CDH1は、隣接する細胞同士を結合させるタンパク質であるE-カドヘリンを作るための指示を担う遺伝子です。この遺伝子の変異が遺伝すると、びまん性胃がん（胃がんの一種）と小葉性乳がんという2種類の特定のがんの生涯リスクを高める状態を引き起こします。この状態は遺伝性びまん性胃がんと呼ばれ、乳がんがこの疾患の重要な構成要素であるため、現在では一部の医療機関ではより長い名称である遺伝性びまん性胃がん・小葉性乳がん症候群を使用しています。
この記事は、このセクションの他の記事とは異なります。バイオマーカー検査のほとんどは、「この癌に効きそうな薬はどれか？」という問いに答えるものです。一方、CDH1検査の結果は、「生涯リスクはどれくらいか、それを減らすために何ができるか、そしてこれは家族にとってどのような意味を持つのか？」という別の問いに答えるものです。現在、CDH1を標的とする薬剤はありません。この結果によって変わるのは、リスク管理、そして場合によっては大規模な予防手術です。
この記事を読んでいる方の多くは、まだがんの診断を受けていません。親族が検査を受けたこと、あるいは家族が若くして胃がんを発症した後に遺伝子検査を勧められたことなどから、遺伝性のCDH1遺伝子変異を持っていることが分かった方です。この記事は、がんの診断を受けた方と、まだ病気にはなっていないリスクについて判断を下そうとしている方、両方の方に向けて書かれています。
この検査で調べられること
CDH1遺伝子は、細胞表面に存在し、細胞同士を接着する接着剤のような役割を果たすE-カドヘリンというタンパク質を生成します。これにより、胃や乳房などの臓器の内壁が、整然としたシート状構造を保つことができるのです。
CDH1は腫瘍抑制遺伝子であり、その本来の働きは細胞の無秩序な増殖を抑制することです。誰もがこの遺伝子を2コピー持っています。遺伝性CDH1疾患を持つ人は、正常に機能するコピーを1つと、機能しないコピーを1つ持って生まれます。正常に機能するコピーが1つあれば、通常の生活には十分ですが、生涯のうちにいずれかの細胞でこのコピーが損傷を受けると、その細胞はE-カドヘリンを完全に失い、周囲の細胞から分離し、孤立した細胞として増殖し始めます。これが、この遺伝子が引き起こす癌の特徴的な挙動を説明しています。つまり、癌細胞は塊を形成するのではなく、組織全体に個々に散らばっていくのです。
CDH1に関わる2つの全く異なる検査があり、それらを混同することはよくある。
- 生殖細胞系遺伝子検査 — 血液または唾液サンプルを検査して、遺伝性の変化を調べます。 CDH1 遺伝子検査。これは、人が生まれつき持っている、体内のすべての細胞に存在するDNAを検査するもので、遺伝性症候群を特定する検査です。
- E-カドヘリン 免疫組織化学 - 腫瘍組織に染色を施し、がん細胞にE-カドヘリンタンパク質が存在するかどうかを調べる検査です。これは遺伝DNAではなく腫瘍自体を検査するものであり、遺伝性疾患の特定ではなく、腫瘍の分類に役立てるために用いられます。
腫瘍の種類別CDH1：診断と治療への示唆
びまん性胃癌（印環細胞癌を含む）
びまん性胃癌は、細胞が互いにくっつかず、個々に胃壁を貫通して広がるタイプの胃癌です。ほとんどの細胞に粘液の滴が含まれており、核が片側に押しやられている場合、印環細胞癌と呼ばれます。E-カドヘリンの喪失は、この散在性の増殖パターンの直接的な生物学的原因であり、これらの腫瘍のほぼすべてが何らかの形でこのタンパク質を失っています。
その遺伝子喪失の大部分は遺伝性ではありません。散発性びまん性胃癌では、CDH1遺伝子は腫瘍自体の中で損傷を受け、患者の他の細胞は影響を受けません。遺伝性のCDH1遺伝子変異は、胃癌全体のわずか1～3%を占めるにすぎませんが、若年でびまん性胃癌を発症した親族が複数いる家族では、その割合ははるかに高くなります。
CDH1遺伝子の状態は、びまん性胃がんの既往歴のある患者に対する薬物治療には現在影響を与えません。治療は、HER2、PD-L1、ミスマッチ修復、クローディン18.2など、胃がん全般に用いられるバイオマーカーに基づいて、手術と化学療法という通常の治療経路に沿って行われます。生殖細胞系列遺伝子検査で陽性となった場合、残存する胃組織（もしあれば）の切除計画、乳がんの経過観察、および血縁者の検査計画が変更されます。
生殖細胞系列検査は、進行した疾患の場合に限定されるのではなく、診断時に提供される。なぜなら、その結果は手術計画や家族に即座に影響を与えるからである。
