错配修复（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）在各种癌症类型中的作用

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 26 日

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错配修复 (MMR) 和微卫星不稳定性 (MSI) 检测可以帮助医生判断肿瘤内部的 DNA 修复系统是否正常运作。当该系统出现故障时，癌细胞会积累大量的基因错误——而这些错误恰恰是导致肿瘤对一种名为免疫疗法的强效抗癌药物敏感的原因。这项检测还有第二个重要意义：它可以揭示癌症是否由一种名为林奇综合征的遗传性疾病引起，这种疾病会增加家族其他成员的患癌风险。2017 年，一种名为帕博利珠单抗 (Keytruda) 的药物成为首个仅基于这项检测结果就获批的癌症治疗药物，无论癌症最初发生在哪个器官——这是癌症医学史上的一个里程碑。了解您的 MMR/MSI 检测结果的意义，是理解您的诊断和治疗方案的重要一步。

测试内容

每次细胞分裂时，它都必须复制自身的所有DNA。这个复制过程并非完美无缺——经常会出现一些小错误。人体拥有一个内置的修复系统，称为错配修复（MMR）系统，它可以在这些错误变成永久性错误之前发现并修复它们。你可以把它想象成你基因密码的拼写检查器。

错配修复（MMR）系统由四种蛋白质组成——MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6——它们成对协同工作：MLH1 与 PMS2 配对，MSH2 与 MSH6 配对。如果一对蛋白质中的任何一个丢失或停止工作，则该对蛋白质的修复功能都会失效。

当癌细胞内的错配修复（MMR）系统停止运作时，细胞DNA上就会积累错误。这种错误以一种非常特殊的方式表现出来：被称为微卫星的短重复DNA序列变得不稳定，长度发生改变。当实验室检测发现这种模式时，该肿瘤被称为微卫星不稳定性高（MSI-H）。MMR系统完全失效的肿瘤被称为MMR缺陷型（dMMR）。MMR系统功能正常的肿瘤被称为MMR正常型（pMMR）或微卫星稳定型（MSS）。

为什么这些错误对治疗至关重要？当肿瘤积累了大量错误时，它会产生许多异常蛋白质——称为新抗原——这些蛋白质会出现在癌细胞表面。这些新抗原对免疫系统来说如同外来物，因此人体的免疫细胞（T细胞）会试图攻击它们。但癌细胞可以利用分子“关闭开关”来阻断T细胞。免疫检查点抑制剂这类免疫疗法药物的作用机制就是解除这些“关闭开关”，从而使T细胞能够攻击癌细胞。具有dMMR/MSI-H的肿瘤往往对这类药物反应良好，因为大量的错误为免疫系统提供了许多攻击目标。

MMR/MSI状态的检测主要有两种方法。第一种是免疫组织化学（IHC）检测，它使用特殊染色剂来检查肿瘤组织中是否存在四种MMR蛋白。第二种方法是DNA检测——包括PCR或二代测序——直接检测肿瘤DNA是否存在不稳定性迹象。两种方法检测的是同一潜在问题，且结果通常一致。

MMR 和 MSI 按癌症类型划分

虽然dMMR/MSI-H几乎可以出现在所有癌症中，但在某些癌症中更为常见。以下章节将解释dMMR/MSI-H最常出现在哪些癌症中，它对每种癌症类型的治疗意味着什么，以及它何时可能提示林奇综合征。

大肠癌

结直肠癌是MMR/MSI检测技术最初研发和研究最为深入的领域。约15%尚未扩散至远处器官的结直肠癌为dMMR/MSI-H型。在已发生扩散（转移性疾病）的癌症中，这一比例下降至4-5%左右。

在所有错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌中，大约四分之一到三分之一是由林奇综合征引起的。其余病例为散发性——这意味着修复系统失效是由于肿瘤自身发生的改变，而非遗传基因突变。区分这些病例至关重要，下文林奇综合征部分将对此进行详细解释。

对于转移性dMMR/MSI-H结直肠癌，帕博利珠单抗已被批准作为一线治疗方案，并且已证实其疗效优于该类患者的标准化疗。在早期结直肠癌中，dMMR结果与更好的预后相关，并且也会影响术后化疗方案的选择。本网站的“结直肠癌中的MMR和MSI”一文对此进行了全面阐述。

