Tumor Estromal Gastrointestinal com Deficiência de SDH: Entendendo seu Laudo Anatomopatológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
6 de abril de 2026

O tumor estromal gastrointestinal (GIST) com deficiência de SDH é um subtipo raro e distinto de tumor estromal gastrointestinal que quase sempre se desenvolve no estômago. Assim como outros GISTs, ele surge de células especializadas na parede do trato digestivo que ajudam a regular o movimento intestinal. O que diferencia esse tumor é que ele é causado por um problema em um grupo de proteínas chamado complexo da succinato desidrogenase (SDH) , que desempenha um papel importante na produção de energia pelas células. Os GISTs com deficiência de SDH se comportam de maneira diferente dos GISTs convencionais em vários aspectos importantes — incluindo quem eles afetam, como se disseminam e como respondem ao tratamento.

Este artigo explica os achados do seu laudo anatomopatológico para GIST com deficiência de SDH, incluindo como o diagnóstico é feito, o que cada achado significa e como os resultados orientam o seu tratamento.

Onde se desenvolve o GIST com deficiência de SDH?

Quase todos os GISTs com deficiência de SDH surgem no estômago, mais comumente no antro (parte inferior do estômago) ou ao longo da grande curvatura. Ao contrário dos GISTs convencionais, que normalmente formam uma massa única e bem definida, os GISTs com deficiência de SDH são frequentemente multifocais — o que significa que dois ou mais nódulos tumorais separados podem estar presentes simultaneamente no mesmo estômago. Seu laudo anatomopatológico pode descrever o tumor como multifocal ou multinodular, uma característica reconhecida desse subtipo e não necessariamente um indício de disseminação.

Quais são os sintomas?

Muitos pacientes com GIST deficiente em SDH não apresentam sintomas, e o tumor é descoberto incidentalmente durante endoscopia ou exames de imagem realizados por outro motivo. Quando os sintomas ocorrem, podem incluir dor ou desconforto abdominal, sangramento gastrointestinal (que pode se manifestar como fezes pretas ou alcatroadas, ou sangue no vômito), anemia por sangramento crônico ou sensação de plenitude. Esses sintomas são semelhantes aos de outros tumores gástricos.

Quem desenvolve GIST com deficiência de SDH?

Os GISTs com deficiência de SDH representam aproximadamente 3% de todos os GISTs, mas correspondem a cerca de 5 a 7.5% dos GISTs que surgem no estômago. São raros na população em geral, mas são o tipo mais comum de GIST diagnosticado em crianças e adolescentes — na verdade, quase todos os GISTs que ocorrem antes da idade adulta são deficientes em SDH. Em adultos, a idade mediana ao diagnóstico é de cerca de 22 anos, muito mais jovem do que a idade típica para GISTs convencionais. Os GISTs com deficiência de SDH também apresentam forte predominância feminina , com as mulheres afetadas aproximadamente três vezes mais frequentemente do que os homens.

Quais são as causas do GIST com deficiência de SDH?

O problema subjacente em todos os GISTs com deficiência de SDH é a disfunção do complexo da succinato desidrogenase (SDH) — um grupo de proteínas que atuam em conjunto dentro das mitocôndrias (estruturas produtoras de energia da célula) para ajudar a converter nutrientes em energia utilizável. Quando o complexo SDH para de funcionar corretamente, uma substância chamada succinato se acumula dentro da célula. Esse acúmulo interrompe a regulação gênica normal e, com o tempo, pode impulsionar o desenvolvimento do tumor. A consequência mais visível da disfunção da SDH é a perda da proteína SDHB , que os patologistas podem detectar usando uma coloração especial.