小葉性乳がん
浸潤性小葉癌は、乳がんの中で2番目に多く、約1割を占めます。びまん性胃癌と同様に、明確なしこりを形成するのではなく、細胞の単列や小さな塊が乳房に浸潤していくため、触診やマンモグラフィー検査で発見しにくいのが特徴です。
ここで、E-カドヘリン検査は真に診断的な役割を果たします。免疫組織化学検査でE-カドヘリンの消失を確認することは、病理医が小葉癌をより一般的な乳管癌と区別する標準的な方法であり、浸潤性小葉癌の大部分はこの消失を示します。乳房病理報告書にE-カドヘリンについて記載されている場合、ほぼ間違いなくこれが理由であり、それ自体では変化が遺伝性かどうかについては何も示していません。
遺伝性のCDH1遺伝子変異は、小葉性乳がんの女性のごく一部に見られます。発症年齢が若い場合、両方の乳房にがんが発生した場合、または小葉性乳がんやびまん性胃がんの家族歴がある場合、その可能性が高くなります。このことを認識しておくことは重要です。なぜなら、現在ではガイドラインにおいて、家族に胃がんの既往歴がない場合でも、早期発症または両側性小葉性乳がんの女性にはCDH1遺伝子検査を検討するよう推奨されているからです。CDH1遺伝子変異を持つ家族の中には、小葉性乳がんのみを発症するケースがあり、このパターンは遺伝性小葉性乳がんと呼ばれます。
胃がんの場合と同様に、CDH1検査の結果は現時点では薬剤選択には用いられません。治療は、ホルモン受容体とHER2の状態に基づいた標準的な乳がん治療経路に従います。変更されるのは、胃の経過観察、反対側の乳房に関する決定、および親族の検査です。
その他のがん
上記の2つの癌は、この症候群の確立された構成要素です。大腸癌、特に印環細胞癌は一部の家族で報告されていますが、それをこの症候群の一部として確立するのに十分な証拠はなく、現在のガイドラインでは、一般集団や家族歴に対して推奨されている以上の大腸がん検診は推奨されていません。
また、CDH1遺伝子の変異の中には、口唇裂や口蓋裂と関連するものがある。びまん性胃癌に加えて口唇裂の家族歴がある場合も、検査を検討する理由となる。
なぜこの検査が行われるのか
このサイトで紹介されているバイオマーカー検査のほとんどは、がんの種類に合った薬剤を見つけるために行われ、がんの発生部位に関わらず効果を発揮するものもあります。これは「腫瘍非特異的治療」と呼ばれるアプローチです。CDH1検査はこれとは異なります。この検査は、がん、あるいは家族性がんの発症パターンに遺伝的原因があるかどうかを調べるために行われ、新たながんが発生する前に、本人とその親族のリスクを管理することを目的としています。
CDH1遺伝子変異が特に重要な理由は、びまん性胃癌は早期発見が難しいためです。見た目は正常な粘膜の下で増殖し、進行するまでほとんど症状が現れず、内視鏡検査や生検でも見逃されることが少なくありません。症状が出るまで待つのは効果的な戦略ではありません。現在、癌を発症する前に遺伝子変異保有者を特定することが、最も効果的な手段となっています。
誰が検査を受けるべきか
CDH1の遺伝子検査は、一般的に、個人または家族歴が既知のパターンのいずれかに該当する場合に実施されます。大まかに言うと、検査は次のような場合に検討されます。
- びまん性胃がんは若年層に発症する。 一般的には50歳未満で、家族歴がなくても発症する。
- 親族に2人以上の胃がん患者がいる 少なくとも1つは拡散型であることが確認されている。
- びまん性胃がんと小葉性乳がんが同一人物または同一家族内で発生する場合 どちらの組み合わせも、年齢に関係なく、いくつかの基準を満たします。
- 小葉性乳がんは、およそ55歳未満で発生するか、両方の乳房に発生します。 家族に胃がん患者がいない場合でも。
- びまん性胃がんは、本人または家族に口唇裂や口蓋裂の既往歴がある場合に発生する。
対象となるのは、びまん性胃がんと小葉性乳がんのみです。家族内でより多く見られる腸型胃がんや乳管がんは、同じ臓器のがんであっても、対象にはなりません。遺伝子検査のために家族歴を収集する場合、各親族の病理報告書に記載されている具体的ながんの種類が重要であり、これらの報告書を入手することが、家族にとって最も有益なこととなる場合が多いのです。
検査の実施方法
生殖細胞系列検査は、血液サンプル、またはまれに唾液サンプルを用いて行われます。DNAは次世代シーケンシングによって解析され、遺伝子配列を1文字ずつ読み取るとともに、遺伝子の一部が欠落しているような大きな欠失を検出する別の方法も併用されます。CDH1遺伝子の変異のかなりの割合が、シーケンシングだけでは見逃してしまうような大きな欠失であるため、両方の方法が必要となります。
