BRCA1 وBRCA2 في سرطان الثدي

بواسطة جايسون واسرمان دكتوراه في الطب دكتوراه FRCPC
19 آذار، 2026

BRCA1 وBRCA2 جينات تحمي الخلايا عادةً من التحول إلى خلايا سرطانية. وظيفتها إصلاح الحمض النووي التالف والتحكم في انقسام الخلايا. عندما يحمل أحد هذه الجينات طفرة ضارة تحول يؤدي تغيير في الجين يمنعه من أداء وظيفته الوقائية بشكل صحيح إلى فقدان هذه الوظيفة، مما يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بسرطان الثدي وسرطان المبيض وأنواع أخرى من السرطان. يُعدّ فحص طفرات جيني BRCA1 وBRCA2 من أهم الفحوصات في علاج سرطان الثدي، إذ لا تقتصر آثار النتيجة الإيجابية على خيارات العلاج المتاحة للمريضة فحسب، بل قد تمتد لتشمل خطر إصابة أقاربها البيولوجيين بالسرطان. كما يُمكن أن يفتح هذا الفحص المجال أمام علاجات مُوجّهة مُحدّدة، تُعرف بمثبطات PARP، والتي تُحقق نتائج فعّالة بشكل خاص في أنواع السرطان التي فقدت وظيفة جين BRCA.

ما يبحث عنه الاختبار

يولد كل إنسان بنسختين من كل جين، واحدة موروثة من كل والد. يُعدّ كل من BRCA1 وBRCA2 جينات كابحة للأورام، ووظيفتها الطبيعية هي الكشف عن كسور الحمض النووي وإصلاحها. عندما تُصاب إحدى نسختي BRCA1 أو BRCA2 بطفرة، ثم تُفقد النسخة الثانية أو تتلف في الخلية، تفقد تلك الخلية قدرتها على إصلاح الحمض النووي بشكل صحيح، وتصبح أكثر عرضة للإصابة بكسور إضافية. الطفرات مما يؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

تأتي طفرات BRCA1 وBRCA2 في شكلين مختلفين بشكل أساسي، والتمييز بينهما أمر بالغ الأهمية:

الطفرات الجرثومية (الوراثية). الطفرة الجرثومية هي طفرة كانت موجودة في البويضة أو الحيوان المنوي عند الإخصاب، وبالتالي تنتقل إلى جميع خلايا الجسم منذ الولادة. الشخص المصاب بطفرة جرثومية في جين BRCA1 أو BRCA2 يرثها من أحد والديه، ولديه فرصة بنسبة 50% لنقلها إلى كل واحد من أبنائه. تُعد الطفرات الجرثومية أساس متلازمة سرطان الثدي والمبيض الوراثي. ويتم تشخيصها عن طريق فحص الدم أو اللعاب، وليس عن طريق خزعة الورم.
الطفرات الجسدية (المكتسبة). الطفرة الجسدية هي طفرة تنشأ خلال حياة الشخص، داخل الخلايا السرطانية نفسها فقط. وهي غير موروثة ولا يمكن نقلها إلى الأبناء. تُكتشف الطفرات الجسدية في جيني BRCA1 أو BRCA2 من خلال فحص نسيج الورم. وهي ذات أهمية في العلاج - وخاصةً لتحديد أهلية استخدام مثبطات PARP - ولكنها لا تحمل نفس الآثار الوراثية للطفرات الجرثومية.

إن فهم نوع الطفرة الموجودة - أو ما إذا كان كلاهما موجودًا - يحدد ما تعنيه النتيجة للمريض ولأسرته.

