Gastrointestinalis stroma tumor (GIST)

írta: Jason Wasserman MD, PhD FRCPC
Február 25, 2025

A gasztrointesztinális stromadaganat vagy a GIST egyfajta rák, amely az emésztőrendszerben kezdődik. A GIST-ek leggyakoribb helye a gyomor és a vékonybél, de bárhol előfordulhatnak az emésztőrendszerben. A GIST-ek különböznek a többi daganattípustól, mivel speciális sejtekben, az úgynevezett intersticiális Cajal sejtekben (ICC) indulnak ki, amelyek segítenek az emésztőrendszer mozgásának koordinálásában.

Milyen tünetei vannak a gyomor-bélrendszeri stromadaganatnak?

A GIST tünetei a daganat méretétől és helyétől függően változhatnak. Egyes GIST-ben szenvedő betegeknél előfordulhat, hogy nem tapasztalnak tüneteket, különösen, ha a daganat kicsi és lassan növekszik. A daganat növekedésével azonban számos tünetet okozhat, beleértve:

• Hasi fájdalom vagy kellemetlen érzés: Ez a leggyakoribb tünet, és az enyhe kényelmetlenségtől a súlyos fájdalomig terjedhet.
• A teltség érzése: Vannak, akik kis mennyiségű étel elfogyasztása után jóllakottnak érezhetik magukat, különösen, ha a daganat a gyomorban található.
• Hányinger és hányás: Ezek a tünetek akkor jelentkezhetnek, ha a daganat elzáródást okoz az emésztőrendszerben.
• Vérzés: A GIST-ek vérzést okozhatnak az emésztőrendszerben, ami vérként jelenhet meg a székletben (ami feketének és kátrányosnak tűnhet), vagy vért hányhat.
• Fáradtság vagy gyengeség: Ha a daganat krónikus vérzést okoz, ezek a tünetek vérszegénységből (alacsony vörösvértestszám) származhatnak.

Mi okozza a gyomor-bélrendszeri stromadaganatot?

A GIST-eket genetikai eredetűek mutációk amelyek az emésztőrendszer sejtjeiben fordulnak elő, különösen a Cajal intersticiális sejtjének (ICC) nevezett sejttípusban. Ezek a sejtek segítenek szabályozni az élelmiszer mozgását az emésztőrendszeren keresztül. A GIST-ekkel kapcsolatos leggyakoribb mutációk a KIT gén vagy a PDGFRA gén. Ezek a mutációk a sejtek ellenőrizhetetlen növekedését okozzák, ami daganat kialakulásához vezet.

A legtöbb GIST szórványosan fordul elő, ami azt jelenti, hogy a mutációk véletlenül történnek, és nem öröklődnek. Ritka esetekben azonban a GIST-ek egy genetikai szindróma részei lehetnek a családokban, mint például az 1-es típusú neurofibromatosis (NF1) vagy a Carney-Stratakis-szindróma. Az ilyen szindrómában szenvedőknél nagyobb a kockázata a GIST-ek és más típusú daganatok kialakulásának.

Szövettani típusok

A GIST-ek mikroszkóp alatt eltérően nézhetnek ki, és a patológusok három fő típusra osztják őket a daganatsejtek megjelenése alapján:

• Epithelioid típusa: Ebben a típusban a daganatsejtek kerekek, és úgy néznek ki, mint a szerveket bélelő sejtek.
• Orsós típus: Az ilyen típusú GIST-nek hosszú és vékony sejtjei vannak, amelyek orsóra vagy cérnadarabra emlékeztetnek. Ez a GIST leggyakoribb típusa.
• Vegyes típus: Ennek a típusnak mind az epithelioid, mind az orsós sejtek jellemzői vannak.

Fokozat

Patológusok fokozat GIST-ek annak meghatározására, hogy mennyire agresszív a daganat. Az osztályzat a szám alapján történik mitotikus figurák (tumorsejtek osztódása), amely a mikroszkóp alatt látható egy adott daganatos területen.

• Alacsony minőségű: Ez azt jelenti, hogy egy 5 mm²-es területen (vagy a mikroszkóp alatt 5 nagy teljesítményű mezőben) legfeljebb 50 mitotikus alak található. Az alacsony minőségű GIST-ek kevésbé valószínű, hogy gyorsan növekednek, vagy más testrészekre terjednek.
• Magas fokozat: Ez azt jelenti, hogy 5 mm²-es területen több mint 5 mitotikus figura található. A kiváló minőségű GIST-ek agresszívebbek, és valószínűleg gyorsan növekednek vagy terjednek.