子宫内膜癌（子宫内膜癌）

在所有常见癌症中，子宫内膜癌的dMMR/MSI-H发生率最高——约25%至30%的子宫内膜癌为dMMR型。这使其成为受影响最严重的肿瘤类型，就实际患者数量而言。

大多数错配修复缺陷型子宫内膜癌为散发性病例。然而，林奇综合征也是一个重要的病因，子宫内膜癌是林奇综合征女性中最常见的相关癌症——某些女性终生患病风险高达40%至60%，具体取决于受影响的基因。鉴于这种密切关联，MMR基因检测现已成为所有新确诊子宫内膜癌病例的标准检查项目。

免疫疗法彻底改变了晚期错配修复缺陷型（dMMR）子宫内膜癌的治疗。帕博利珠单抗（Keytruda）、多斯塔利单抗（Jemperli）和度伐利尤单抗（Imfinzi）均已获批用于治疗晚期或复发性dMMR子宫内膜癌，可单独使用或与化疗联合使用。几年前，晚期子宫内膜癌的治疗选择非常有限；而如今，dMMR患者拥有多种经证实有效的免疫疗法选择。

胃癌和小肠癌

约5-10%的胃癌为错配修复缺陷型/微卫星不稳定性高型（dMMR/MSI-H）。这类肿瘤对帕博利珠单抗（pembrolizumab）的反应通常良好，该药物已获准用于治疗此类肿瘤。小肠癌的dMMR发生率更高，约为14%，且与林奇综合征密切相关。当胃癌或小肠癌中发现dMMR时，应考虑评估是否存在林奇综合征。

胰腺癌

仅有约1%至2%的胰腺癌为错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）——虽然罕见，但一旦发生，意义重大。胰腺癌是最难治疗的癌症之一，标准治疗方案有限。对于少数dMMR胰腺癌患者，帕博利珠单抗有时可以产生显著且持久的疗效。由于dMMR与胰腺癌中的林奇综合征密切相关，因此一旦发现dMMR，就应始终将基因检测纳入讨论范围。

卵巢癌

总体而言，约有2%至5%的卵巢癌为错配修复缺陷型/微卫星不稳定性高型（dMMR/MSI-H），但在一种称为子宫内膜样卵巢癌的特定亚型中，这一比例更高（约10%至15%）。林奇综合征是已知的病因之一，卵巢癌中若出现dMMR结果，则应考虑进行基因检测。泛癌药物帕博利珠单抗的获批为dMMR卵巢癌的免疫治疗提供了支持。

前列腺癌

约2%至5%的前列腺癌为错配修复缺陷型/微卫星不稳定性高型（dMMR/MSI-H），这种情况在晚期、难治性前列腺癌中更为常见。帕博利珠单抗已获批用于治疗这类患者，属于泛癌适应症。林奇综合征是部分dMMR型前列腺癌的已知病因，目前建议将其作为转移性前列腺癌综合分子分型的一部分进行检测。

膀胱癌和泌尿道癌

上尿路癌症——包括肾脏集合系统和连接肾脏与膀胱的输尿管——与林奇综合征的关联性在所有肿瘤类型中最为密切。膀胱癌总体上错配修复缺陷（dMMR）的发生率较低，但任何泌尿系统癌症中发现的dMMR都应提示可能存在林奇综合征。免疫疗法已是尿路上皮癌治疗的标准组成部分；dMMR结果为其应用提供了进一步的支持。

胆管癌和其他罕见的林奇综合征相关癌症

胆管癌（也称为胆管癌）的错配修复缺陷（dMMR）发生率约为5%至10%，其中相当一部分与林奇综合征相关。脑肿瘤、某些皮肤腺体肿瘤和其他罕见癌症也可能与林奇综合征相关。一旦在这些不常见的癌症类型中发现dMMR，就应进行林奇综合征评估。泛癌药物帕博利珠单抗的获批意味着，患有上述任何一种罕见dMMR癌症的患者也可以考虑接受免疫治疗。

为什么要进行这项测试？

MMR/MSI 检测有三个重要目的，这三个目的可能同时适用于同一患者。

为了解免疫疗法是否是一种可行的选择

dMMR/MSI-H 结果是预测癌症对免疫检查点抑制剂药物反应的最强指标之一。帕博利珠单抗已获得 FDA 完全批准，用于治疗既往治疗后进展的任何晚期 dMMR/MSI-H 实体瘤——该批准涵盖所有癌症类型。在结直肠癌和子宫内膜癌中，免疫疗法也获批用于早期治疗。如果您患有 dMMR/MSI-H 型癌症且病情已发展至晚期，您的肿瘤科医生会与您讨论免疫疗法是否适合您。

