Charge mutationnelle tumorale

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
25 mars

La charge mutationnelle tumorale (TMB) est une mesure du nombre de mutations génétiques présentes dans une tumeur. mutations Les mutations sont présentes dans une tumeur. Plus un cancer présente de mutations, plus il tend à être différent des cellules normales pour le système immunitaire. Les médicaments d'immunothérapie agissant en aidant le système immunitaire à localiser et à attaquer le cancer, cette mesure est devenue un biomarqueur important : les cancers présentant une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée sont plus susceptibles de répondre à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaire que les cancers présentant une TMB faible. En 2020, la FDA a approuvé l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire pembrolizumab (Keytruda) pour toute tumeur solide avancée présentant une TMB élevée et ayant progressé après un traitement antérieur – une première pour un médicament anticancéreux, approuvé uniquement sur la base de cette mesure, quel que soit le type de cancer. Comprendre la signification d'un résultat de TMB – et ce qu'il ne signifie pas – est essentiel à l'interprétation d'un rapport de pathologie moléculaire.

Ce que le test recherche

À chaque division cellulaire, la cellule doit copier l'intégralité de son ADN. Les erreurs lors de ce processus de copie, ainsi que les dommages causés par des facteurs environnementaux tels que les rayons ultraviolets du soleil ou les substances cancérigènes présentes dans la fumée du tabac, entraînent… mutations — des modifications permanentes de la séquence d'ADN. Les cellules saines possèdent des systèmes de réparation qui détectent et corrigent la plupart de ces erreurs. Dans les cellules cancéreuses, ces systèmes de réparation sont souvent partiellement ou totalement défaillants, ce qui permet aux mutations de s'accumuler au fil du temps.

La charge mutationnelle tumorale (TMB) est mesurée en nombre de mutations somatiques (acquises, non héréditaires) par mégabase d'ADN — une mégabase équivalant à un million de paires de bases d'ADN. Une tumeur présentant une TMB élevée a accumulé beaucoup plus de mutations qu'une tumeur présentant une TMB faible.

Pourquoi est-ce important pour le traitement ? Lorsqu’une cellule cancéreuse présente de nombreuses mutations, certaines d’entre elles entraînent l’apparition de protéines anormales à sa surface. Ces protéines anormales, appelées néoantigènes, sont perçues comme étrangères par le système immunitaire. Les lymphocytes T – les cellules immunitaires attaquantes – peuvent, en principe, reconnaître les néoantigènes et détruire les cellules qui les expriment. Cependant, les cancers ont développé des mécanismes pour inhiber cette attaque immunitaire, notamment en produisant des molécules qui agissent comme des « interrupteurs » (points de contrôle immunitaire) pour les lymphocytes T. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont des médicaments qui bloquent ces interrupteurs, permettant ainsi aux lymphocytes T de remplir leur fonction. Les tumeurs présentant une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée offrent au système immunitaire davantage de cibles, ce qui explique pourquoi elles répondent généralement mieux à l’inhibition des points de contrôle que les tumeurs présentant peu de mutations.

Il est important de comprendre que la charge mutationnelle tumorale (TMB) est une mesure continue – elle s’étend de valeurs très faibles à très élevées – et que le seuil qui sépare les tumeurs présentant une TMB « élevée » de celles présentant une TMB « faible » est quelque peu arbitraire. Le seuil approuvé par la FDA est de 10 mutations par mégabase (mut/Mb), mesuré par des tests génomiques validés tels que le test FoundationOne CDx. Cela signifie qu’un résultat de 10 mut/Mb ou plus est considéré comme une TMB élevée, même si les taux de réponse sont significativement plus élevés pour les tumeurs présentant une TMB de 13 mut/Mb ou plus.

TMB par type de tumeur : facteurs à l’origine d’un TMB élevé et implications pour le traitement

Les mécanismes biologiques sous-jacents à une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée varient selon le type de cancer, ce qui a des implications importantes sur la fiabilité de la TMB pour prédire la réponse à l'immunothérapie. Comprendre à quelle catégorie appartient votre cancer est essentiel pour interpréter vos résultats.

