作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 19 日
BRCA1 和 BRCA2 是两种正常情况下保护细胞免于癌变的基因。它们的作用是修复受损的 DNA 并控制细胞分裂。当其中一个基因携带有害基因时，就会发生癌变。 突变 ——这种改变会阻止基因正常发挥作用——导致保护功能丧失，罹患乳腺癌、卵巢癌和其他几种癌症的风险显著升高。BRCA1 和 BRCA2 基因突变检测是乳腺癌诊疗中最重要的检测之一：阳性结果不仅影响患者自身的治疗选择，还可能影响其亲属的癌症风险。此外，它还能为特定的靶向治疗——PARP 抑制剂——打开大门，这些药物对 BRCA 功能丧失的癌症尤其有效。
测试内容
每个人出生时都携带两份基因拷贝——一份来自父母双方。BRCA1 和 BRCA2 是抑癌基因：它们的正常功能是检测和修复 DNA 断裂。当 BRCA1 或 BRCA2 的一个拷贝发生突变，而另一个拷贝随后在细胞中丢失或受损时，该细胞就会失去正常修复 DNA 的能力。它更容易再次发生突变。 突变 这会导致癌症。
BRCA1 和 BRCA2 突变有两种截然不同的形式，区分它们至关重要：
- 种系突变（遗传性）。 生殖细胞突变是指受孕时卵子或精子细胞中存在的突变，因此从出生起就存在于身体的每个细胞中。携带生殖细胞BRCA1或BRCA2突变的人是从父母一方遗传的，并且有50%的概率将其遗传给自己的每个孩子。生殖细胞突变是遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）综合征的基础。它们可以通过血液或唾液检测来识别，而不是通过肿瘤活检。
- 体细胞突变（获得性）。 体细胞突变是指在人一生中，仅发生在癌细胞内部的突变。它并非遗传而来，也不会遗传给后代。BRCA1 或 BRCA2 体细胞突变可通过肿瘤组织检测发现。它们与治疗密切相关——尤其与 PARP 抑制剂的适用性有关——但它们不像生殖细胞突变那样具有遗传意义。
了解存在哪种类型的突变（或者两种突变是否都存在）会影响结果对患者及其家庭的意义。
为什么要进行这项测试？
- 评估遗传性癌症风险。 确诊的BRCA1或BRCA2种系突变会显著增加终生罹患乳腺癌的风险（BRCA1突变约为50%～70%，BRCA2突变约为45%～70%，具体风险取决于突变类型和家族史），同时也会增加罹患第二原发性乳腺癌、卵巢癌的风险，BRCA2突变携带者还会增加罹患其他几种癌症（包括胰腺癌和前列腺癌）的风险。这些信息会改变长期监测策略，并可能影响风险降低手术的决策。
- 指导乳腺癌诊断时的手术决策。 携带生殖系BRCA突变的患者可以选择更广泛的手术，例如双侧乳房切除术，以降低对侧乳房发生新癌症的风险；或者选择输卵管卵巢切除术（切除输卵管和卵巢），以降低卵巢癌的风险。这些都是需要与外科团队和遗传团队充分协商后做出的个人决定。
- 确定是否符合 PARP 抑制剂治疗的条件。 PARP抑制剂，包括奥拉帕尼（Lynparza）和他拉唑帕尼（Talzenna），是一类利用BRCA功能丧失时癌细胞DNA修复能力下降而发挥作用的药物。它们获批用于治疗携带BRCA1或BRCA2种系突变且HER2阴性的转移性乳腺癌患者，以及接受化疗后的高危早期乳腺癌患者。在考虑使用这些药物之前，必须了解患者的BRCA突变状态。
- 以便对家庭成员进行级联检测。 如果患者被确诊携带生殖系BRCA突变，其一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）有50%的概率携带相同的突变。了解家族中具体的突变类型，可以让亲属接受针对性的基因检测，如果检测结果呈阳性，则可以开始相应的监测或风险降低措施，从而有可能预防未来癌症的发生。
- 为铂类化疗方案的制定提供依据。 在某些临床情况下，携带 BRCA 突变的乳腺癌——尤其是携带 BRCA1 突变的三阴性乳腺癌——对铂类化疗药物（如卡铂和顺铂）表现出更高的敏感性。因此，BRCA 状态可能会影响某些患者的化疗方案选择。
哪些人应该接受检测
近年来，关于哪些人应该接受 BRCA1/2 基因检测的指南已显著扩展。过去，检测仅限于有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者。目前，主要肿瘤学组织的指南支持为以下患者提供生殖系 BRCA1/2 基因检测：