لماذا يتم إجراء الاختبار

لتقييم خطر الإصابة بالسرطان الوراثي. يؤدي وجود طفرة مؤكدة في جين BRCA1 أو BRCA2 إلى زيادة كبيرة في خطر الإصابة بسرطان الثدي مدى الحياة (حوالي 50-70% لـ BRCA1 و45-70% لـ BRCA2، وذلك بحسب نوع الطفرة والتاريخ العائلي)، بالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي الأولي الثاني، وسرطان المبيض، وفي حاملي طفرة BRCA2، عدة أنواع أخرى من السرطان بما في ذلك سرطان البنكرياس وسرطان البروستاتا. تُغير هذه المعلومات استراتيجيات المراقبة طويلة الأمد، وقد تؤثر على القرارات المتعلقة بالجراحة الوقائية.
لتوجيه القرارات الجراحية عند تشخيص سرطان الثدي. قد تختار المريضات المصابات بطفرة جينية في جين BRCA إجراء جراحة أكثر شمولاً، مثل استئصال الثديين، لتقليل خطر الإصابة بسرطان جديد في الثدي الآخر، أو استئصال قناتي فالوب والمبيضين لتقليل خطر الإصابة بسرطان المبيض. وهذه قرارات شخصية للغاية تُتخذ بالتشاور مع الفريق الجراحي والفريق المختص بالوراثة.
لتحديد أهلية المرضى للعلاج بمثبطات PARP. مثبطات PARP، بما في ذلك أولاباريب (لينبارزا) وتالازوباريب (تالزينا)، هي أدوية تستغل عجز السرطان عن إصلاح الحمض النووي عند فقدان وظيفة جين BRCA. وهي معتمدة لعلاج المرضى المصابين بطفرات جينية في BRCA1 أو BRCA2 وسرطان الثدي النقيلي السلبي لمستقبلات HER2، وكذلك لعلاج سرطان الثدي عالي الخطورة في مراحله المبكرة بعد العلاج الكيميائي. ويُعدّ معرفة حالة طفرة BRCA شرطًا أساسيًا قبل النظر في استخدام هذه الأدوية.
لتمكين إجراء اختبارات متسلسلة لأفراد الأسرة. إذا تم تحديد طفرة جينية في جين BRCA لدى مريض، فإن أقاربه من الدرجة الأولى (الوالدين، الأشقاء، الأبناء) لديهم فرصة بنسبة 50% لحمل نفس الطفرة. معرفة الطفرة المحددة في العائلة تُمكّن الأقارب من الخضوع لاختبارات جينية مُوجّهة، وفي حال كانت النتيجة إيجابية، البدء في إجراءات المراقبة أو الحد من المخاطر المناسبة، مما قد يمنع الإصابة بالسرطان في المستقبل.
لإرشاد قرارات العلاج الكيميائي بالبلاتين. أظهرت سرطانات الثدي الحاملة لطفرات جينية في جين BRCA، وخاصة سرطانات الثدي ثلاثية السلبية الحاملة لطفرات في جين BRCA1، حساسية متزايدة لأدوية العلاج الكيميائي القائمة على البلاتين، مثل كاربوبلاتين وسيسبلاتين، في بعض الحالات السريرية. لذا، قد يؤثر وضع جين BRCA على اختيار العلاج الكيميائي لدى بعض المرضى.

من ينبغي فحصه؟

شهدت الإرشادات توسعًا ملحوظًا في السنوات الأخيرة فيما يتعلق بمن ينبغي عرض اختبار BRCA1/2 عليه. تاريخيًا، كان الاختبار مقتصرًا على المرضى الذين لديهم تاريخ عائلي قوي للإصابة بسرطان الثدي أو المبيض. أما الإرشادات الحالية الصادرة عن منظمات الأورام الكبرى فتدعم الآن تقديم اختبار BRCA1/2 الجيني على نطاق واسع للمرضى الذين يعانون مما يلي:

