Malattia di Paget extramammaria della vulva: come interpretare il referto istologico

di Emily Goebel, MD FRCPC
19 maggio 2026

La malattia di Paget extramammaria (EMPD) della vulva è un tipo di tumore cutaneo raro e a crescita lenta che si sviluppa dalle cellule ghiandolari presenti nello strato superficiale della pelle della vulva. Viene classificata come tumore "in situ" quando le cellule tumorali rimangono confinate nello strato più esterno della pelle (l'epidermide), ovvero non si sono ancora diffuse nei tessuti più profondi o in altre parti del corpo. In una percentuale minore di casi, le cellule tumorali si estendono al tessuto sottostante e la malattia viene definita malattia di Paget extramammaria invasiva.

Nella maggior parte dei casi si tratta di EMPD primario , ovvero il tumore ha origine nella vulva stessa. Meno frequentemente, l'EMPD secondario rappresenta una diffusione alla cute vulvare da un altro tumore vicino, come un tumore del retto, dell'ano, della vescica o della cervice uterina. Distinguere l'EMPD primario da quello secondario è importante perché modifica sia l'iter diagnostico che il piano terapeutico.

Questo articolo ti aiuterà a capire cosa significa questa diagnosi nel tuo referto istologico, cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono le cause della malattia di Paget extramammaria?

La causa esatta dell'EMPD primaria non è del tutto nota. Si ritiene che le cellule tumorali derivino da cellule ghiandolari associate alle ghiandole sudoripare nella cute vulvare e che condividano alcune caratteristiche con le cellule che rivestono i dotti galattofori del seno. Diversi fattori sono associati allo sviluppo dell'EMPD:

Età avanzata — La malattia di Paget extramammaria (EMPD) viene diagnosticata più comunemente nelle pazienti in postmenopausa tra i 60 e gli 80 anni. È rara nelle pazienti più giovani.
Sesso femminile — La vulva è la sede più comune di malattia di Paget extramammaria nelle donne, rappresentando la grande maggioranza dei casi femminili.
Neoplasie interne sottostanti — Nell'EMPD secondaria, le cellule tumorali nella cute vulvare rappresentano una diffusione da un tumore originatosi in un organo vicino, più spesso retto, ano, vescica o cervice uterina. Identificare o escludere un tumore interno sottostante è una parte importante della valutazione di qualsiasi nuova diagnosi di EMPD.
Altre anomalie degli annessi cutanei — Poiché l'EMPD ha origine dalle cellule ghiandolari della pelle, fattori che influenzano queste ghiandole potrebbero contribuire alla sua insorgenza, sebbene non siano state identificate cause specifiche.

La malattia di Paget extramammaria (EMPD) non è causata dall'infezione da papillomavirus umano (HPV) e non è contagiosa. Non sono stati chiaramente definiti fattori di rischio legati allo stile di vita.

Quali sono i sintomi?

La malattia di Paget extramammaria (EMPD) si sviluppa spesso lentamente nel corso degli anni e può assomigliare a comuni patologie cutanee, il che a volte ritarda la diagnosi. I sintomi più comuni includono:

Prurito persistente — Il sintomo più comune è un prurito vulvare persistente che non migliora con i trattamenti usuali.
Macchie rosse, simili all'eczema — La pelle colpita appare spesso rossa, squamosa e leggermente in rilievo. Alcune aree possono apparire bianche o presentare un disegno a "fragole e panna" di colore rosso e bianco.
Sensazione di bruciore o dolore — Fastidio nella zona interessata, talvolta aggravato da attrito, minzione o attività sessuale.
Crostoso o trasudante — La superficie della pelle può screpolarsi, trasudare o ricoprirsi di croste.
Sanguinamento - Potrebbe verificarsi un lieve sanguinamento, soprattutto in caso di graffi sulla pelle.
Un nodulo o un ispessimento della zona — Nelle fasi più avanzate della malattia, la pelle colpita può apparire visibilmente ispessita, rilevata o ulcerata. La comparsa di un nuovo nodulo all'inguine può indicare una diffusione ai linfonodi nei casi invasivi.