Existem duas formas principais pelas quais a disfunção do SDH pode surgir:

• Hipermetilação do promotor SDHC (epimutação) — Em aproximadamente metade dos casos, o gene SDHC é silenciado quimicamente por um processo chamado hipermetilação. Essa é uma alteração adquirida que ocorre nas células tumorais e é não herdado — não é transmitido aos membros da família. Esse mecanismo molecular é característico de Tríade de CarneyA tríade de Carney é uma condição não hereditária na qual o GIST deficiente em SDH ocorre juntamente com paraganglioma (um tipo de tumor neuroendócrino) e condroma pulmonar (um tumor benigno do pulmão). É uma condição rara que afeta predominantemente mulheres jovens.
• Mutações hereditárias (na linha germinativa) do gene SDH — Nos casos restantes, o GIST deficiente em SDH é causado por uma mutação hereditária em um dos genes da subunidade SDH — mais comumente SDHA, seguidas por SDHB, SDHC ou SDHD. Essas mutações estão presentes em todas as células do corpo desde o nascimento, podem ser herdadas e estão associadas a Síndrome de Carney-Stratakis. Esta condição hereditária Predispõe tanto ao GIST quanto ao paraganglioma.

Como a perda do gene SDH exclusivamente confinada ao tumor (não hereditária) é extremamente rara, o diagnóstico de GIST com deficiência de SDH é considerado forte evidência de uma síndrome de SDH subjacente. Recomenda-se aconselhamento genético e testes genéticos germinativos para praticamente todos os pacientes com GIST com deficiência de SDH , mesmo na ausência de histórico familiar conhecido, pois os resultados têm implicações diretas para o paciente e seus familiares.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico de GIST com deficiência de SDH é feito após o exame do tecido tumoral ao microscópio por um patologista . O tecido é obtido por biópsia durante uma endoscopia ou ultrassonografia endoscópica, ou no momento da remoção cirúrgica. O diagnóstico depende do reconhecimento das características microscópicas típicas e da confirmação da perda das proteínas SDH por meio de coloração laboratorial específica.

Ao microscópio, os GISTs deficientes em SDH apresentam diversas características que ajudam a distingui-los dos GISTs convencionais:

• As células tumorais são, na maioria das vezes, epitelióide — redondo e rechonchudo, semelhante a ce epitelióide,s — em vez do longo e fino, células fusiformes mais típico de GISTs gástricos convencionais.
• O tumor cresce em um padrão multinodular ou plexiforme — formando múltiplos nódulos conectados que se espalham pelas camadas da parede do estômago — em vez de uma única massa lisa.
• O tecido tumoral contém uma rica rede de pequenos vasos sanguíneos, conferindo-lhe um aspecto altamente vascularizado quando observado ao microscópio.
• Em comparação com outros GISTs, as células geralmente apresentam aspecto mais uniforme e podem exibir baixa atividade mitótica (poucas células em divisão), mesmo em casos que posteriormente se disseminam para outras partes do corpo. Essa é uma das principais razões pelas quais a pontuação de risco padrão para GIST, baseada na contagem mitótica, não se aplica a esse subtipo.

Grau tumoral e contagem mitótica

Nos GISTs convencionais, a contagem mitótica (o número de células tumorais em divisão ativa sob o microscópio) é um dos fatores mais importantes para prever o comportamento e orientar o tratamento. Nos GISTs com deficiência de SDH, essa relação não se mantém . Tumores com baixa contagem mitótica ainda podem se disseminar para linfonodos ou órgãos distantes, enquanto tumores com contagens aparentemente altas podem apresentar um curso indolente. Por esse motivo, embora seu laudo anatomopatológico ainda inclua a contagem mitótica, esse número não pode ser usado para prever seu prognóstico individual da mesma forma que é usado para GISTs convencionais.

Tamanho do tumor

Da mesma forma, o tamanho do tumor — que é um importante preditor de comportamento em GISTs convencionais — é um indicador menos confiável de prognóstico em GISTs com deficiência de SDH. Tumores pequenos podem se disseminar para os linfonodos ou para o fígado, e tumores grandes podem permanecer estáveis ​​por muitos anos. O tamanho do tumor ainda é relatado e contribui para o estadiamento patológico (veja abaixo), mas não deve ser interpretado sob a ótica das categorias de risco padrão para GIST.

Ruptura do tumor

A ruptura tumoral significa que o tumor se rompeu antes ou durante a cirurgia, liberando células tumorais na cavidade abdominal. Se a ruptura tumoral for observada no seu laudo anatomopatológico, trata-se de um achado importante associado a um risco maior de disseminação peritoneal (disseminação por todo o revestimento do abdômen). Seu laudo indicará se ocorreu ou não a ruptura.