Mélanome

Mélanome cutané Le mélanome cutané présente systématiquement l'un des taux de mutation (TMB) les plus élevés de tous les types de cancer — généralement bien supérieurs à 10 mut/Mb — car il est directement induit par les effets mutagènes des rayons ultraviolets (UV) du soleil. Chaque fois que les rayons UV endommagent l'ADN et que ces dommages sont imparfaitement réparés, une nouvelle mutation s'accumule. Au fil des années d'exposition au soleil, cela engendre une charge mutationnelle très élevée. Cette explication biologique est directement pertinente pour le traitement : les essais cliniques marquants des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans le mélanome, notamment les premiers essais de l'ipilimumab (Yervoy) et les essais ultérieurs du pembrolizumab et du nivolumab (Opdivo), ont montré des réponses spectaculaires et durables chez un sous-groupe de patients — des réponses parmi les plus importantes observées avec toute immunothérapie anticancéreuse de l'époque. Ces réponses ont largement contribué à l'élaboration du concept de TMB et à l'approbation ultérieure de ces traitements pour le traitement de divers cancers.

Dans le mélanome, il est important de savoir que la charge mutationnelle tumorale (TMB) n'est pas le seul facteur pertinent. L'expression de PD-L1 et le taux de lymphocytes infiltrant la tumeur sont également prédictifs de la réponse, et certains patients présentant une TMB plus faible répondent au traitement. Inversement, tous les mélanomes à TMB élevée ne répondent pas. Chez la plupart des patients atteints d'un mélanome avancé, l'immunothérapie est proposée en fonction du profil global de la maladie, et la TMB est l'un des facteurs pris en compte par les oncologues. Le statut mutationnel du gène BRAF est également crucial et fait l'objet d'un article distinct.

Cancer du poumon non à petites cellules

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présente une charge mutationnelle tumorale (TMB) médiane élevée, en particulier chez les patients ayant des antécédents importants de tabagisme – une conséquence directe de l'effet mutagène des carcinogènes du tabac sur l'ADN des cellules pulmonaires. Dans le CPNPC, la TMB, au même titre que l'expression de PD-L1, est l'un des biomarqueurs d'immunothérapie les plus étudiés. Ces deux mesures fournissent des informations partiellement redondantes mais distinctes. Certaines tumeurs présentent une TMB élevée pour les deux, d'autres pour l'une mais pas pour l'autre, et leur combinaison est actuellement étudiée comme prédicteur plus précis de la réponse au traitement.

Il est important de noter que, dans le cancer du poumon, le statut des mutations oncogéniques — en particulier les mutations de l'EGFR et les fusions de l'ALK — est associé à une charge mutationnelle tumorale (TMB) plus faible et à des taux de réponse à l'immunothérapie moindres, même lorsque la TMB globale dépasse 10 mut/Mb. Chez les patients dont le cancer du poumon présente des mutations oncogéniques ciblables, le traitement ciblé (plutôt que l'immunothérapie) est généralement privilégié en première intention, et la TMB joue un rôle moins déterminant dans ces décisions.

Cancer de la vessie et de l'urothélium

Vessie Les cancers urothéliaux, notamment, présentent parmi les taux les plus élevés de tumeurs à charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée de tous les cancers solides courants : environ 38 % des cancers urothéliaux ont une TMB supérieure à 10 mut/Mb. Ceci est en partie attribuable à la mutagénèse APOBEC (un processus d’édition de l’ADN interne qui peut dysfonctionner dans les cellules cancéreuses) et à d’autres processus mutagènes. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont des traitements bien établis dans le cancer urothélial, en particulier chez les patients ne pouvant recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine ou présentant une progression sous ce traitement. La TMB est l’un des biomarqueurs utilisés, avec l’expression de PD-L1, pour orienter les décisions d’immunothérapie dans ce type de cancer.

Cancer de l'endomètre et mutations POLE : le sous-groupe présentant la charge mutationnelle tumorale la plus élevée

Le cancer de l'endomètre présente l'un des taux les plus élevés de tumeurs à charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée parmi tous les types de cancer : environ 40 à 43 % des cancers de l'endomètre présentent une TMB élevée. Au sein de ce groupe, il est important de comprendre deux facteurs biologiques distincts à l'origine d'une TMB élevée.

