黑色素瘤是一种皮肤癌，起源于黑色素细胞，即赋予皮肤颜色的细胞。当黑色素瘤扩散到皮肤以外时，最有效的治疗方法之一是免疫疗法，这是一类能够帮助人体免疫系统识别并攻击癌细胞的药物。PD -L1和肿瘤突变负荷 (TMB) 这两个生物标志物可以指示黑色素瘤对免疫疗法的反应可能性。“生物标志物”是指癌症的可测量特征，例如细胞表面的蛋白质或细胞内部的基因改变数量，这些特征能够为医生提供仅凭显微镜观察细胞无法获得的信息。
本文将帮助您了解黑色素瘤病理报告中PD-L1和TMB结果的意义，包括进行这些检测的原因、操作方法以及结果如何指导治疗决策。这两种结果都不是家族遗传的改变，而是黑色素瘤本身的特征，其主要目的是帮助治疗团队评估免疫疗法是否可能有效。需要注意的是，在黑色素瘤治疗中，这些检测结果仅作为辅助信息，而非免疫疗法的严格“开关”，因为即使这些标志物并非强阳性，黑色素瘤也常常对免疫疗法有反应。
PD-L1 检测的内容
PD-L1（程序性死亡配体1）是一种某些癌细胞（包括黑色素瘤细胞）在其表面表达的蛋白质。PD-L1就像免疫系统的“关闭开关”。当癌细胞上的PD-L1与免疫细胞上对应的PD-1蛋白结合时，会发出信号，指示免疫细胞停止攻击。癌细胞正是利用这种“关闭开关”来躲避免疫系统的攻击。PD-L1检测可以测量黑色素瘤细胞中这种“关闭开关”蛋白的表达量。
一类被称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法药物通过阻断这种“关闭开关”发挥作用，从而使免疫系统能够识别并攻击癌细胞。一般来说，PD-L1表达水平较高的黑色素瘤对这类药物的反应可能性更大。然而，PD-L1只是众多信息之一。具体到黑色素瘤，PD-L1水平与治疗反应之间的关联性弱于其他一些癌症，PD-L1表达水平很低或不表达的黑色素瘤也常常对免疫疗法有效。因此，PD-L1的检测结果需要结合其他指标进行解读，而不是单独解读。
肿瘤突变负荷（TMB）检测旨在寻找什么？
肿瘤突变负荷（通常缩写为TMB）是衡量癌细胞DNA中基因改变（称为突变）数量的指标。它以每兆碱基的突变数表示，其中1兆碱基等于100万个DNA单位。癌细胞携带的突变越多，就越容易被免疫系统识别为异常和“异物”，因为某些突变会导致癌细胞产生异常蛋白质，而这些蛋白质会被免疫细胞识别为靶标。
这就是TMB对黑色素瘤治疗至关重要的原因。TMB高的黑色素瘤会向免疫系统提供大量靶点，从而更容易对免疫检查点抑制剂产生反应。黑色素瘤在这一生物标志物的发展历程中扮演着重要角色，因为皮肤黑色素瘤的TMB值始终位居所有癌症之首。这是阳光中的紫外线(UV)损伤的直接结果，紫外线会导致皮肤细胞在多年内积累突变。黑色素瘤首次接受免疫检查点抑制剂治疗时所观察到的显著疗效，帮助确立了TMB作为多种癌症类型中一个实用指标的地位。
为什么黑色素瘤需要进行PD-L1和TMB检测
在黑色素瘤的检测中，PD-L1 和 TMB 均被用作指标，因为它们都能提供关于癌症对免疫疗法（一类能够帮助免疫系统攻击癌细胞的药物，即免疫检查点抑制剂）反应可能性的信息。PD-L1 是黑色素瘤细胞表面的一种蛋白质，而 TMB 则反映了细胞内部的基因突变；PD-L1 或 TMB 水平越高，患者从这些药物中获益的可能性就越大。当黑色素瘤扩散到附近的淋巴结或远处器官（转移）时，这些检测尤为重要，因为免疫疗法正是针对这种情况而进行的。