Margens cirúrgicas

A margem é a borda do tecido removido durante a cirurgia. O patologista examina as superfícies de corte para determinar se há células tumorais na borda da amostra.

• Margem negativa — Ausência de células tumorais na borda do corte. Isso sugere que o tumor visível foi completamente removido.
• Margem positiva — A presença de células tumorais na borda do corte levanta a preocupação de que algum tumor ainda possa ter permanecido. Isso aumenta o risco de recidiva local.

Como os GISTs com deficiência de SDH são frequentemente multifocais, uma margem negativa não garante que não restem outros nódulos tumorais no estômago: o planejamento cirúrgico e o acompanhamento para esse subtipo levam em consideração a natureza multifocal da doença.

Gânglios linfáticos

Em GISTs convencionais com mutações em KIT ou PDGFRA, a disseminação para linfonodos é extremamente rara. GISTs com deficiência em SDH são uma exceção significativa. O envolvimento linfonodal é relativamente comum em GISTs com deficiência em SDH. Isso não indica necessariamente uma doença rapidamente progressiva ou fatal — alguns pacientes com metástases em linfonodos apresentam um curso lento e indolente ao longo de muitos anos. A detecção de câncer em linfonodos altera o estadiamento nodal patológico (pN1) e é uma parte importante do estadiamento geral e do planejamento do tratamento. Ainda assim, seu significado a longo prazo depende do quadro clínico mais amplo.

Seu relatório indicará o número total de linfonodos examinados e se algum deles contém células tumorais.

Imunohistoquímica

A imuno-histoquímica é uma técnica laboratorial que utiliza corantes especiais para detectar proteínas específicas dentro das células tumorais. Ela desempenha um papel fundamental no diagnóstico de GIST deficiente em SDH e na sua diferenciação de outros tumores gástricos.

• SDHB — Perda de SDHB A expressão da proteína é o achado imuno-histoquímico definidor em todos os GISTs deficientes em SDH, independentemente do gene SDH afetado. Ela se manifesta como a ausência da coloração marrom granular normal nas células tumorais, enquanto as células não tumorais circundantes (que servem como controles internos) mantêm a coloração. Seu laudo indicará que a expressão de SDHB está "perdida" ou "ausente" nas células tumorais.
• SDHA — Quando uma mutação no gene SDHA causa o tumor, a proteína SDHA também é perdida — a perda de SDHB e SDHA indica uma mutação germinativa em SDHA. Se apenas SDHB for perdido, mas SDHA for retido, a causa mais provável é uma mutação em SDHB, SDHC ou SDHD, ou metilação do promotor de SDHC (tríade de Carney).
• CD117 (KIT) e DOG1 - Os GISTs deficientes em SDH mantêm uma expressão forte e difusa de CD117 e DOG1 — os mesmos marcadores que confirmam que um tumor pertence à família GIST — apesar de não apresentarem mutações em KIT ou PDGFRA. Essa combinação de CD117/DOG1 positivo juntamente com a ausência de SDHB é altamente característica de GISTs deficientes em SDH.
• CD34 - Geralmente positivo, corroborando o diagnóstico de GIST.

Testes de biomarcadores e moleculares

Os testes moleculares examinam o DNA das células tumorais e, em alguns casos, do tecido normal (sangue ou saliva), para identificar a alteração genética ou epigenética específica subjacente à deficiência de SDH. Embora o diagnóstico de GIST com deficiência de SDH possa ser estabelecido apenas por imuno-histoquímica (perda de SDHB), os testes moleculares fornecem informações adicionais que são cruciais para o aconselhamento genético e o planejamento do tratamento.

Testes moleculares de tumores

A análise do tecido tumoral geralmente utiliza sequenciamento de nova geração (NGS) ou sequenciamento genético direcionado para identificar mutações nos genes das subunidades da SDH (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) e confirmar a ausência de mutações em KIT e PDGFRA. A detecção de uma mutação em um gene da SDH no tumor é importante, mas, por si só, não revela se a mutação é herdada ou se surgiu apenas nas células tumorais. Para essa distinção, é necessário realizar testes genéticos germinativos.