أي سرطان ثدي تم تشخيصه حديثًا — توصي العديد من الإرشادات الآن بتقديم اختبار الخط الجرثومي لجميع المرضى المصابين بسرطان الثدي، بغض النظر عن العمر أو التاريخ العائلي، نظراً لتأثير ذلك المباشر على العلاج.
سرطان الثدي ثلاثي السلبية الذي يتم تشخيصه في أي عمر.
تم تشخيص الإصابة بسرطان الثدي في سن الخمسين أو أصغر.
سرطان الثدي الثنائي.
وجود تاريخ شخصي أو عائلي للإصابة بسرطان المبيض أو سرطان البنكرياس أو سرطان البروستاتا (مجموعة غليسون من الدرجة 2 أو أعلى)، بالإضافة إلى سرطان الثدي.
سرطان الثدي عند الرجال (يرتبط سرطان الثدي لدى الرجال ارتباطاً وثيقاً بجين BRCA2).
أصول يهودية أشكنازية (ثلاث طفرات مؤسسة في BRCA1 و BRCA2 أكثر شيوعًا بشكل كبير في هذه المجموعة السكانية).
طفرة جينية معروفة في جين BRCA لدى أحد الأقارب من الدرجة الأولى.

إذا لم يتم عرض إجراء اختبار جيني عليك، وتعتقد أنك قد تستوفي واحداً أو أكثر من هذه المعايير، فاطلب من طبيب الأورام أو الجراح إحالتك إلى مستشار وراثي.

كيفية إجراء الاختبار

اختبار الخط الجرثومي

يُجرى فحص BRCA1/2 الجيني على عينة من الدم أو اللعاب، وليس على نسيج الورم. يُستخلص الحمض النووي من خلايا الدم (التي تحمل الشفرة الوراثية للمريض) ويُحلل لتحديد الطفرات في جيني BRCA1 وBRCA2. يُرتب هذا الفحص من خلال مستشار وراثي أو طبيب أورام، وعادةً ما يُغطى بالتأمين الصحي الحكومي أو الخاص عند استيفاء المعايير السريرية. تستغرق النتائج عادةً من أسبوعين إلى أربعة أسابيع.

قد يستخدم اختبار الجينات الوراثية التسلسل المستهدف لجيني BRCA1 وBRCA2 فقط، أو قد يُجرى كجزء من لوحة جينية متعددة أوسع نطاقًا تختبر في آنٍ واحد عشرات الجينات المرتبطة بالسرطان (بما في ذلك PALB2 وCHEK2 وATM وغيرها). تزيد اللوحات الجينية المتعددة من احتمالية تحديد تفسير وراثي، ولكنها تزيد أيضًا من احتمالية تحديد متغيرات ذات دلالة غير مؤكدة (كما هو موضح أدناه).

الفحص الجسدي (للورم)

يتم إجراء اختبار BRCA الجسدي على نسيج الورم - إما خزعة العينة أو العينة الجراحية. وهي تستخدم تسلسل الجيل القادم (NGS) لتحديد الطفرات في الخلايا السرطانية. عادةً ما يطلب أخصائي الأورام هذا النوع من الاختبارات عندما تكون نتائج الخط الجرثومي غير متوفرة، أو عندما تكون هناك حاجة محددة لتقييم حالة BRCA الجسدية لتخطيط العلاج (خاصةً أهلية مثبط PARP في المرض النقيلي)، أو كجزء من التوصيف الجزيئي الشامل للورم.

من المهم الإشارة إلى أن اكتشاف طفرة جسدية في جين BRCA من خلال فحص الأورام لا يؤكد وجود طفرة وراثية، ولكنه قد يكون مؤشراً. عند اكتشاف طفرة جسدية في جين BRCA من خلال فحص الأورام، يُنصح عادةً بإجراء فحص وراثي لتحديد ما إذا كانت الطفرة موروثة.