值得注意的是，在黑色素瘤治疗中，无论PD-L1或TMB结果如何，免疫疗法通常都会被考虑，因为与其他许多癌症相比，黑色素瘤对这些药物的反应更频繁，且在更广泛的标记物水平范围内均有效。治疗团队将PD-L1和TMB作为辅助信息，用于补充整体评估，而非将其作为严格的要求。这与其他一些癌症不同，在这些癌症中，必须达到特定的PD-L1阈值才能使用免疫疗法。TMB也具有特殊意义：一种名为帕博利珠单抗的药物获批用于治疗任何TMB高的晚期实体瘤，TMB定义为每兆碱基10个或更多突变，无论癌症起源于何处。这被称为肿瘤无关性批准，意味着该药物的获批是基于分子特征，而不是癌症类型。
黑色素瘤中如何进行PD-L1和TMB检测
PD-L1 和 TMB 检测是在已切除的黑色素瘤样本上进行的，因此通常不需要额外的手术。检测所用的组织是活检或手术时采集的，并以石蜡包埋块的形式保存。这两种标志物的检测方法不同，因为一种是蛋白质，另一种是基因改变的计数。
- PD-L1 免疫组织化学 (IHC) 检测 — PD-L1 的测量方法如下： 免疫组化该方法使用抗体对载玻片上肿瘤薄片中的PD-L1蛋白进行染色。病理学家检查载玻片并评估蛋白含量。这与检测许多其他癌症中PD-L1的通用方法相同。
- 通过下一代测序 (NGS) 检测 TMB — TMB 的测量方法如下： 下一代测序这是一种实验室方法，可以读取肿瘤DNA的大片段并计算突变数量。由于计算突变需要同时读取多个基因，因此TMB无法通过简单的单基因检测来测量；它需要这种更广泛的测序方法。
黑色素瘤中PD-L1和TMB结果的报告方式
PD-L1 和 TMB 结果描述了黑色素瘤对免疫疗法的反应可能性。PD-L1 是一种通过染色检测的表面蛋白，而 TMB 是通过测序检测的基因改变计数，因此它们在病理报告中的呈现方式不同。
- PD-L1阳性或检测到PD-L1表达—— 黑色素瘤细胞、周围的免疫细胞或两者都显示出PD-L1蛋白染色阳性。报告通常会给出一个数值，最常见的是染色细胞的百分比或评分。由于存在不同的评分系统和抗体，报告会注明所使用的系统和抗体。阳性结果表明对免疫疗法的反应可能性略高。
- PD-L1阴性或低表达—— 几乎检测不到PD-L1蛋白。在黑色素瘤中，这并不排除对免疫疗法的反应，因为许多PD-L1阴性的黑色素瘤仍然有效。
- TMB高 黑色素瘤携带大量突变，定义为每兆碱基10个或更多突变。这一结果表明患者对免疫检查点抑制剂的反应可能性更高，并且仅凭这一点，即可使患者符合在晚期治疗中使用非肿瘤特异性帕博利珠单抗的条件。
- TMB低 这种黑色素瘤携带的突变较少，低于每兆碱基10个突变的阈值。由于大多数皮肤黑色素瘤的肿瘤突变负荷（TMB）较高，因此低突变率较为少见，这可能会促使医疗团队考虑黑色素瘤是否起源于其他部位，例如手掌、脚底、指甲下或黏膜，这些部位的TMB往往较低。
PD-L1 和 TMB 结果对黑色素瘤治疗的意义
黑色素瘤的PD-L1和TMB检测结果有助于治疗团队评估癌症对免疫疗法的反应可能性。免疫疗法是一类免疫检查点抑制剂药物，可以解除免疫系统的抑制。PD-L1反映了黑色素瘤中免疫“关闭开关”蛋白的表达水平，而TMB反映了其携带的基因突变数量；两者水平越高，获益的可能性就越大。病理报告本身并不直接决定治疗方案。相反，在团队讨论治疗方案时，这些结果会与癌症分期、患者的整体健康状况以及其他检查结果一起进行综合评估。