Os testes também podem identificar a hipermetilação do promotor SDHC — a característica molecular da tríade de Carney — que, quando presente, indica que a mutação não é hereditária.

Teste germinativo (hereditário)

Como a grande maioria dos GISTs com deficiência de SDH está associada a uma mutação hereditária do gene SDH ou a uma condição não hereditária (tríade de Carney), o teste genético germinativo é recomendado para todos os pacientes. Geralmente, esse teste é realizado em uma amostra de sangue ou saliva, e não no próprio tumor. Os resultados se enquadram em uma das três categorias:

• Mutação SDH hereditária (na linha germinativa) encontrada — O paciente tem síndrome de Carney-Stratakis. Familiares de primeiro grau (pais, irmãos, filhos) correm o risco de serem portadores da mesma mutação e devem ser submetidos a testes genéticos. Esses indivíduos apresentam um risco aumentado ao longo da vida de desenvolver GIST e paraganglioma com deficiência de SDH.
• Nenhuma mutação na linhagem germinativa foi encontrada — A deficiência de SDH provavelmente se deve à hipermetilação do promotor de SDHC (tríade de Carney). Essa condição não é hereditária e não aumenta significativamente o risco para familiares, embora o paciente permaneça em risco para outros componentes da tríade de Carney (paraganglioma, condroma pulmonar).
• Variante de significado incerto (VUS) — Foi detectada uma alteração genética cujo significado clínico ainda não é totalmente conhecido. É necessária a correlação com os resultados da imuno-histoquímica e um acompanhamento rigoroso.

Para obter mais informações sobre testes de biomarcadores em tumores gastrointestinais, visite nossa seção de Biomarcadores e Testes Moleculares .

Estágio patológico (pTNM)

Os GISTs com deficiência de SDH são estadiados utilizando o mesmo sistema de estadiamento TNM usado para GISTs convencionais, baseado nas diretrizes do American Joint Committee on Cancer (AJCC) . O estágio tumoral (pT) é baseado no tamanho do tumor, e o estágio nodal (pN) reflete se os linfonodos estão envolvidos. No entanto, é essencial compreender que esse sistema de estadiamento não foi desenvolvido especificamente para GISTs com deficiência de SDH e não prediz o prognóstico de forma confiável nesse subtipo. O escore de avaliação de risco usado para GISTs convencionais também não se aplica aqui, pois o tamanho do tumor e a contagem mitótica não predizem o comportamento da mesma maneira.

Estadiamento tumoral (pT)

• pT1 — O tumor tem 2 cm ou menos.
• pT2 — O tumor tem mais de 2 cm, mas não mais de 5 cm.
• pT3 — O tumor tem mais de 5 cm, mas não mais de 10 cm.
• pT4 — O tumor tem mais de 10 cm.

Estágio nodal (pN)

• pN0 — Nenhuma célula tumoral foi encontrada em nenhum dos linfonodos examinados.
• pN1 — Células tumorais encontradas em um ou mais gânglios linfáticos.
• pNX — Não havia gânglios linfáticos disponíveis para exame.

Qual é o prognóstico para GIST com deficiência de SDH?

O prognóstico para GIST com deficiência de SDH difere, e geralmente é mais favorável, do que o que os achados patológicos poderiam sugerir pelos padrões convencionais. Como a contagem mitótica e o tamanho do tumor são maus preditores de comportamento nesse subtipo, pacientes e seus médicos devem evitar aplicar as categorias de risco usadas para GIST convencional na interpretação dos resultados de GIST com deficiência de SDH.