CDH1は、単独で検査されるのではなく、ほとんどの場合、多くの遺伝性癌遺伝子を一度に検査するパネルの一部として検査されます。そのため、検査結果には予想していなかった遺伝子が含まれる可能性があり、これが単独の検査ではなく、遺伝カウンセリングと併せて検査が行われる理由の一つです。
一方、E-カドヘリン免疫組織化学検査は、生検や手術で既に摘出された腫瘍組織に対して病理医が行うものであり、患者側でそれ以上のことをする必要は一切ない。
結果の報告方法
生殖細胞系遺伝子検査の結果は、遺伝子の変化が遺伝子の機能に影響を与えるという検査機関の確信度を示すカテゴリーに分類されて報告されます。
- 病原性または病原性の可能性が高い変異体 — 遺伝子の働きを停止させることが既知、または強く予想される変化。これは好ましい結果であり、以下に説明する管理方針はこの変化に基づいている。
- 意義不明の変異体 — 変化は発見されたが、それが遺伝子に影響を与えるかどうかはまだ十分な証拠がない。 陽性結果を示すものであり、予防手術を正当化するために用いるべきではありません。このような変異のほとんどは、最終的には無害と再分類されます。検査機関は証拠が蓄積されるにつれてそれらを再評価するため、遺伝子検査サービスとの連絡を維持することが重要です。
- 良性または良性の可能性が高い変異型 — 遺伝子の無害な差異。誰もがこのような遺伝子変異を多数保有しており、通常は報告されない。
- 変異株は確認されず — 検査した遺伝子に変化は見られませんでした。これが何を意味するかは、家族によって異なります。詳細は後述します。
結果が意味するもの
病原性または病原性の可能性が高いCDH1遺伝子変異は、遺伝性症候群を確定するものです。これは、びまん性胃がん、そして女性の場合は小葉性乳がんの生涯リスクの増加を意味し、また、その人の子供、兄弟姉妹、両親が同じ変異を保有する確率が50％であることを意味します。
陰性結果は慎重に解釈する必要があり、状況によって意味が異なります。家族内で特定のCDH1遺伝子変異がすでに特定されており、その変異について検査で陰性だった場合、これは真の陰性です。つまり、あなたはそれを遺伝しておらず、あなたのリスクは一般集団のリスクに戻り、あなたの子供もあなたからそれを遺伝することはありません。家族の誰にも変異が特定されていない場合、陰性結果はそれほど決定的ではありません。検査した遺伝子は除外されますが、遺伝的原因は除外されません。なぜなら、一部の家族では、特定可能な遺伝子変異がないにもかかわらず、明確な遺伝パターンが見られるからです。このような家族はHDGC様症候群と呼ばれ、通常は家族歴のみに基づいて経過観察が提案されます。
意義不明の変異は、結果が陰性であった場合と同様に扱われ、経過観察は変異そのものよりも家族歴に基づいて行われます。結果が出るまで待つのは辛いものです。遺伝子検査サービスでは、分類が変更されるために必要なこと、そして変更された場合にどのように通知されるかを説明します。
生殖細胞系と体細胞におけるCDH1遺伝子の変化
この区別はCDH1の他のどの側面よりも混乱を招きやすく、正しく理解することが重要である。
生殖細胞系列の変化は、人が生まれた時から持っているDNAに存在し、体のすべての細胞に存在し、子供に受け継がれる可能性があります。これが遺伝性症候群です。
体細胞変異は、人の生涯において腫瘍内で発生する変異です。これはがん細胞のみに存在し、子供に遺伝することはなく、親族にも影響を与えません。体細胞性CDH1変異はびまん性胃がんや小葉性乳がんでよく見られ、これらの癌が特有の増殖様式を示す主な原因の一つです。
包括的な腫瘍シーケンスパネルは、がん細胞を検査するものであり、遺伝したDNAを検査するものではありません。このようなパネルでCDH1遺伝子変異が報告されたとしても、それ自体が変異が遺伝性であることを意味するわけではありません。それを確認するには、血液または唾液を用いた別の生殖細胞系列検査が必要です。腫瘍パネルでCDH1遺伝子変異が報告されたにもかかわらず、生殖細胞系列検査について説明を受けていない場合は、検査が適切かどうかを尋ねることができます。なぜなら、これらの変異の一部は遺伝性であることが判明するからです。
遺伝性CDH1遺伝子変異を持つ人の癌リスク