对于已扩散的黑色素瘤，免疫检查点抑制剂是核心治疗选择之一。这些药物包括阻断PD-1的药物（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）以及阻断另一种免疫关闭开关CTLA-4的药物（伊匹木单抗）。它们可以单独使用，也可以联合使用。由于黑色素瘤对这些药物的反应涵盖了广泛的PD-L1和TMB水平，因此即使这些标志物水平较低，也经常会考虑免疫疗法。高TMB或PD-L1阳性结果增强了免疫疗法作为合理选择的信心，而高TMB结果也可能在晚期黑色素瘤中开启帕博利珠单抗的非肿瘤特异性治疗途径。
这些免疫疗法方案需结合其他黑色素瘤生物标志物进行评估。特别是，黑色素瘤的BRAF突变状态决定了是否也应考虑使用另一类靶向药物（BRAF和MEK抑制剂）；BRAF检测将在另一篇文章中详细介绍。肿瘤内科团队会根据完整的临床情况，决定免疫疗法、靶向疗法或联合疗法哪种方案最合适，以及治疗顺序。
PD-L1和TMB结果会遗传吗？
黑色素瘤中的PD-L1表达和TMB结果均不具有遗传性，也不会遗传给后代。PD-L1表达反映黑色素瘤细胞的行为及其与免疫系统的相互作用；它是肿瘤的特征，而非人体其他细胞的特征。TMB是黑色素瘤在人一生中获得的突变数量，这些突变通常是由于多年的紫外线照射造成的，因此这些突变仅存在于肿瘤中，而不存在于身体其他部位。由于这两种结果描述的是肿瘤而非个体先天携带的基因，因此它们不会出现在遗传性癌症风险检测中，也不会对家庭成员产生影响。这与其他生物标志物（例如BRCA1和BRCA2）不同，后者是可以遗传的。
PD-L1 和 TMB 检测之后会发生什么
黑色素瘤的PD-L1和TMB检测完成后，结果将成为治疗团队制定治疗方案的重要信息来源。PD-L1是一种表面蛋白，TMB则反映了基因突变的数量；两者结合可以帮助团队判断黑色素瘤对免疫疗法的反应可能性。这些结果会与癌症分期、是否已扩散至淋巴结或其他远处器官、BRAF突变状态以及患者的整体健康状况等因素综合考虑。
黑色素瘤的治疗通常由多学科团队负责，团队成员可能包括肿瘤内科医生、外科医生、放射肿瘤科医生、皮肤科医生和病理学家。肿瘤内科医生通常主导全身治疗方案的制定，包括是否适合进行免疫治疗以及是单独使用还是联合使用。如果开始免疫治疗，患者需要接受监测，以观察治疗反应和免疫相关副作用，这些副作用可能是由于这些药物会增强全身免疫活性而引起的。定期影像学检查和随访是追踪黑色素瘤治疗反应随时间变化的重要手段。
问你的医生的问题
- 我的黑色素瘤是否接受过 PD-L1 检测、肿瘤突变负荷检测或两者都检测？结果如何？
- 我的PD-L1检测使用了哪种评分系统和抗体？
- 我的 TMB 结果偏高还是偏低？每兆碱基有多少突变？
- 我的PD-L1和TMB检测结果是否表明免疫疗法适合我？
- 如果我的 PD-L1 或 TMB 检测结果较低，我还能从免疫疗法中获益吗？
- 我的 PD-L1 和 TMB 结果与我的 BRAF 结果以及我的黑色素瘤分期如何关联？
- 在我的情况下，您会考虑单独使用免疫疗法还是联合使用多种免疫疗法药物？
- 我应该注意哪些与免疫相关的副作用，以及如何应对这些副作用？
- 我的 TMB 检测结果是否符合接受任何已获批准的癌症治疗的条件？
- 我的PD-L1或TMB检测结果对我的家人有意义吗？
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