Poiché l'EMPD può simulare eczema, dermatite o infezione fungina, i pazienti vengono spesso trattati per queste patologie per mesi o anni prima che una biopsia porti alla diagnosi corretta. Qualsiasi alterazione della cute vulvare che non migliori dopo diverse settimane di trattamento topico standard dovrebbe essere valutata con una biopsia.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di malattia di Paget extramammaria (EMPD) viene effettuata quando un patologo esamina al microscopio un campione di cute vulvare . Il campione viene in genere prelevato tramite una piccola biopsia della zona interessata durante una visita ambulatoriale. Se la diagnosi di EMPD viene confermata dalla biopsia, l'intera area colpita viene solitamente rimossa chirurgicamente mediante un'ampia escissione locale o vulvectomia, che consente al patologo di valutare l'intera estensione della malattia e i margini chirurgici.

Poiché le cellule anomale nell'EMPD possono assomigliare a quelle di altri tumori della pelle, il patologo esegue quasi sempre ulteriori test, come l'immunoistochimica, per confermare la diagnosi e distinguere l'EMPD primario da quello secondario. Il quadro tipico dell'EMPD primario comprende:

Indicatori positivi — La citocheratina 7 (CK7), la proteina 15 del fluido della malattia cistica macroscopica (GCDFP-15), la mucina (MUC1), l'antigene carcinoembrionario (CEA) e l'antigene della membrana epiteliale (EMA) sono tipicamente positivi nelle cellule tumorali.
Marcatori negativi — I livelli di citocheratina 20 (CK20), p63, S100, HMB-45 e Melan-A sono generalmente negativi, contribuendo ad escludere altre diagnosi come il carcinoma a cellule squamose o il melanoma.
Indicatori che distinguono l'EMPD primaria da quella secondaria — L'EMPD secondaria mostra solitamente un pattern di colorazione differente che riflette l'origine del tumore sottostante. Ad esempio, se le cellule sono positive per CK20 e CDX2, la malattia potrebbe rappresentare una metastasi da un tumore del colon-retto. Una colorazione positiva per uroplachina o GATA3 può suggerire una metastasi da un tumore uroteliale (della vescica).

Quando viene diagnosticata una malattia di Paget extramammaria della vulva, vengono spesso eseguiti ulteriori esami per escludere la presenza di un tumore interno associato. Questi includono comunemente colonscopia, cistoscopia (un esame della vescica) e screening cervicale, soprattutto se il quadro di colorazione solleva il sospetto di una malattia secondaria o se la paziente presenta un rischio maggiore in base alla sua anamnesi.

Che aspetto ha la malattia extramammaria di Paget al microscopio?

Al microscopio, l'EMPD presenta un aspetto caratteristico:

Cellule di Paget — Il tumore è costituito da cellule grandi e rotonde (chiamate cellule di Paget) con abbondante rosa pallido o chiaro citoplasma e un grande nucleo che spesso contiene un nucleolo visibile.
Distribuzione diffusa all'interno dell'epidermide — Le cellule di Paget sono tipicamente sparse come cellule singole o piccoli gruppi in tutta l'epidermide (lo strato più superficiale della pelle vulvare), spesso più concentrate negli strati più profondi.
Cambiamenti dello sfondo della pelle — La cute circostante mostra frequentemente alterazioni reattive, tra cui ispessimento dell'epidermide e un lieve infiltrato infiammatorio nel tessuto sottostante.
Confinamento all'epidermide (malattia in situ) — Quando la malattia di Paget extramammaria (EMPD) non è invasiva, le cellule di Paget rimangono all'interno dell'epidermide e non si estendono al di sotto della membrana basale.
Estensione nei tessuti più profondi (malattia invasiva) — Nella malattia di Paget extramammaria invasiva, le cellule di Paget rompono la membrana basale e si estendono nel derma o, meno comunemente, nel tessuto sottocutaneo.

