicos. Tanto o dabrafenibe quanto o trametinibe são medicamentos orais. Seu oncologista revisará os efeitos colaterais esperados — que incluem febre, fadiga, alterações na pele, entre outros — e o cronograma de monitoramento. Exames de imagem cerebral podem ser recomendados, dada a propensão de alguns pacientes com câncer de pulmão BRAF V600E a se disseminarem para o cérebro.
Caso seja encontrada uma mutação BRAF diferente de V600E: Não existe terapia direcionada ao BRAF aprovada para a sua mutação específica. O tratamento será guiado pela expressão de PD-L1 e pelo perfil molecular geral. Pergunte ao seu oncologista se existem ensaios clínicos investigando mutações do BRAF que não sejam V600.
Se nenhuma mutação BRAF for encontrada, O painel molecular completo orientará o tratamento. A terapia direcionada ao BRAF não é indicada.
Na progressão com dabrafenib mais trametinib: Recomenda-se a repetição dos testes moleculares para identificar mecanismos de resistência. As opções podem incluir um ensaio clínico, imunoterapia ou quimioterapia, dependendo do histórico de tratamento anterior e dos achados moleculares na progressão da doença.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu tumor foi testado para mutações no gene BRAF? Qual é a mutação específica — V600E ou outra?
Se eu tiver a mutação BRAF V600E, a combinação de dabrafenibe e trametinibe é recomendada para mim?
Considerando meu nível de expressão de PD-L1, devo iniciar o tratamento com terapia direcionada a BRAF/MEK ou com imunoterapia?
É possível combinar com segurança inibidores de BRAF/MEK e imunoterapia?
Quais os efeitos colaterais que posso esperar do dabrafenibe e do trametinibe, e como eles são controlados?
Se eu tiver uma mutação BRAF diferente de V600E, existem ensaios clínicos que eu deveria considerar?
Se meu câncer progredir durante a terapia com inibidor de BRAF/MEK, quais são as opções?
Que outros biomarcadores foram testados no meu tumor e foram encontradas outras alterações que pudessem ser tratadas?