La première est Déficit en MMR Le déficit du système MMR (dMMR/MSI-H) est fréquent dans le cancer de l'endomètre (présent dans environ 25 à 30 % des cas). Ce déficit entraîne l'accumulation de milliers de mutations, le système de correction des erreurs de l'ADN étant dysfonctionnel. Ces tumeurs présentent généralement une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée et répondent bien à l'immunothérapie.

Le deuxième facteur, et encore plus extrême, est constitué par les mutations dans le POLE Le gène POLE (ADN polymérase epsilon) code pour une protéine impliquée dans la réplication de l'ADN. Lorsqu'une mutation inactivatrice spécifique du domaine de relecture de POLE survient, la réplication devient extrêmement sujette aux erreurs, entraînant des valeurs de charge mutationnelle tumorale (TMB) parmi les plus élevées observées dans les cancers humains, dépassant parfois 100 voire plusieurs centaines de mutations/Mb. Les cancers de l'endomètre porteurs de mutations du gène POLE constituent un sous-type moléculaire distinct, caractérisé par des taux de réponse à l'immunothérapie remarquablement élevés. Paradoxalement, ces mutations sont associées à un pronostic favorable, malgré l'apparence d'une tumeur de haut grade – une caractéristique dont la pertinence clinique est de plus en plus reconnue par les pathologistes et les oncologues. Le test POLE fait désormais partie intégrante de la classification moléculaire standard du cancer de l'endomètre.

Le cancer colorectal

Dans le cancer colorectal, la distribution de la charge mutationnelle tumorale (TMB) est bimodale : la plupart des tumeurs présentent une TMB faible (environ 85 %), tandis qu’un sous-groupe distinct présente une TMB élevée. Ce sous-groupe à TMB élevée recoupe en grande partie, mais n’est pas identique, au sous-groupe dMMR/MSI-H décrit dans l’article sur le cancer colorectal MMR/MSI. Les mutations du gène POLE peuvent également induire une TMB extrêmement élevée dans un petit sous-ensemble de cancers colorectaux. Chez les patients atteints d’un cancer colorectal présentant une TMB élevée et un statut MSS (microsatellite stable), la relation entre la TMB et le bénéfice de l’immunothérapie est moins clairement établie que dans les cancers dMMR/MSI-H, et la TMB seule dans le cancer colorectal MSS ne constitue actuellement pas un prédicteur fiable de la réponse à l’immunothérapie. La prise en charge du cancer colorectal à TMB élevée est principalement guidée par le statut MMR/MSI, la TMB apportant un contexte supplémentaire.

Autres cancers présentant des taux notables de tumeurs à TMB élevé

Plusieurs autres types de cancer présentent des taux significatifs de tumeurs à TMB élevé et une activité d'immunothérapie établie ou émergente qu'il convient de comprendre.

Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) Ce cancer présente une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée, liée à l'exposition aux carcinogènes du tabac, similaire à celle observée dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (atézolizumab ou durvalumab associés à une chimiothérapie) sont approuvés en première ligne de traitement du cancer du poumon à petites cellules de stade étendu, ce qui reflète en partie ce contexte immunogène.

Le cancer du col Le pembrolizumab présente un taux significatif de tumeurs à charge mutationnelle tumorale élevée et fait partie des types de cancer inclus dans les données de l'essai KEYNOTE-158 qui soutiennent l'approbation du pembrolizumab pour le cancer du col de l'utérus en fonction de l'expression de PD-L1 et, pour certaines indications, indépendamment du statut PD-L1 en cas de maladie récidivante ou métastatique.