A daganat mérete

A daganat mérete nagyon fontos, mert segít meghatározni a daganat visszatérésének vagy elterjedésének kockázatát a kezelés után. A daganat méretét azonban csak műtéttel történő teljes eltávolítás után lehet pontosan megmérni.

Elhalás

Elhalás a sejtek vagy szövetek halála. A GIST-ekkel összefüggésben nekrózis fordulhat elő, ha a daganat egyes részei nem kapnak elegendő vérellátást, ami az adott területen lévő sejtek elhalását okozza. A daganatban a nekrózis jelenléte a daganat agresszívabb állapotának jele lehet.

Kockázatértékelési pontszám

A GIST kockázatértékelési pontszáma segít előre jelezni a kialakulásának valószínűségét metasztatikus betegség (a daganat átterjedése a test más részeire) vagy a daganattal összefüggő halálozás. A kockázatértékelési pontszámot általában csak a teljes daganat műtéti eltávolítása után jelentik.

Ez a pontszám három tényezőn alapul:

• A daganat mérete: A nagyobb daganatok nagyobb valószínűséggel térnek vissza.
• A daganat helye: Az emésztőrendszer bizonyos részein, például a vékonybélben kialakuló daganatok nagyobb kockázatot jelenthetnek, mint más helyeken. A gyomorban lévő daganatok általában a progresszív betegség legalacsonyabb kockázatával járnak.
• Mitotikus szám: Száma mitotikus figurák A daganatban két csoportra osztható: 5 vagy kevesebb mitotikus alak 5 mm²-enként és 5-nél több mitotikus alak 5 mm²-enként. A progresszív betegség kialakulásának kockázata kisebb, ha 5-tel kevesebb a mitotikus szám.

Ezen tényezők alapján a daganat négy kockázati szint egyikébe sorolható:

• Nincs kockázata a progresszív betegségnek.
• Alacsony a progresszív betegség kockázata.
• A progresszív betegség mérsékelt kockázata.
• A progresszív betegség magas kockázata.

Immunohisztokémia

Immunhisztokémia (IHC) egy speciális teszt, amelyet a patológusok használnak a daganat típusának azonosítására. Ebben a tesztben speciális markereket alkalmaznak a szövetmintára, amelyek a daganatsejtek bizonyos fehérjéihez tapadnak. A GIST-ek esetében a leggyakoribb markerek a CD117 (más néven KIT), a DOG1 és CD34. Ezek a markerek általában pozitívak a GIST-ben, ami segít a diagnózis megerősítésében. Egyes GIST-ek más jelzőket is mutathatnak, mint pl SMA (simaizom aktin) ill S100, míg a markerek kedvelik desmin általában negatívak.

Molekuláris tesztek

Molekuláris teszteket lehet végezni a GIST-eken annak értékelésére mutációk specifikus génekben, különösen a KIT-ben és a PDGFRA-ban. Ezek a gének fontosak, mert a bennük lévő mutációk elősegíthetik a daganat növekedését. A GIST-ek hozzávetőleg 75%-a rendelkezik a KIT gént érintő mutációkkal, míg körülbelül 10%-a rendelkezik PDGFRA génmutációval. Annak ismerete, hogy a GIST-nek van-e mutációja ezen gének egyikében, segít az orvosoknak eldönteni a legjobb kezelési tervet, mivel bizonyos terápiák hatékonyabbak a specifikus mutációkkal rendelkező daganatok ellen.

E gének értékelésére használt egyik leggyakoribb módszer az ún következő generációs szekvenálás (NGS). Az NGS egy olyan technika, amely lehetővé teszi az orvosok számára, hogy megvizsgálják a tumorsejtek DNS-ét, és azonosítsák a specifikus mutációkat vagy változásokat. Úgy működik, hogy a DNS-t apró darabokra bontja, leolvassa az egyes darabok szekvenciáját, majd számítógép segítségével összeállítja ezeket a szekvenciákat, hogy azonosítsa az esetleges genetikai változásokat. Ez a technológia lehetővé teszi a daganat genetikai felépítésének átfogó elemzését, amely értékes információkkal szolgálhat a kezelési döntésekhez.

A KIT és PDGFRA molekuláris tesztelése különösen fontos azoknak a betegeknek, akiknél fontolóra veszik a tirozin kináz inhibitoroknak (TKI) nevezett specifikus gyógyszerekkel való kezelést. A TKI-k olyan célzott terápiák, amelyek blokkolják azokat a jeleket, amelyek a rákos sejtek növekedését jelzik. Mivel ezek a gyógyszerek hatásosabbak bizonyos mutációkkal rendelkező daganatokban, a kezelés megkezdése előtt javasolt ezeknek a genetikai elváltozásoknak a tesztelése, hogy a legmegfelelőbb terápia kiválasztását biztosítsák.