Invasione

Il termine invasione si riferisce alla migrazione delle cellule tumorali dalla loro sede di origine (l'epidermide, nel caso dell'EMPD) verso gli strati più profondi della pelle (il derma o il tessuto sottocutaneo). La distinzione tra EMPD in situ e EMPD invasivo è di fondamentale importanza perché modifica sia la prognosi sia la discussione sul trattamento successivo.

EMPD in situ — Le cellule di Paget sono confinate all'epidermide e, per definizione, non possono diffondersi ai linfonodi o ad organi distanti. La malattia di Paget extramammaria in situ è la forma più comune della malattia e la prognosi è eccellente con un'adeguata rimozione chirurgica, sebbene le recidive siano frequenti.
EMPD invasivo — Le cellule di Paget hanno invaso il derma o tessuti più profondi. Una volta avvenuta l'invasione, il tumore ha il potenziale di diffondersi ai linfonodi (più comunemente i linfonodi inguinali) e ad organi distanti. La profondità di invasione (in genere misurata in millimetri) è importante: i tumori che invadono più di 1 mm nel derma hanno maggiori probabilità di metastatizzare.

Il referto istologico indicherà se il tuo EMPD è in situ o invasivo e, in caso di invasivo, descriverà la profondità dell'invasione.

Margini chirurgici

Il margine è il bordo di taglio del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. L'anatomopatologo esamina tutti i margini al microscopio per determinare se sono presenti cellule di Paget sui bordi di taglio del campione.

Margine negativo — Non sono presenti cellule di Paget sul bordo di taglio del tessuto. La maggior parte dei referti descrive anche la distanza delle cellule di Paget più vicine dal margine, solitamente in millimetri.
Margine positivo — Le cellule di Paget si estendono fino al bordo di taglio del tessuto. Ciò significa che alcune cellule anomale potrebbero essere ancora presenti, aumentando il rischio di recidiva della malattia nella stessa area.

I margini sono particolarmente importanti nella malattia di Paget extramammaria (EMPD) perché la malattia spesso si estende ben oltre ciò che è visibile a occhio nudo. Le "lesioni di salto" microscopiche (piccole isole di cellule di Paget oltre il bordo apparente della lesione) possono portare a margini positivi anche quando l'intervento chirurgico sembra aver rimosso l'intera area visibile. Questo è uno dei motivi per cui l'EMPD ha un tasso di recidiva relativamente elevato. Quando i margini sono positivi, l'équipe spesso discute un ulteriore trattamento chirurgico.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario che filtrano i fluidi che ritornano dai tessuti del corpo. La valutazione dei linfonodi è rilevante solo per la malattia di Paget extramammaria invasiva, poiché la malattia in situ non può diffondersi ai linfonodi. Quando è presente un'invasione e la profondità di invasione è superiore a 1 mm, o quando sono presenti altre caratteristiche ad alto rischio, l'équipe medica può valutare la rimozione di uno o più linfonodi inguinali per verificare l'eventuale diffusione.

Il drenaggio linfatico della vulva avviene inizialmente nei linfonodi inguinali dell'inguine. In caso di malattia di Paget extranodale invasiva, si può prendere in considerazione una biopsia del linfonodo sentinella o una dissezione linfonodale inguino-femorale più estesa. Il referto istologico descrive il numero di linfonodi esaminati, il numero di linfonodi contenenti cellule tumorali, le dimensioni di eventuali depositi tumorali e se le cellule tumorali hanno perforato la parete esterna di un linfonodo infiltrandosi nel tessuto circostante (un riscontro chiamato estensione extranodale , associato a un rischio maggiore di recidiva).

Biomarcatori e test molecolari

L'analisi dei biomarcatori è particolarmente rilevante nei casi di malattia di Paget extramammaria invasiva, recidivante o metastatica, dove i risultati aiutano a determinare l'idoneità a specifiche terapie sistemiche.