كيفية الإبلاغ عن النتائج

يتم الإبلاغ عن نتائج اختبار BRCA1/2 في واحدة من خمس فئات، باستخدام نظام تصنيف الكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية:

المتغير الممرض (الفئة 5). طفرة جينية ضارة بشكل واضح، أي أنها تُعطّل وظيفة بروتين BRCA1 أو BRCA2 وتزيد بشكل ملحوظ من خطر الإصابة بالسرطان. يُشار إلى هذه الحالة عادةً بـ "نتيجة إيجابية" لطفرة BRCA. يلزم اتخاذ إجراء: إحالة إلى استشاري وراثي، ومناقشة خيارات المراقبة وتقليل المخاطر، وإبلاغ أفراد العائلة بأنهم قد يرغبون في إجراء الفحص.
متغير ممرض محتمل (الفئة 4). طفرةٌ يُرجَّح أنها ضارةٌ استنادًا إلى الأدلة المتاحة، وإن لم يتم تأكيدها بشكلٍ قاطع. وتُدار سريريًا بنفس طريقة إدارة الطفرة المسببة للأمراض في معظم الحالات.
متغير ذو دلالة غير مؤكدة (VUS) (الفئة 3). تغيير في تسلسل الجين لم يُعرف تأثيره على وظيفة البروتين بعد. لا يُعدّ هذا التغيير (VUS) نتيجة إيجابية أو سلبية، ولا يُمكن استخدامه لاتخاذ قرارات سريرية في أي من الاتجاهين. تُعدّ نتائج VUS شائعة في اختبارات لوحات الجينات المتعددة. تُعيد المختبرات تصنيف نتائج VUS مع تراكم الأدلة، ولا ينبغي للمرضى اتخاذ إجراءات وقائية بناءً على VUS فقط.
من المحتمل أن يكون هذا النوع حميدًا (الفئة 2). نوعٌ من الأنواع التي يكاد يكون من المؤكد أنها غير ضارة. لا حاجة لاتخاذ أي إجراء.
متغير حميد (الفئة 1) / لم يتم الكشف عن أي متغير ممرض. لم يُعثر على أي طفرة ضارة في الجينات التي تم فحصها. هذه نتيجة سلبية. وهي تُقلل بشكل كبير من خطر الإصابة بالسرطان الوراثي، ولكنها لا تُزيله تمامًا، نظرًا لعدم تحديد جميع جينات خطر الإصابة بسرطان الثدي الوراثي. مع ذلك، فإن النتيجة السلبية لدى شخص لديه تاريخ عائلي قوي تستدعي استشارة أخصائي علم الوراثة.