- 任何新确诊的乳腺癌 — 鉴于生殖细胞检测对治疗的直接影响，许多指南现在建议对所有乳腺癌患者进行生殖细胞检测，无论年龄或家族史如何。
- 任何年龄都可能被诊断出患有三阴性乳腺癌。
- 50岁或更年轻时被诊断出患有乳腺癌。
- 双侧乳腺癌。
- 个人或家族有卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌病史 （Gleason 评分 2 级或以上），以及乳腺癌。
- 男性乳腺癌 （男性乳腺癌与 BRCA2 基因密切相关）。
- 阿什肯纳兹犹太人血统 （BRCA1 和 BRCA2 中的三个创始突变在该人群中更为常见）。
- 一级亲属中已知存在 BRCA 基因突变。
如果您尚未接受基因检测，并且认为自己可能符合上述一项或多项标准，请向您的肿瘤科医生或外科医生咨询遗传咨询师。
测试是如何进行的
种系检测
BRCA1/2基因种系检测是对血液或唾液样本进行的，而非肿瘤组织。从血细胞（携带患者遗传的基因序列）中提取的DNA会被测序，以识别BRCA1和BRCA2基因的突变。这项检测通常由遗传咨询师或肿瘤科医生安排，如果符合临床标准，通常可由省级或私人医疗保险报销。检测结果一般需要两到四周才能出来。
生殖系检测可以单独对 BRCA1 和 BRCA2 进行靶向测序，也可以作为更广泛的多基因检测的一部分，同时检测数十个癌症相关基因（包括 PALB2、CHEK2、ATM 等）。多基因检测可以提高发现遗传因素的可能性，但同时也增加了发现意义未明变异的可能性（详见下文）。
体细胞（肿瘤）检测
体细胞 BRCA 检测是在肿瘤组织上进行的——无论是 活检 样本或手术标本。它使用 二代测序（NGS） 用于识别癌细胞中的突变。当无法获得种系检测结果、需要评估体细胞 BRCA 状态以制定治疗方案（特别是转移性疾病中 PARP 抑制剂的适用性）或作为综合肿瘤分子谱分析的一部分时，肿瘤科医生通常会要求进行此类检测。
重要的是，通过肿瘤检测发现的体细胞BRCA突变并不能确诊是否存在生殖系突变，但它可以作为预警信号。当肿瘤检测发现体细胞BRCA突变时，通常建议进行生殖系检测，以确定该突变是否为遗传性突变。
结果如何报告
BRCA1/2 检测结果根据美国医学遗传学学会的分类系统，分为五类：
- 致病性变异（5 类）。 这种突变显然是有害的——也就是说，它已知会破坏 BRCA1 或 BRCA2 蛋白的功能，并显著增加患癌风险。这通常被称为 BRCA 基因突变检测呈阳性。此时需要采取行动：转诊至遗传咨询师，讨论监测和风险降低方案，并告知家庭成员可能需要接受检测。
- 可能致病变异（4 类）。 根据现有证据，这种突变几乎可以肯定有害，但尚未完全证实。在大多数情况下，临床处理方法与致病性变异相同。
- 意义未明的变异（VUS）（第 3 类）。 基因序列的改变，其对蛋白质功能的影响尚不明确。VUS既非阳性结果也非阴性结果，不能用于指导任何临床决策。VUS结果在多基因检测中较为常见。随着证据的积累，实验室会对VUS结果进行重新分类，患者不应仅凭VUS结果采取预防措施。
- 可能是良性变异（2 类）。 几乎可以肯定的是，这是一个无害的变异株。无需采取任何行动。
- 良性变异（1 类）/ 未检测到致病性变异。 检测的基因中未发现有害突变。这是一个阴性结果。这大大降低了遗传性癌症风险，但并未消除这种风险，因为并非所有遗传性乳腺癌风险基因都已被识别。即使检测结果为阴性，有明显家族史的人仍应咨询遗传咨询师。
每个结果的含义
- 致病性或可能致病性的生殖系 BRCA1 突变。 BRCA1基因突变与三阴性乳腺癌密切相关，并且终生罹患卵巢癌的风险较高（约40-45%）。携带BRCA1种系突变的乳腺癌患者可选择双侧乳房切除术和风险降低型输卵管卵巢切除术，通常建议在35至40岁之间进行手术。如果患者为HER2阴性乳腺癌且符合已批准的治疗标准，则可接受PARP抑制剂治疗。建议为患者的家庭成员提供基因检测。
- 致病性或可能致病性的生殖系 BRCA2 突变。 BRCA2基因突变与多种癌症类型相关，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。BRCA2基因携带者的乳腺癌通常比BRCA1基因携带者更常表现为激素受体阳性。BRCA2基因携带者的卵巢癌风险低于BRCA1基因携带者（约10-20%），但仍显著高于普通人群。PARP抑制剂的适用性和手术治疗方案与BRCA1基因携带者相同。应为家族成员提供基因检测。