HER2

HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) è una proteina prodotta in quantità superiori alla norma da alcune cellule tumorali. L'espressione di HER2 è aumentata in circa il 30-60% dei casi di malattia di Paget extramammaria (EMPD), con una percentuale maggiore nei tumori invasivi e metastatici. Il test per HER2 viene eseguito mediante immunoistochimica e, nei casi dubbi, confermato con ibridazione in situ (FISH o CISH). In presenza di sovraespressione di HER2 (risultato 3+ all'immunoistochimica o risultato positivo all'ibridazione in situ), il team medico può valutare la possibilità di una terapia mirata a HER2 con farmaci come il trastuzumab. La terapia mirata a HER2 può rappresentare un'opzione importante per le forme invasive o recidivanti di malattia che non hanno risposto ad altri trattamenti.

Recettore degli androgeni e altri marcatori

Il recettore degli androgeni risulta positivo in una percentuale considerevole di casi di malattia di Paget extramammaria (EMPD), e cresce l'interesse per le terapie mirate al recettore degli androgeni per la malattia in stadio avanzato. Altri marcatori, inclusi quelli coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA, sono oggetto di studio come potenziali bersagli terapeutici. Il ruolo di questi test è in continua evoluzione e non tutti rientrano nella pratica clinica di routine.

Qual è la prognosi?

La prognosi per l'EMPD dipende principalmente dal fatto che la malattia sia in situ o invasiva al momento della diagnosi e dalla presenza o meno di un tumore interno sottostante.

L'EMPD in situ ha una prognosi eccellente. Le cellule non possono diffondersi ai linfonodi o ad organi distanti e la sopravvivenza non è generalmente influenzata dalla malattia stessa. Tuttavia, le recidive dopo l'asportazione chirurgica sono frequenti – riportate in circa un terzo dei pazienti – perché le lesioni microscopiche a chiazze spesso si estendono oltre la malattia visibile.
L'EMPD invasivo comporta un rischio significativamente più elevato. La prognosi dipende dalla profondità di invasione, dalla presenza di coinvolgimento linfonodale e dallo stato di HER2. I tumori con una profondità di invasione pari o inferiore a 1 mm e linfonodi negativi hanno una prognosi favorevole. Una maggiore profondità di invasione, dimensioni maggiori, coinvolgimento linfonodale ed estensione extranodale sono tutti fattori associati a esiti peggiori.
La prognosi dell'EMPD secondaria è in gran parte determinata dallo stadio del tumore interno sottostante (come il tumore del colon-retto, dell'urotelio o della cervice uterina) piuttosto che dall'EMPD stessa.

Diversi elementi presenti nel referto istologico influenzano la probabilità di recidiva:

Stato dei margini — I margini negativi sono associati a un minor rischio di recidiva. I margini positivi, ovvero la presenza di cellule di Paget in prossimità del margine, aumentano il rischio.
Malattia multifocale — L'EMPD spesso coinvolge diverse aree separate della vulva, il che aumenta la probabilità di recidiva anche dopo l'escissione completa.
Profondità di invasione (quando presente) — Una maggiore profondità di invasione è associata a un rischio più elevato di diffusione.
Coinvolgimento dei linfonodi — La presenza di cellule tumorali nei linfonodi peggiora notevolmente la prognosi.
Stato HER2 — La sovraespressione di HER2 è associata a un comportamento più aggressivo, ma può anche identificare i pazienti che possono beneficiare di una terapia mirata a HER2.

Cosa succede dopo questa diagnosi?

Una volta diagnosticata la malattia di Paget extramammaria della vulva, l'équipe di oncologia ginecologica discuterà con la paziente le opzioni terapeutiche. Le decisioni dipendono dal fatto che la malattia sia in situ o invasiva, dall'estensione del coinvolgimento, dall'età e dallo stato di salute generale della paziente e dall'eventuale presenza di un tumore interno sottostante.