معنى كل نتيجة

طفرة BRCA1 الجرثومية المسببة للأمراض أو التي يُحتمل أن تكون مسببة للأمراض. ترتبط طفرات جين BRCA1 ارتباطًا وثيقًا بسرطان الثدي ثلاثي السلبية، وبارتفاع خطر الإصابة بسرطان المبيض مدى الحياة (حوالي 40-45%). قد يُعرض على المريضات المصابات بطفرة جينية في جين BRCA1 واللاتي يُصبن بسرطان الثدي خيار استئصال الثديين واستئصال البوق والمبيض كإجراء وقائي، ويُوصى به عادةً بين سن 35 و40 عامًا. ويُمكنهن تلقي العلاج بمثبطات PARP إذا كان لديهن سرطان سلبي لمستقبلات HER2 يستوفي المعايير المعتمدة. وينبغي عرض إجراء الفحوصات على أفراد العائلة.
طفرة BRCA2 الجرثومية المسببة للأمراض أو التي يُحتمل أن تكون مسببة للأمراض. ترتبط طفرات جين BRCA2 بمجموعة أوسع من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي والمبيض والبنكرياس والبروستاتا والورم الميلانيني. وتكون سرطانات الثدي لدى حاملي طفرات BRCA2 أكثر إيجابية لمستقبلات الهرمونات مقارنةً بحاملي طفرات BRCA1. ويكون خطر الإصابة بسرطان المبيض أقل منه لدى حاملي طفرات BRCA1 (حوالي 10-20%)، ولكنه لا يزال مرتفعًا بشكل ملحوظ مقارنةً بعامة السكان. وتنطبق معايير الأهلية للعلاج بمثبطات PARP والخيارات الجراحية كما هو الحال مع BRCA1. وينبغي عرض إجراء الفحص على أفراد العائلة.
طفرة جسدية في جين BRCA1 أو BRCA2 (في الورم فقط). توجد الطفرة في الخلايا السرطانية، لكنها غير موروثة. لا تزيد من خطر إصابة المريض بأنواع أخرى من السرطان، ولا يمكن نقلها إلى أفراد الأسرة. مع ذلك، قد تُنبئ هذه الطفرة بحساسية المريض لمثبطات PARP، إذ تتضمن التجارب السريرية وبعض مسارات الموافقة طفرات BRCA الجسدية. ينبغي إجراء فحص جيني للتأكد من أن الطفرة جسدية بالفعل.
متغير ذو دلالة غير مؤكدة (VUS). لا ينبغي اتخاذ أي إجراء بناءً على نتيجة فحص جيني غير مؤكدة الأهمية (VUS) فقط. لا تؤكد هذه النتيجة وجود خطر وراثي، ولا ينبغي استخدامها لتوجيه القرارات الجراحية. سيُبلغ المختبر الطبيب المُحيل في حال إعادة تصنيف هذا المتغير في المستقبل. يُنصح بشدة باستشارة أخصائي علم الوراثة لفهم النتيجة غير المؤكدة والتعامل معها.
لم يتم الكشف عن أي متغير ممرض (سلبي). لم يتم العثور على أي طفرة في جيني BRCA1 أو BRCA2. إذا اقتصر الفحص على هذين الجينين فقط، فلن يتم تقييم جينات أخرى مرتبطة بالسرطان الوراثي، والتي قد تكون ذات صلة، خاصةً إذا كان التاريخ العائلي قويًا. لا تعني نتيجة فحص BRCA السلبية عدم وجود خطر وراثي، بل تعني أن جيني BRCA1 وBRCA2 ليسا السبب. قد يكون من الضروري إجراء فحص متعدد الجينات أو إحالة المريض إلى استشاري وراثي، وذلك بحسب الحالة السريرية.

دور الاستشارة الوراثية

يُنصح بشدة باستشارة أخصائي علم الوراثة قبل وبعد إجراء فحص جين BRCA، ليس لأن الفحص معقد تقنيًا، بل لأن نتائجه تحمل دلالات تتجاوز بكثير تشخيص إصابة المريض بالسرطان. ويمكن لأخصائي علم الوراثة أن:

المساعدة في تقييم التاريخ الشخصي والعائلي لتحديد الجينات الأكثر أهمية للاختبار.
اشرح، بلغة بسيطة، ما تعنيه النتيجة الإيجابية أو السلبية أو غير المؤكدة قبل إجراء الاختبار، حتى يكون المريض مستعداً.
ناقش الأبعاد العاطفية والأسرية في حالة الحصول على نتيجة إيجابية - بما في ذلك قرار ما إذا كان سيتم مشاركة النتائج مع الأقارب وكيفية القيام بذلك.
اختبار سلسلة التنسيق بالنسبة لأفراد الأسرة بمجرد تحديد الطفرة.
مراجعة النتائج والتفسيرات المحدثة عندما يتم إعادة تصنيف متغير ذي أهمية سريرية غير مؤكدة بمرور الوقت.

في كندا، تتوفر الإحالات إلى برامج السرطان الوراثي ومستشاري علم الوراثة من خلال معظم مراكز علاج السرطان. ويغطي التأمين الصحي الإقليمي الاستشارات الوراثية للمرضى الذين يستوفون معايير الإحالة.