Carcinome à cellules de Merkel Il s'agit d'un cancer de la peau rare mais agressif qui répond exceptionnellement bien aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Fait intéressant, c'est un exemple de tumeur qui répond à l'immunothérapie même lorsque la charge mutationnelle tumorale (TMB) est relativement faible, ce qui démontre que la TMB seule ne prédit pas toujours la réponse au traitement, en particulier lorsque la réponse immunitaire est induite par des antigènes viraux (polyomavirus des cellules de Merkel) plutôt que par des mutations somatiques.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou Le pembrolizumab présente une charge mutationnelle tumorale (TMB) variable, plus élevée dans les tumeurs liées au tabac et dans un sous-groupe de tumeurs HPV-négatives. Son indication est approuvée pour le cancer de la tête et du cou récidivant ou métastatique, principalement en fonction de l'expression de PD-L1 ; la TMB constitue un facteur supplémentaire dans certains cas.

Cancer de l'œsophage, cancer de l'estomac et autres tumeurs gastro-intestinales Les taux de TMB sont variables mais significatifs. L'immunothérapie fait désormais partie du traitement standard des cancers gastriques et œsophagiens avancés dans certains sous-groupes moléculaires, bien que le rôle du TMB indépendamment d'autres marqueurs (notamment le statut MMR et PD-L1) reste à définir.

Pourquoi ce test est-il effectué ?

Le test TMB est généralement prescrit dans le contexte d'un cancer avancé ou métastatique, lorsque les options de traitement standard ont été épuisées ou lorsqu'un profilage moléculaire complet est réalisé afin d'identifier toutes les cibles thérapeutiques potentielles. Ce test n'est généralement pas prescrit pour les cancers de stade précoce, pour lesquels la chirurgie ou d'autres traitements locaux constituent l'approche principale.

Voici quelques raisons spécifiques pour lesquelles votre oncologue a pu prescrire un test TMB :

• Déterminer l’éligibilité au pembrolizumab dans le cadre de l’approbation pancancéreuse TMB élevée. Si votre tumeur présente un TMB élevé (≥10 mut/Mb) et que vous avez progressé après un traitement antérieur et que vous n'avez pas d'autres options satisfaisantes, le pembrolizumab peut être une option quel que soit votre type de cancer.
• Dans le cadre d'un profilage moléculaire complet. De nombreux panels de séquençage de nouvelle génération calculent automatiquement le TMB en même temps que tous les autres biomarqueurs ; un résultat de TMB peut donc apparaître dans votre rapport comme un élément standard d’un panel, même si ce n’était pas la raison principale du test.
• Pour compléter les tests PD-L1. Dans certains types de cancer, la charge mutationnelle tumorale (TMB) et l'expression de PD-L1 fournissent des informations complémentaires mais distinctes quant à la probabilité de réponse à l'immunothérapie. Certains oncologues utilisent les deux conjointement pour prendre une décision plus éclairée concernant l'immunothérapie.
• Rechercher des mutations POLE ou d'autres causes de TMB ultra-élevée. Dans le cancer de l'endomètre et certains autres types de tumeurs, un TMB ultra-élevé peut suggérer une mutation POLE, ce qui a des implications pronostiques et thérapeutiques distinctes.

Qui devrait être testé

Les recommandations actuelles préconisent le test TMB chez les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques lorsqu'un profilage moléculaire complet est réalisé, en particulier lorsque d'autres biomarqueurs (tels que MMR, KRAS, BRAF et EGFR) sont analysés dans le cadre du bilan standard pour ce type de cancer. séquençage de nouvelle génération Les panels calculent automatiquement le TMB ; de nombreux patients qui subissent un test NGS recevront un résultat TMB sans avoir besoin de le demander séparément.

Le test TMB n'est pas recommandé en routine comme test unique pour les cancers de stade précoce traités par chirurgie ou thérapie locale. Son intérêt est maximal lorsque les décisions thérapeutiques, notamment concernant l'immunothérapie, sont en cours d'élaboration.

Comment se déroule le test

Le TMB est mesuré à l'aide de tests moléculaires Le séquençage ciblé de nouvelle génération (NGS) utilise un panel de gènes validé et analyse simultanément plusieurs centaines de gènes impliqués dans le cancer. Le nombre et le type de mutations détectées permettent d'estimer le taux de mutation global de la tumeur. Le test compagnon approuvé par la FDA pour le pembrolizumab en cas de charge mutationnelle tumorale élevée (TMB-high) est le test FoundationOne CDx, qui analyse environ 1.1 mégabase du génome tumoral.