SDH-hiányos gasztrointesztinális stroma tumorok

Egyes gasztrointesztinális stroma tumorok nem mutatnak mutációt a KIT vagy PDGFRA génekben. Ehelyett az SDH alegység géneknek nevezett gének csoportjában vannak változások. Ezeket a daganatokat SDH-hiányos GIST-nek nevezik, és az összes GIST körülbelül 5-10%-át teszik ki.

Az esetek mintegy 60%-ában az SDH-hiányos GIST-ek a mutáció az SDH gének egyikében. Ez a fajta mutáció általában csíravonal, ami azt jelenti, hogy születéstől kezdve jelen van, és néha családokban is előfordulhat. A leggyakrabban mutált gén az SDHA, ezt követi az SDHB, SDHC és SDHD.

Az esetek fennmaradó 40%-ában nincs DNS-mutáció, hanem egy kémiai változás, az úgynevezett SDHC promoter metiláció (más néven epimutáció). Ez a változás megakadályozza, hogy az SDHC gén megfelelően működjön, és SDH-hiányos GIST-hez vezet.

Az SDH-hiányos GIST-ben szenvedők általában fiatalabbak, mint a más típusú GIST-ben szenvedők. Valójában a gyermekeknél szinte minden GIST SDH-hiányos. A Carney-triádnak nevezett ritka betegségben szenvedő betegek – amely magában foglalja a GIST-t, a tüdődaganatokat és a mellékvese daganatokat – gyakran SDHC epimutációval rendelkezik, nem pedig génmutációval.

Mikroszkóp alatt vizsgálva a legtöbb SDH-hiányos GIST-nek van egy epithelioid (kerekített cella) megjelenése. Ezek a daganatok gyakran több csomót alkotnak, és plexi alakú falfestményt mutatnak, ami azt jelenti, hogy olyan mintázatban nőnek, amely a gyomor-bélrendszer falának rétegeiben terjed.

A hagyományos GIST-ekkel ellentétben, limfovaszkuláris invázió ( erekbe és nyirokcsatornákba terjedő rákos sejtek) és nyirokcsomó metasztázisok (a közeli nyirokcsomókra terjed) gyakoriak az SDH-hiányos GIST-ekben. Ez fontos különbség, mivel a nyirokcsomók érintettsége ritka a GIST egyéb típusaiban.

Margók

A patológiában a margó a tumor műtét során eltávolított szövet széle. A patológiai jelentésben a margó státusza fontos, mivel azt jelzi, hogy a teljes daganatot eltávolították-e, vagy ha néhányat hátrahagytak. Ez az információ segít meghatározni a további kezelés szükségességét.

A patológusok általában sebészeti beavatkozást követően értékelik a határokat, például egy kivágás or kivágás, amely eltávolítja a teljes daganatot. Az árréseket általában nem értékelik a biopszia, amely a daganatnak csak egy részét távolítja el. A jelentett szegélyek száma és mérete – mennyi normális szövet van a daganat és a vágott él között – a szövet típusától és a daganat helyétől függően változik.

A patológusok megvizsgálják a széleket, hogy ellenőrizzék, vannak-e daganatsejtek a szövet vágási szélén. A pozitív margó, ahol daganatsejtek találhatók, arra utal, hogy bizonyos rák a szervezetben maradhat. Ezzel szemben a negatív margó, ahol nincsenek tumorsejtek a szélén, arra utal, hogy a daganatot teljesen eltávolították. Egyes jelentések a legközelebbi daganatsejtek és a margó közötti távolságot is mérik, még akkor is, ha minden margó negatív.

Patológiás stádium (pTNM)

A gastrointestinalis stromális daganatok (GIST) patológiás stádiuma a TNM stádiumrendszeren alapul, amely egy nemzetközileg elismert rendszer, amelyet a Amerikai rákellenes vegyes bizottság (AJCC). Ezt a staging rendszert nem használják olyan gyermekek vagy felnőttek esetében, akikről ismert, hogy GIST-hez kapcsolódó genetikai szindrómában szenvednek.

Az AJCC rendszer az elsődleges daganatra (T) vonatkozó információkat használ fel, nyirokcsomók (N), és távoli metasztatikus betegség (M) a teljes kóros stádium (pTNM) meghatározásához. Patológusa megvizsgálja a beküldött szövetet, és minden résznek számot ad. Általában a magasabb szám előrehaladottabb betegséget jelent.