Tra le opzioni che il team potrebbe prendere in considerazione figurano:

Escissione locale estesa — L'approccio chirurgico standard per l'EMPD consiste nell'escissione locale ampia dell'area interessata con un generoso margine di cute circostante dall'aspetto normale. L'obiettivo è rimuovere tutta la malattia visibile e qualsiasi lesione microscopica a distanza.
Chirurgia micrografica di Mohs — Una forma specializzata di chirurgia in cui il tessuto viene esaminato al microscopio durante l'operazione, consentendo al chirurgo di confermare che i margini siano liberi da cellule tumorali prima di completare la procedura. La chirurgia di Mohs può migliorare la probabilità di ottenere margini negativi nell'EMPD.
Ripetere l'escissione in caso di margini positivi — Quando i margini sono positivi, l'équipe può valutare la possibilità di un secondo intervento chirurgico per confermare la rimozione completa.
Crema topica a base di imiquimod — L'imiquimod è una crema immunoattivante utilizzata come opzione non chirurgica per la malattia di Paget extramammaria in situ, in particolare per i pazienti che non possono essere sottoposti a intervento chirurgico o che presentano lesioni piccole o recidivanti. I tassi di risposta sono variabili e le recidive sono frequenti.
Terapia fotodinamica e terapia laser — Entrambe sono opzioni non chirurgiche utilizzate per pazienti selezionati affetti da malattia in situ. Il loro ruolo è generalmente limitato a specifiche situazioni cliniche.
Radioterapia - Può essere preso in considerazione per pazienti non candidabili all'intervento chirurgico, per casi selezionati con margini positivi o per malattia invasiva con caratteristiche ad alto rischio.
Terapia sistemica per la malattia invasiva o metastatica — Nel caso di malattia invasiva diffusa o recidivante dopo trattamento locale, l'équipe di oncologia medica valuta le opzioni terapeutiche sistemiche. La terapia mirata a HER2 (come il trastuzumab) è particolarmente importante da considerare quando il tumore è HER2-positivo. Possono essere prese in considerazione anche la chemioterapia convenzionale e la partecipazione a studi clinici.
Screening per tumori interni associati — Poiché la malattia di Paget extramammaria della vulva può essere secondaria o associata a tumori di organi interni vicini, il team di solito discuterà con voi esami di screening come colonscopia, cistoscopia e screening cervicale, soprattutto in prossimità della diagnosi.

Poiché la malattia di Paget extramammaria (EMPD) ha un alto tasso di recidiva, è essenziale un follow-up a lungo termine con un medico esperto in patologie vulvari. La sorveglianza in genere include esami vulvari regolari e una valutazione tempestiva di eventuali nuovi sintomi o cambiamenti visibili.

Domande da porre al medico

Il mio drenaggio peritoneale extramammario (EMPD) è risultato in situ (non invasivo) o invasivo?
Se invasiva, a che profondità si trovava l'invasione e sono stati coinvolti i linfonodi?
La malattia era primaria o secondaria a EMPD?
I margini chirurgici erano negativi o positivi?
È stato eseguito il test HER2? Se sì, qual è stato il risultato?
Quali altri esami saranno necessari per escludere un tumore interno associato (colonscopia, cistoscopia, screening cervicale)?
In base ai risultati della mia analisi, quali opzioni terapeutiche mi proporreste?
Se i margini di resezione sono positivi, mi consiglia un ulteriore intervento chirurgico, la crema a base di imiquimod o un approccio diverso?
Quali sono le probabilità che il mio disturbo di personalità estrinseco (EMPD) si ripresenti dopo il trattamento?
Con quale frequenza dovrò sottopormi a visite di controllo e in cosa consisteranno?
Quali sintomi devo tenere sotto controllo tra una visita programmata e l'altra?
Ci sono trattamenti topici o routine di cura della pelle che mi consigliate?
Per la gestione a lungo termine, dovrei rivolgermi a uno specialista in patologie vulvari o a un team multidisciplinare?
Esistono studi clinici disponibili che potrebbero essere adatti al mio caso?

Malattia di Paget extramammaria della vulva: come interpretare il referto istologico.