- 体细胞 BRCA1 或 BRCA2 突变（仅限肿瘤）。 该突变存在于癌细胞中，但并非遗传而来。它不会增加患者罹患其他癌症的风险，也不会遗传给家族成员。然而，它仍可能预测患者对PARP抑制剂的敏感性——临床试验和一些审批途径都纳入了体细胞BRCA突变。应进行生殖系检测以确认该突变是否确实为体细胞突变。
- 意义未明的变异（VUS）。 不应仅凭VUS结果采取任何行动。该结果并不证实存在遗传风险，也不应用于指导手术决策。如果该变异未来被重新分类，实验室将通知开具医嘱的临床医生。强烈建议进行遗传咨询，以帮助理解和应对不确定的结果。
- 未检测到致病性变异（阴性）。 未发现 BRCA1 或 BRCA2 基因突变。如果检测仅限于 BRCA1 和 BRCA2，则其他遗传性癌症基因可能未被评估，但这些基因仍然可能相关——尤其是在家族史较强的情况下。BRCA 检测结果为阴性并不意味着没有遗传风险；它只是意味着 BRCA1 和 BRCA2 并非致病原因。根据临床表现，可能需要进行多基因检测或转诊至遗传咨询师。
遗传咨询的作用
强烈建议在进行 BRCA 基因检测前后进行遗传咨询——这并非因为检测技术复杂，而是因为检测结果的影响远远超出患者自身的癌症诊断范围。遗传咨询师可以：
- 帮助评估个人和家族史 确定哪些基因最值得检测。
- 请用通俗易懂的语言解释阳性、阴性或不确定结果的含义。 在进行测试之前，让患者做好准备。
- 探讨情感和家庭层面 如果检测结果呈阳性，则需决定是否以及如何与亲属分享检测结果。
- 协调级联测试 一旦确定了基因突变，就会通知家庭成员。
- 审查结果和更新的解释 当VUS随时间推移被重新分类时。
在加拿大，大多数癌症中心都提供遗传性癌症项目和遗传咨询师的转诊服务。符合转诊标准的患者，其遗传咨询费用由省级医疗保险报销。
BRCA基因检测与其他癌症
虽然本文重点讨论乳腺癌，但值得注意的是，在乳腺癌中发现的生殖系 BRCA 突变对同一患者罹患其他癌症的风险也有影响：
- 卵巢癌： 对于 35-40 岁的 BRCA1 基因携带者以及 40-45 岁或生育完成后的 BRCA2 基因携带者，通常建议进行降低风险的双侧输卵管卵巢切除术。
- 胰腺癌： 对于携带 BRCA2（以及在较小程度上携带 BRCA1）基因且具有其他风险因素（例如胰腺癌家族史）的人群，存在监测方案。
- 前列腺癌： BRCA2 基因携带者患侵袭性前列腺癌的风险较高，可能需要更早或更密集的前列腺癌监测。
这些影响将由您的肿瘤科医生和遗传咨询师与您讨论，作为综合风险管理计划的一部分。
接下来发生什么
- 如果发现致病性生殖系 BRCA 突变， 如果您尚未接受过遗传咨询，您将被转介至遗传咨询师处（或应主动要求咨询）。我们将制定一份全面的风险管理计划，涵盖监测、降低风险的手术方案以及告知家庭成员等内容。您的肿瘤科医生还将评估 PARP 抑制剂疗法是否适合您的乳腺癌治疗方案。
- 如果在肿瘤检测中发现体细胞BRCA突变， 通常会建议进行生殖系检测，以确定突变是否遗传。您的肿瘤科医生会评估您是否适合接受PARP抑制剂治疗。
- 如果发现VUS， 仅凭VUS结果无需采取临床措施。建议进行遗传咨询。如果分类发生变化，实验室将提供更新的解读。
- 如果结果为阴性， 虽然不需要针对 BRCA 进行专门的风险管理，但根据您的个人和家族病史，其他遗传风险基因可能值得检测。
- 如果您尚未接受测试，但认为自己可能符合条件， 请与您的肿瘤科医生或外科医生讨论是否需要转诊至遗传咨询师或遗传性癌症项目。
问你的医生的问题
- 根据我的诊断、年龄或家族史，我是否应该进行生殖系 BRCA1/2 检测？
- 我的肿瘤也会接受体细胞 BRCA 突变检测吗？
- 如果我的 BRCA 基因突变检测呈阳性，我有哪些方法可以降低另一侧乳房或卵巢患癌的风险？
- BRCA 基因突变是否使我符合接受 PARP 抑制剂治疗（例如奥拉帕尼或他拉唑帕尼）的条件？
- 我的家人是否应该接受检测？我该如何安排？
- 如果我收到一个意义不明的变异株，这意味着什么？我该如何得知它的分类是否会发生变化？
- 如果我的 BRCA 检测结果为阴性，我是否仍有可能患上由其他基因引起的遗传性乳腺癌？
- 您能推荐一位遗传咨询师给我吗？
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