この症候群のリスクに関する数値は過去10年間で大きく変化しており、インターネットで検索すると、旧数値と新数値の両方を目にするでしょう。両者の差は大きいため、その理由を理解することが重要です。
初期の推定値は、複数の世代にわたって多くの罹患者がいるという理由で特定された家族から得られたものでした。これらの研究では、80歳までに胃がんになる生涯リスクは男性で約70%、女性で約56%と示唆されていました。遺伝子検査がより安価になり、広く利用されるようになると、それほど劇的な病歴のない家族でも保因者が特定されるようになり、推定値は低下しました。より大規模で選択基準の緩い集団からの現在の数値では、胃がんの生涯リスクは25%から42%の範囲であり、200以上の家族を対象とした最新の大規模研究では、 80歳までに進行した胃がんになるリスクは男性で約10%、女性で約7%と推定されています。
これらの新しい数値には、2つの重要な但し書きがあります。まず、これらの数値は進行がんのみを対象としています。予防手術で偶然発見された小さな早期がんを含めると、数値はほぼ倍になります。次に、そして最も重要な点として、リスクは家族歴に大きく左右されます。同じ研究では、胃がんを患った第一度近親者が3人以上いる保因者のリスクは約38%と推定され、そのような家族歴のない保因者よりもはるかに高い値でした。単一の数値ですべての保因者を説明できるわけではなく、遺伝子検査サービスを利用すれば、ご自身の家族構成を反映した推定値を得ることができます。
女性の場合、小葉性乳がんの生涯リスクは、研究によって比較的安定しており、80歳までに37%から55%の範囲と推定されている。診断時の平均年齢は約50歳で、この症候群における胃がんの平均年齢よりも高い。胃がんの平均年齢は、古い研究では30代後半から40代、最近の研究では約50歳となっている。
これらの数字は、同時に二つの方向性を示している。一つは、予防策を講じるに値するほどリスクが高いこと、もう一つは、家族歴が強くない保因者のほとんどは胃がんを発症しないほどリスクが低いことである。この二つの事実はどちらも真実であり、この二つの側面を両立させることが、この疾患における意思決定の最大の難しさとなっている。
胃がんのリスク管理
2つのアプローチが利用可能であり、現在のガイドラインでは、どちらを選択するかは自動的に推奨されるものではなく、ケアチームと協議して決定すべき事項として扱われている。
予防的胃全摘術と呼ばれる胃の予防的切除は、胃がんのリスクをほぼ完全に排除します。これは、がん保因者に対する標準的な推奨事項として長年用いられており、通常は成人期早期に実施されます。この方法で切除された胃のほぼすべてに、内視鏡検査では見えない小さな初期がんが存在しており、これがこの手術の最も強力な利点となっています。しかし、これは不可逆的な大手術であり、永続的な影響を及ぼします。食事は永久的に少量の頻回食に変わり、体重減少が一般的で、生涯にわたってビタミンB12注射が必要となり、ほとんどの人が術後1年以内に何らかの消化器症状を経験します。
内視鏡的サーベイランスとは、この疾患に精通した施設で定期的に内視鏡検査を行い、定められたプロトコルに従って特定の部位から多数の生検組織を採取する治療法です。現在では、手術を延期または拒否したい保因者、特に胃がんの家族歴が強くない人にとって、妥当な選択肢と考えられています。ただし、この治療法には限界があり、理解しておく必要があります。この疾患における初期のがん病巣は通常、正常に見える粘膜の下にあるため、内視鏡検査では見逃される可能性があります。しかしながら、最近の長期研究では、積極的なサーベイランスを受けている間に進行がんに進行することはまれであることが分かっています。
経過観察中に生検で印環細胞癌が発見された場合、その所見は通常、手術へと決定的に議論を進めることになる。
乳がんのリスク管理
CDH1遺伝子変異を持つ女性の場合、一般的には30歳頃から毎年乳房MRI検査を受けることが推奨されており、多くの場合マンモグラフィー検査と併用されます。小葉性乳がんは、明確な塊を形成するのではなく、糸状に増殖するため、マンモグラフィーでは見つけにくいタイプの1つであり、MRI検査が特に重要となります。
両乳房の予防的切除はルーチンでは推奨されていませんが、家族歴、その他の危険因子、個人の希望などを考慮し、個別に検討されます。この症候群における生涯乳がんリスクは、他の遺伝性乳がん疾患におけるリスクと同程度であるため、乳がんの種類は異なりますが、 BRCA1やBRCA2に関する家族間の話し合いと類似した内容となります。