Tumor stádium (pT)

A GIST-ek 1 és 4 közötti tumorstádiumot kapnak, kizárólag a daganat méretétől függően.

• T1 – A daganat legfeljebb 2 cm-es maximális mérete.
• T2 – A daganat mérete meghaladja a 2 cm-t, de nem haladja meg az 5 cm-t.
• T3 – A daganat mérete meghaladja a 5 cm-t, de nem haladja meg az 10 cm-t.
• T4 - A daganat maximális mérete meghaladja a 10 cm-t

Csomóponti szakasz (pN)

A GIST-ek 0 vagy 1 csomóponti stádiumot kapnak a tumorsejtek hiánya vagy jelenléte alapján a nyirokcsomó.

• N0 – A vizsgált nyirokcsomók egyikében sem találtak daganatos sejteket.
• N1 – Legalább egy nyirokcsomóban daganatsejteket találtak.
• NX – Nem küldtek nyirokcsomót patológiai vizsgálatra.

Prognózis

A prognózis egy gastrointestinalis stroma tumorban (GIST) szenvedő személy esetében számos tényezőtől függ, beleértve a daganat méretét, elhelyezkedését és mitotikus aktivitás (milyen gyorsan osztódnak a sejtek). Ezeket a tényezőket a GIST kockázatértékelési pontszám részeként értékeljük (további részletekért lásd a fenti részt).

A prognózist befolyásoló tényezők

1. Mitotikus aktivitás: A patológusok megszámolják, milyen gyakran osztódnak a daganatsejtek a daganat egy adott területén. A magasabb mitotikus szám agresszívabb daganatra utalhat, de egyes magas mitózisszámú daganatok évekig lassan növekednek.
2. A daganat mérete: A nagyobb daganatok nagyobb valószínűséggel terjednek, mint a kisebbek.
3. Települések: A gyomorban lévő GIST-eknek általában jobb a prognózisa, mint a vékonybélben. Az SDH-hiányos GIST-ek viselkedése kiszámíthatatlanabb.
4. Tumor szakadás: Ha a daganat megrepedt, nagyobb a terjedés veszélye.

Hogyan befolyásolja a mutáció állapota a prognózist?

A genetikai mutáció a daganatban jelenlévő jelenléte szintén szerepet játszik a prognózisban és a kezelésre adott válaszban:

• A KIT-mutáns GIST-ek általában agresszívebben viselkednek, mint a PDGFRA-mutáns vagy vad típusú (nincs KIT-, PDGFRA- vagy BRAF-mutáció) GIST-ek.
• A legjobb prognózis: A PDGFRA 12. exon, BRAF vagy KIT exon 11 mutációit tartalmazó daganatok általában jobb kimenetelűek.
• A legrosszabb prognózis: A KIT exon 9, KIT exon 11 vagy PDGFRA exon 18 (kivéve D842V) mutációit tartalmazó daganatok általában agresszívebbek.

Hogyan befolyásolja a mutáció állapota a kezelésre adott választ?

A mutációs státusz azt is megjósolhatja, hogy a daganat mennyire reagál az imatinibre (célzott terápia):

• A KIT exon 11-es mutáns daganatai reagálnak legjobban az imatinibra.
• A PDGFRA exon 18 (D842V) mutációi rezisztensek az imatinibre, és más kezelést igényelhetnek.
• A KIT exon 9-es mutáns daganatai számára előnyös lehet az imatinib magasabb dózisa (800 mg helyett 400 mg).
• Néhány vad típusú GIST (beleértve az NF1-hez kapcsolódó GIST-eket) nem reagál megfelelően az imatinibre.

Az SDH-hiányos GIST-ek prognózisa

Az SDH-hiányos GIST-ek a többi típustól eltérően viselkednek. Néhány SDH-hiányos GIST-ben és májban szenvedő ember metasztázisok hosszú évekig vagy akár évtizedekig is élhetnek specifikus kezelés nélkül, míg a metasztatikus KIT/PDGFRA-mutáns GIST-ek sokkal gyorsabban nőnek és terjednek.

Mivel a GIST-ek viselkedése nagyon eltérő, az orvosok olyan prognosztikai eszközöket használnak, amelyek figyelembe veszik a daganat méretét, a mitózisszámot és a lokalizációt, hogy segítsenek megbecsülni a kiújulás kockázatát és irányítsák a kezelési döntéseket.