As características mais importantes do prognóstico de GIST com deficiência de SDH são:

• Alto potencial metastático, mas progressão frequentemente lenta — As taxas de metástase relatadas chegam a 50% em dois anos e a mais de 70% em cinco anos após o diagnóstico. No entanto, essas metástases — geralmente no fígado e nos linfonodos — costumam crescer muito lentamente. Muitos pacientes vivem por uma década ou mais com doença estável ou de progressão lenta, mesmo sem tratamento ativo.
• A disseminação para os gânglios linfáticos não significa necessariamente um prognóstico ruim a curto prazo — Ao contrário da maioria dos cânceres, a presença de células tumorais nos linfonodos em casos de GIST com deficiência de SDH não necessariamente prediz uma rápida deterioração do quadro. Alguns pacientes com comprometimento linfonodal permanecem bem por muitos anos.
• Resistência à terapia padrão direcionada ao GIST — Os GISTs com deficiência de SDH não apresentam as mutações nos genes KIT ou PDGFRA que os fármacos direcionados, como o imatinibe, visam bloquear. Consequentemente, esses tumores não respondem aos medicamentos altamente eficazes no tratamento convencional de GISTs. Quando a terapia sistêmica é necessária, o tratamento é individualizado e frequentemente envolve a participação em ensaios clínicos.
• Risco de outros tumores relacionados ao SDH — Os pacientes — especialmente aqueles com mutações germinativas no gene SDH — correm o risco de desenvolver outros tumores associados ao SDH ao longo da vida, incluindo paraganglioma e feocromocitoma. O acompanhamento ao longo da vida para esses tumores é uma parte importante do cuidado pós-operatório.

O que acontece após o diagnóstico?

Para GISTs localizados com deficiência de SDH, o tratamento primário é a remoção cirúrgica do tumor. Como esses tumores não respondem ao imatinibe, a terapia-alvo neoadjuvante (tratamento medicamentoso para reduzir o tamanho do tumor antes da cirurgia) geralmente não é utilizada. Quando o tumor é multifocal ou quando a remoção completa não é viável, as decisões sobre a cirurgia são tomadas caso a caso, ponderando a extensão da doença em relação ao risco cirúrgico.

Para doença metastática — mais comumente disseminada para o fígado ou linfonodos — o padrão de crescimento lento do GIST deficiente em SDH frequentemente significa que a terapia sistêmica ativa pode ser adiada e o acompanhamento continuado até que a progressão justifique a intervenção. Quando o tratamento é necessário, as opções podem incluir sunitinibe, regorafenibe ou outros agentes investigados em ensaios clínicos, embora as respostas sejam frequentemente modestas. A participação em ensaios clínicos é fortemente recomendada para pacientes com GIST deficiente em SDH avançado.

O acompanhamento a longo prazo é essencial para todos os pacientes, dada a alta taxa de recidiva tardia e o risco de outros tumores relacionados ao gene SDH. O acompanhamento geralmente inclui exames de imagem periódicos (tomografia computadorizada ou ressonância magnética) e rastreamento de paraganglioma. O cronograma específico será adaptado a cada paciente, ao gene SDH envolvido e aos resultados dos testes genéticos germinativos.

Perguntas para fazer ao seu médico

Seu laudo anatomopatológico contém informações importantes que orientarão seu tratamento. As perguntas a seguir podem ajudá-lo(a) a se preparar para sua próxima consulta.

• Meu tumor foi confirmado como deficiente em SDH com base na imuno-histoquímica (perda da coloração de SDHB)?
• O SDHA também foi perdido na imuno-histoquímica, e o que isso significa para meus testes genéticos?
• Foram realizados testes moleculares no tumor? Foram identificadas mutações no gene SDH ou metilação do SDHC?
• Devo fazer um teste genético germinativo em uma amostra de sangue? Serei encaminhado a um especialista em genética?
• Esse diagnóstico afeta meus familiares? Eles também devem fazer o teste?
• O tumor foi completamente removido, com margens negativas?
• O tumor era multifocal — havia múltiplos nódulos?
• Houve envolvimento de algum gânglio linfático? E o que isso significa para o meu prognóstico?
• A classificação de risco padrão para GIST (baseada no tamanho e na contagem mitótica) se aplica ao meu tumor?
• Sou candidato a alguma terapia direcionada, ou meu tumor é resistente ao imatinib?
• Existem ensaios clínicos disponíveis para GIST com deficiência de SDH que eu deva considerar?
• Que tipo de acompanhamento a longo prazo será necessário para este tumor e para outros tumores relacionados ao hematoma subdural, como o paraganglioma?
• Com que frequência devo fazer exames de imagem de acompanhamento e que tipo de exames serão usados?