CDH1遺伝子変異を持つ男性は、乳がんのリスクが著しく増加するとは考えられておらず、乳がん検診は推奨されていません。
家族の検査
この症候群は常染色体優性遺伝のパターンで遺伝します。つまり、遺伝子の変異が1つでも存在すれば発症し、保因者の子供、兄弟姉妹、両親はそれぞれ50％の確率で同じ変異を受け継ぐことになります。男女ともに発症し、両親のどちらからでも遺伝する可能性があります。
家族の一人に特定の遺伝子変異が特定されると、親族に対してその変異の有無を検査することが可能になります。このプロセスはカスケード検査と呼ばれます。検査機関は検査すべき項目を正確に把握しているため、結果は明確な陽性か陰性かで示されることから、この方法は最初の検査よりも簡便で安価、かつはるかに確実なものとなります。
検査は通常、成人した親族に提供されます。子供の場合、治療方針に変化はなく、予防手術も成人になるまで検討されないため、一般的には10代後半から20代前半まで検査は延期されます。家族によって検査の進め方は異なりますが、遺伝子専門医は検査のタイミングの決定や、陽性結果が出た後に生じる難しい話し合いをサポートする経験が豊富です。
関連遺伝子であるCTNNA1は、少数の家系において、びまん性胃がんのリスクを類似しているものの、明らかに低いことが知られている。CTNNA1遺伝子変異の保因者には、予防手術よりも経過観察が一般的に推奨されるが、これはこの遺伝子についてまだ十分に解明されていないことを反映している。
次は何が起こる
CDH1検査の結果が出た場合、その後の対応は、その結果が判明した状況によって異なります。
びまん性胃がんの新規診断を受けた患者の場合、がん治療は予定通り進められます。生殖細胞系列遺伝子検査の結果によって治療が遅れたり変更されたりすることはありません。ただし、胃の一部のみを切除した場合、残存胃の処置に関する決定、女性の場合は乳がん検診の開始、および家族検査への紹介が必要となります。
小葉性乳がんの女性の場合、この結果は既存の乳がん治療計画に胃のリスク管理を追加することになり、反対側の乳房に関する決定にも影響を与える可能性がある。
症状のない保因者にとって、治療は完全に予防に重点が置かれます。内視鏡検査による経過観察と予防的胃切除術のどちらを選択するか、女性の場合は30歳頃から乳房MRI検査、親族に対するカスケード検査などについて話し合います。内視鏡検査による経過観察と手術は、いずれも経験豊富なチームが行うのが最適であるため、この疾患に特化した経験を持つ専門施設への紹介が一般的です。胃切除術を受ける人は誰でも栄養士によるサポートを受けられ、また、これらの決断は若年期に行われ、その後の人生に影響を与えるため、心理的なサポートも一般的に提供されます。
医師に尋ねるべき質問
- 私のものでした CDH1 血液や唾液を用いた生殖細胞系列検査の結果、あるいは腫瘍に対する検査の結果でしょうか？
- その変異株は、病原性、病原性の可能性が高い、あるいは意義不明のいずれに分類されましたか？
- 検査では、配列の変化だけでなく、大きな欠失も調べましたか？
- 私の家族歴に基づくと、生涯における胃がん発症リスクはどのくらいと推定されますか？
- 私の状況において、予防的に胃を切除することの賛成論と反対論は何ですか？
- 経過観察を選択した場合、内視鏡検査はどのくらいの頻度で行われるのでしょうか？また、この施設では明確な生検プロトコルに従っているのでしょうか？
- 胃全摘出手術後の生活はどのようなものになるのでしょうか？また、食事や栄養面で誰が私をサポートしてくれるのでしょうか？
- 乳房MRI検査はいつから始めるべきですか？また、マンモグラフィー検査も受ける必要がありますか？
- 私の親族のうち、誰が検査を受けるべきでしょうか？また、検査の手配はどのように行うのでしょうか？
- 子供は何歳で検査を受けるべきですか？
- 結果が「意義不明の変異」だった場合、分類が変更されるかどうかはどのようにして知ることができますか？
- この症状を専門とする医療機関を受診すべきでしょうか？
- こうした意思決定を行う際に利用できる支援（カウンセリングや患者団体など）はありますか？
MyPathologyReport.comの関連記事
私たちは以下の企業と提携できることを誇りに思います:
🔍 MyPathologyReportを検索
レポートに表示されている内容を入力してください（例：診断名または検査名）。