اختبار جين BRCA وأنواع السرطان الأخرى

على الرغم من أن هذه المقالة تركز على سرطان الثدي، إلا أنه يجدر الإشارة إلى أن طفرة BRCA الجرثومية التي تم تحديدها في سياق سرطان الثدي لها آثار على خطر الإصابة بأنواع أخرى من السرطان لدى نفس المريض:

سرطان المبيض: يوصى عمومًا بإجراء عملية استئصال البوق والمبيض الثنائية للحد من المخاطر لحاملي جين BRCA1 الذين تتراوح أعمارهم بين 35 و40 عامًا، ولحاملي جين BRCA2 الذين تتراوح أعمارهم بين 40 و45 عامًا، أو بعد الانتهاء من الإنجاب.
سرطان البنكرياس: توجد بروتوكولات مراقبة لحاملي جين BRCA2 (وإلى حد أقل لحاملي جين BRCA1) الذين لديهم عوامل خطر إضافية مثل وجود تاريخ عائلي لسرطان البنكرياس.
سرطان البروستات: حاملو جين BRCA2 معرضون لخطر متزايد للإصابة بسرطان البروستاتا العدواني وقد يستفيدون من المراقبة المبكرة أو المكثفة لسرطان البروستاتا.

سيناقش معك طبيب الأورام والمستشار الوراثي هذه الآثار كجزء من خطة شاملة لإدارة المخاطر.

ماذا حدث بعد ذلك

في حال تم العثور على طفرة جينية ممرضة في جين BRCA، سيتم تحويلك إلى أخصائي استشارة وراثية (أو ينبغي عليك طلب ذلك) إذا لم تكن قد استشرت أحدهم من قبل. سيتم وضع خطة شاملة لإدارة المخاطر تشمل المراقبة، وخيارات الجراحة لتقليل المخاطر، وإبلاغ العائلة. كما سيراجع طبيب الأورام ما إذا كان العلاج بمثبطات PARP مناسبًا لعلاج سرطان الثدي لديك.
إذا تم العثور على طفرة جسدية في جين BRCA عند فحص الورم، يُوصى عادةً بإجراء فحص جيني لتحديد ما إذا كانت الطفرة وراثية. سيُقيّم طبيب الأورام ما إذا كنت مؤهلاً لتلقي مثبط PARP.
في حال العثور على متغير ذي دلالة إحصائية غير مؤكدة (VUS)، لا يتطلب الأمر أي إجراء سريري بناءً على وجود متغير ذي دلالة غير مؤكدة (VUS) وحده. يُنصح باستشارة أخصائي علم الوراثة. سيقدم المختبر تفسيرات محدثة في حال تغير التصنيف.
إذا كانت النتيجة سلبية، لا يلزم إجراء إدارة مخاطر خاصة بجين BRCA، على الرغم من أن الجينات الوراثية الأخرى قد تستحق الاختبار اعتمادًا على تاريخك الشخصي والعائلي.
إذا لم تخضع للاختبار بعد وتعتقد أنك قد تكون مؤهلاً، تحدث مع طبيب الأورام أو الجراح بشأن إحالتك إلى مستشار وراثي أو برنامج متخصص في السرطان الوراثي.

أسئلة لطرح طبيبك

هل ينبغي عليّ إجراء اختبار BRCA1/2 الجيني بناءً على تشخيصي أو عمري أو تاريخ عائلتي المرضي؟
هل سيتم فحص الورم الخاص بي أيضاً للكشف عن طفرات BRCA الجسدية؟
إذا كانت نتيجة اختبار BRCA إيجابية، فما هي خياراتي لتقليل خطر الإصابة بالسرطان في الثدي الآخر أو المبيضين؟
هل تجعلني طفرة جين BRCA مؤهلاً للعلاج بمثبطات PARP مثل أولاباريب أو تالازوباريب؟
هل ينبغي فحص أفراد عائلتي، وكيف يمكنني ترتيب ذلك؟
إذا تلقيت متغيراً ذا دلالة غير مؤكدة، فماذا يعني ذلك، وكيف سأعرف ما إذا كان تصنيفه سيتغير؟
إذا كانت نتيجة اختبار BRCA سلبية، فهل لا يزال من الممكن أن أعاني من شكل وراثي من سرطان الثدي ناتج عن جين مختلف؟
هل يمكنك إحالتي إلى مستشار وراثي؟