Le séquençage de l'exome entier (WES), qui analyse toutes les régions codantes du génome, fournit la mesure la plus complète de la charge mutationnelle tumorale (TMB), mais il est plus coûteux et plus lent que les tests par panel et est principalement utilisé en recherche. Les estimations de TMB basées sur les panels sont étroitement corrélées à la TMB obtenue par séquençage de l'exome entier et sont considérées comme cliniquement pertinentes pour les décisions thérapeutiques.

L’évaluation de la TMB à partir d’un échantillon de sang, utilisant l’ADN tumoral circulant (biopsie liquide), est un domaine de recherche actif, mais n’est pas encore validée pour une utilisation clinique de routine dans la plupart des contextes.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les résultats du TMB sont généralement indiqués dans la section consacrée aux tests moléculaires ou au profilage génomique de votre rapport d'anatomopathologie. Ils apparaissent habituellement sous l'un ou l'autre des formats suivants :

• Un score numérique en mutations par mégabase (mut/Mb). Par exemple, « TMB : 14 mut/Mb » ou « TMB : 4.2 mut/Mb ». Il s’agit de la mesure brute. Des valeurs plus élevées indiquent un plus grand nombre de mutations par unité d’ADN analysée.
• Une étiquette catégorielle : TMB-élevé ou TMB-faible. La plupart des rapports interprètent également le score numérique en utilisant le seuil approuvé par la FDA. Un score de 10 mut/Mb ou plus est considéré comme une charge mutationnelle tumorale élevée (TMB-H) ; un score inférieur à 10 mut/Mb est considéré comme une charge mutationnelle tumorale faible (TMB-L). Certains laboratoires incluent également une catégorie intermédiaire.

Certains rapports incluront un bref commentaire expliquant la signification clinique du résultat TMB — par exemple, s’il suggère une éligibilité au pembrolizumab ou recommande d’en discuter avec un oncologue. D’autres indiqueront le score et l’intitulé sans autre interprétation.

Que signifie ce résultat ?

TMB faible (inférieur à 10 mut/Mb)

Un résultat TMB faible indique que la tumeur présente un nombre relativement bas de mutations somatiques et est moins susceptible de répondre à une immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, si l'on se base uniquement sur le TMB. Cela ne signifie pas pour autant que l'immunothérapie est totalement exclue : l'éligibilité à l'immunothérapie, pour la plupart des cancers, est déterminée principalement par d'autres biomarqueurs tels que l'expression de PD-L1 et le statut MMR/MSI, qui peuvent indiquer un bénéfice de l'immunothérapie même en cas de TMB faible. Un résultat TMB faible signifie que le TMB n'apporte pas d'éléments supplémentaires en faveur de l'immunothérapie pour votre tumeur.

TMB élevé (10 mut/Mb ou plus)

Un résultat TMB élevé signifie que la tumeur présente un nombre de mutations somatiques supérieur au seuil établi et qu'elle est susceptible de mieux répondre aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Concrètement, cela pourrait rendre votre tumeur éligible au pembrolizumab dans le cadre de l'autorisation pancancéreuse pour les tumeurs présentant un TMB élevé, si votre maladie a progressé après un traitement antérieur et qu'il n'existe pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes.

Il convient de comprendre plusieurs mises en garde importantes concernant un résultat TMB élevé :