筛查林奇综合征

在肿瘤中检测错配修复缺陷（dMMR）是评估林奇综合征的标准第一步。林奇综合征是最常见的遗传性癌症综合征之一，影响约 280 人中的 1 人，但大多数病例从未被诊断出来。识别林奇综合征至关重要，因为它会影响整个家族：父母、兄弟姐妹和子女都有 50% 的概率携带相同的遗传基因突变。携带者可以采取措施早期发现或预防癌症。dMMR 检测结果并不能确诊林奇综合征——还需要进一步的检查——但这意味着必须调查这种可能性。

为了帮助预测癌症的行为

在某些癌症中，dMMR结果的意义不仅限于指导治疗。在早期结直肠癌中，dMMR通常与更好的预后相关，并影响术后化疗方案的选择。在子宫内膜癌中，了解MMR状态是更广泛的分子评估的一部分，有助于预测癌症的可能行为。

测试是如何进行的

MMR/MSI 检测是对肿瘤组织进行的——通常取自活检或手术切除的组织。通常无需额外操作；已用于诊断的组织样本就足够了。

最常见的初步检测方法是免疫组织化学（IHC）。病理学家使用特殊染色剂来检查癌细胞中是否存在四种错配修复（MMR）蛋白。同一组织样本中的正常细胞通常呈阳性染色，证实检测有效。如果癌细胞中缺少任何一种蛋白，则表明存在MMR缺陷。

基于DNA的检测——PCR或新一代测序——直接检测肿瘤DNA的不稳定性。当需要进行全面的分子检测时（这在晚期癌症中越来越常见），MSI状态通常会与其他生物标志物结果一起自动计算出来。

结果如何报告

根据所采用的测试方法，您的报告将使用以下术语之一：

  • MMR 功能正常（pMMR）。 四种蛋白质均存在。修复系统完整。这与DNA检测中的MSS（微卫星稳定）结果相符。
  • MMR缺陷（dMMR）。 一种或多种蛋白质缺失。修复系统已失效。报告将具体说明缺失的蛋白质，例如“MLH1 和 PMS2 缺失”。这对应于 DNA 检测中的 MSI-H。
  • MSS（微卫星稳定型）。 DNA未显示不稳定性。这与pMMR相符。
  • MSI-H（微卫星不稳定性-高）。 DNA表现出显著的不稳定性。这与错配修复缺陷（dMMR）相符。
  • MSI-L（微卫星不稳定性-低）。 结果处于临界值。对于大多数治疗决策而言，这种情况的处理方式与MSS相同，但您的肿瘤科医生会结合您的所有检查结果进行综合解读。

有些报告同时包含 IHC 和 DNA 检测结果，尤其是当进行一项检测是为了确认或澄清另一项检测时。

结果意味着什么

pMMR/MSS——修复系统完整

正常结果意味着癌细胞的修复系统功能正常。通常不建议仅根据MMR/MSI状态进行免疫治疗，因为免疫检查点抑制剂对pMMR/MSS肿瘤往往无效。林奇综合征也不太可能是这种癌症的病因。您的治疗方案将根据癌症类型、分期和其他检查结果制定。

dMMR / MSI-H — 修复系统故障

异常结果主要有两个方面需要一并考虑：

  • 免疫疗法或许是一种选择。 如果您的癌症已发展到晚期或发生转移，根据具体情况，帕博利珠单抗或其他已获批准的免疫检查点抑制剂可能适合您。您的肿瘤科医生会与您讨论此事。
  • 需要考虑林奇综合征的可能性。 需要进行进一步检查以确定您的dMMR结果是由林奇综合征引起，还是由肿瘤的自发性非遗传性改变引起。这将涉及额外的肿瘤检查，并可能需要转诊至遗传咨询师。这并不意味着已确诊林奇综合征，只是需要进行进一步检查。

林奇综合征：它是什么，以及它为何对您的家庭至关重要

林奇综合征是一种遗传性疾病，由四种错配修复（MMR）基因之一（MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2）的遗传性突变引起。林奇综合征患者出生时，其体内每个细胞都携带一个缺陷的 MMR 基因拷贝。随着时间的推移，当剩余的健康基因拷贝也受到损伤时，修复系统就会失效，从而可能导致癌症的发生。这就是为什么林奇综合征会增加多种癌症的终生风险，包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌和泌尿系统癌症。