• Un TMB élevé ne garantit pas une réponse à l'immunothérapie. Dans l'essai KEYNOTE-158 ayant permis l'approbation de la FDA, le taux de réponse global chez les patients présentant une charge mutationnelle tumorale élevée était de 29 %, ce qui signifie qu'environ 7 patients sur 10 n'ont pas répondu au traitement. La charge mutationnelle tumorale est un facteur de risque de réponse, mais ne permet pas de la prédire avec certitude.
• Le type de cancer est important. Un TMB élevé est un indicateur plus fiable de la réponse à l'immunothérapie dans certains cancers (mélanome, poumon, vessie, endomètre) que dans d'autres (cancer colorectal MSS, cancer de la prostate, gliome). Les taux de réponse dans l'étude KEYNOTE-158 étaient très variables : d'environ 47 % pour le cancer de l'endomètre à des taux plus faibles pour d'autres types de tumeurs inclus dans l'essai. Il est important de discuter avec votre oncologue de la signification spécifique d'un TMB élevé pour votre type de cancer.
• TMB-high et dMMR/MSI-H sont liés mais pas identiques. De nombreuses tumeurs dMMR/MSI-H présentent également une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée, car le déficit du système MMR favorise l'accumulation de mutations. Cependant, seulement 16 % environ des tumeurs à TMB élevée sont également MSI-H, ce qui signifie que la plupart des tumeurs à TMB élevée présentent un nombre élevé de mutations pour d'autres raisons. Si votre tumeur présente à la fois une TMB élevée et une dMMR/MSI-H, votre oncologue prendra en compte les deux observations ; le statut dMMR/MSI-H est généralement le facteur prédictif le plus fiable de la réponse à l'immunothérapie dans ces cas.
• Le seuil de 10 mut/Mb n'est pas absolu. Le seuil de 10 mut/Mb a été choisi d'après les données d'un test diagnostique compagnon et constitue une désignation réglementaire, et non une limite biologique absolue. Les taux de réponse sont significativement plus élevés pour les tumeurs dont la charge mutationnelle tumorale (TMB) est supérieure à 13 mut/Mb que pour celles dont la TMB se situe entre 10 et 13 mut/Mb. Votre oncologue pourra prendre en compte la valeur numérique exacte, et non seulement la catégorisation (élevée/faible), pour évaluer les options de traitement.

TMB et l'approbation du pembrolizumab contre le cancer

L'approbation accélérée du pembrolizumab par la FDA en juin 2020 pour les tumeurs solides à charge mutationnelle tumorale élevée (TMB-H ≥ 10 mut/Mb) a constitué une étape importante : c'était la quatrième fois que la FDA approuvait un médicament anticancéreux en se basant sur une caractéristique moléculaire de la tumeur plutôt que sur sa localisation. Cette approbation s'appuyait sur les données de KEYNOTE-158, un vaste essai clinique multicohorte ayant inclus des patients atteints de dix types différents de cancers avancés. Parmi les 102 patients dont les tumeurs présentaient une TMB-H, le taux de réponse global était de 29 %, et 57 % des patients répondeurs ont maintenu leur réponse pendant au moins 12 mois, un signe de durabilité particulièrement significatif dans les cancers avancés.

Cette autorisation concerne les patients adultes et pédiatriques atteints d'une tumeur solide non résécable ou métastatique présentant une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée, mesurée par un test approuvé par la FDA, et dont la maladie a progressé après un traitement antérieur, pour lesquels il n'existe aucune autre option thérapeutique satisfaisante. Il s'agit d'une autorisation accélérée, c'est-à-dire accordée sur la base du taux de réponse comme marqueur de substitution, et qui pourrait être confirmée par des essais ultérieurs. L'exigence que le test soit réalisé à l'aide d'un test compagnon approuvé par la FDA (le test FoundationOne CDx) est cliniquement importante : les méthodes et les seuils de positivité des tests TMB varient, et les résultats obtenus sur différentes plateformes peuvent ne pas être directement interchangeables. Si votre résultat TMB a été mesuré sur une autre plateforme, votre oncologue pourra évaluer sa validité pour orienter vos décisions thérapeutiques.

Les limites du TMB en tant que biomarqueur

TMB est un outil utile mais imparfait, et il est important d'en être conscient avant d'interpréter un résultat. Plusieurs limitations importantes méritent d'être connues :