林奇综合征具有家族遗传性。每个被确诊携带林奇综合征基因突变的人的子女、兄弟姐妹或父母，都有50%的概率携带相同的突变基因。对于携带该突变基因的人来说，定期筛查（例如更频繁的结肠镜检查或其他监测，具体取决于所涉及的基因）能够及早发现癌症，从而获益匪浅，因为早期发现癌症是治疗的最佳时机。

如何区分林奇综合征和散发性dMMR结果？

这是所有dMMR检测结果公布后最重要的后续问题。答案取决于缺失哪些蛋白质以及进一步的检测结果：

  • MLH1 和 PMS2 同时缺失 这是最常见的模式。在大多数情况下，这是由一种称为突变的散发性、非遗传性改变引起的。 MLH1甲基化 ——一种化学开关，它只会关闭肿瘤内的 MLH1 基因，而不会影响全身。它不具有遗传性。在结直肠癌中，发现一种 布拉夫 V600E突变伴随此模式进一步证实了散发性病因。如果未发现MLH1甲基化或BRAF V600E突变，则林奇综合征的可能性更大，建议进行遗传性突变的血液检测。
  • MSH2 和 MSH6 同时缺失 与林奇综合征密切相关，应始终进行遗传咨询和血液（生殖细胞）检测。
  • 单独缺失 MSH6 或单独缺失 PMS2 也与林奇综合征有关，需要进行基因检测。

如果确诊为林奇综合征会怎样？

如果血液检测证实存在遗传性错配修复（MMR）基因突变，则诊断为林奇综合征。对您而言，这意味着您的肿瘤治疗和后续护理将根据您罹患其他林奇综合征相关癌症的风险进行调整——包括更密切的监测、额外的筛查以及讨论降低未来风险的方案。

对于您的家庭而言，这意味着您的所有亲属都应该接受基因检测。这个过程——称为级联检测——包括为您的兄弟姐妹、父母和子女提供血液检测，以便他们了解自己是否也携带这种突变基因。检测结果呈阳性的人可以开始进行相应的癌症筛查，从而在任何癌症有机会未被发现的情况下发展。这就是林奇综合征的识别如何真正挽救家庭生命。

遗传咨询师将指导您完成这一过程的每一步——清楚地解释结果，帮助您思考如何与家人分享信息，并解决有关保险影响等实际问题的担忧，这些问题因国家/地区而异。

如果您在确诊癌症的同时还要应对所有这些事情，这完全可以理解。林奇综合征的评估通常可以根据您的治疗进度进行，而且无需在癌症治疗开始前完成。

 

接下来发生什么

如果您的检测结果为 dMMR/MSI-H，则两件事将同时进行：您的肿瘤科医生会评估免疫疗法是否适合您的情况；您的医疗团队会开始评估您是否患有林奇综合征。这两条路径会同时推进，彼此互不干扰。

如果您的检测结果为 pMMR/MSS，则不建议进行基于 MMR/MSI 状态的免疫治疗，林奇综合征也不太可能是您患癌的原因。您的治疗方案将根据您的癌症类型、分期和其他检查结果制定。

如果您不确定检测结果的含义，或者您已收到dMMR检测结果但尚未有机会与您的肿瘤科医生讨论，那么询问后续步骤的详细说明是完全合理的。您无需一次性理解所有内容，也无需独自应对。

问你的医生的问题

  • 我的癌症是否接受过 MMR/MSI 状态检测？结果如何？
  • 如果我的结果为 dMMR/MSI-H，那么缺少哪些蛋白质？这种模式是否提示林奇综合征或非遗传性（散发性）病因？
  • 是否进行过 MLH1 甲基化检测或 BRAF V600E 检测以帮助区分林奇综合征和散发性病因？
  • 我是否应该被转诊给遗传咨询师进行林奇综合征的评估？
  • 根据我的 dMMR/MSI-H 结果，我是否适合接受帕博利珠单抗或其他免疫疗法？
  • 如果确诊为林奇综合征，这对我的后续随访意味着什么？
  • 我应该如何向家人说明可能存在的遗传问题，他们可以接受检测吗？
  • 根据我的MMR/MSI检测结果，我应该了解哪些临床试验？

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