• Le TMB n'est pas aussi efficace dans tous les types de cancer. Dans certains cancers, notamment le cancer de la prostate, le gliome et certains cancers du sein, un TMB élevé ne permet pas de prédire avec certitude la réponse à l'immunothérapie, probablement parce que le microenvironnement immunitaire de ces tumeurs ne favorise pas la réponse cytotoxique des lymphocytes T, même en présence de néoantigènes. Traiter un cancer de la prostate ou un gliome à TMB élevé de la même manière qu'un mélanome à TMB élevé serait une simplification excessive.
• Toutes les mutations ne produisent pas de néoantigènes utiles. Le TMB comptabilise toutes les mutations, mais seule une fraction d'entre elles aboutit à des protéines que le système immunitaire peut reconnaître efficacement. La quantité de mutations est un indicateur indirect de l'immunogénicité, et non une mesure directe de celle-ci.
• La variabilité des dosages est un véritable problème. Les différents panels NGS couvrent un nombre et un type de gènes variables, utilisent des méthodes de calcul différentes et peuvent donner des scores TMB différents pour une même tumeur. Par conséquent, les valeurs de TMB ne sont pas toujours directement comparables entre les laboratoires ou les plateformes.
• Un TMB élevé dû à des dommages causés par un traitement de réparation de l'ADN est différent d'un TMB élevé d'origine naturelle. Dans de rares cas, une mutagénèse induite par le traitement (par exemple, après une chimiothérapie antérieure avec certains agents alkylants) peut augmenter la charge mutationnelle tumorale (TMB) sans que cela reflète les mécanismes biologiques sous-jacents à la réponse à l'immunothérapie dans les tumeurs n'ayant jamais reçu de traitement. Votre oncologue tiendra compte de vos antécédents de traitement pour interpréter le résultat de la TMB.

Ces limitations ne diminuent pas la valeur de la TMB en tant que biomarqueur. Elles impliquent néanmoins que les résultats de la TMB doivent toujours être interprétés en tenant compte du type spécifique de cancer, des résultats des autres biomarqueurs et du contexte clinique, et non de manière isolée.

Prochaines étapes

Si votre rapport d'anatomopathologie comprend un résultat TMB, les prochaines étapes dépendent de l'étape de votre traitement :

• Si votre résultat est TMB-faible, L’immunothérapie est moins susceptible d’être recommandée sur la seule base de la charge mutationnelle tumorale (TMB), mais d’autres biomarqueurs (PD-L1, statut MMR/MSI) seront néanmoins pris en compte. Votre oncologue analysera le profil moléculaire complet et vous recommandera un traitement adapté.
• Si votre résultat indique un TMB élevé et que vous êtes traité(e) pour un cancer avancé ou métastatique, Votre oncologue discutera avec vous de l'opportunité d'utiliser le pembrolizumab dans votre cas, en tenant compte du type de cancer, des traitements antérieurs et des résultats d'autres biomarqueurs. Si le pembrolizumab ou un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire fait déjà partie de votre traitement prévu, selon un autre biomarqueur (tel que dMMR/MSI-H), le résultat de la charge mutationnelle tumorale (TMB) apporte des informations complémentaires.
• Si votre résultat indique un TMB extrêmement élevé (bien supérieur à 10 mut/Mb), Votre oncologue pourra discuter avec vous de la présence d'une mutation POLE ou d'une autre cause spécifique et de ses implications sur les options de traitement et le pronostic.

Si vous n'êtes pas certain de la signification d'un résultat TMB pour votre cancer spécifique, demander à votre oncologue de vous expliquer le résultat dans le contexte de tous vos autres résultats moléculaires est l'approche la plus utile.

Questions à poser à votre médecin

• Quel était mon score TMB — et est-il considéré comme TMB-élevé selon la définition approuvée par la FDA ?
• Que signifie un résultat TMB élevé pour mon type de cancer ? Le TMB est-il un indicateur fiable de la réponse à l’immunothérapie dans mon cas ?
• Mon TMB a-t-il été mesuré à l'aide du test FoundationOne CDx ou d'une autre plateforme validée ?
• Ma tumeur est-elle également dMMR/MSI-H — et si oui, comment ces deux observations interagissent-elles ?
• Mon résultat TMB me rend-il éligible au pembrolizumab dans le cadre de l'approbation pancancéreuse ?
• Existe-t-il des essais cliniques pertinents pour mon résultat TMB que je devrais prendre en compte ?
• Si mon TMB est très élevé, une mutation POLE pourrait-elle en être la cause ? Et si oui, qu’est-ce que cela signifie pour mon pronostic et mon traitement ?
• Existe-t-il d'autres biomarqueurs dans mon rapport que je devrais interpréter en plus de mon résultat TMB ?

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