肺がんにおけるKRAS遺伝子変異

マシュー・チェッキーニ医師（医学博士、カナダ王立内科医・外科医協会会員）
2026 年 3 月 20 日

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KRASは、ヒトのがんにおいて最も頻繁に変異する遺伝子の1つです。肺がんでは、KRAS遺伝子の変異は非小細胞肺がんの約25～30%に見られ、この疾患において最も頻繁に変異するドライバー遺伝子であり、EGFR変異やALK再構成よりも一般的です。KRASは、細胞表面から細胞内部へ増殖シグナルを伝達する分子リレースイッチのような働きをするタンパク質をコードしています。KRASが変異すると、スイッチが永久的に「オン」の位置に固定され、通常の制御チェックなしに細胞分裂が継続的に促進されます。数十年間、KRASは薬剤標的になりにくいと考えられていました。その滑らかなタンパク質表面には、薬剤が結合して阻害できる明らかな部位がなかったためです。しかし、2021年に一般的なKRAS遺伝子変異を特異的に標的とする初の薬剤であるソトラシブ（ルマクラス）が承認され、2022年にはアダグラシブ（クラザティ）が承認されたことで状況は一変しました。これらの承認により、KRASは予後不良の指標であり治療選択肢が限られていた状態から、多くの患者にとって有効な治療標的へと変化しました。

この検査で調べられること

KRASタンパク質はGTPアーゼであり、活性状態（GTP結合時）と不活性状態（GDP結合時）の間を循環する分子スイッチである。細胞表面からの増殖シグナルがKRASを活性化し、KRASは細胞分裂を促進する経路を介してシグナルを下流に伝達する。シグナルが伝達されると、KRASは通常、GTPをGDPに切断することで自己不活性化する。KRASの変異はこの自己不活性化を阻害し、タンパク質を恒久的に活性化させ、細胞増殖を継続的に促進する。

KRAS遺伝子の変異はすべて同じではありません。変異は遺伝子内のさまざまな位置で発生し、存在する特定の変異は治療においてますます重要な意味を持ちます。

  • KRAS G12C。 コドン12のグリシンがシステインに置換された変異。これは肺がんにおける最も一般的なKRAS変異であり、この状況におけるすべてのKRAS変異の約40～45%を占め、つまりすべての非小細胞肺がんの約10～13%がこの特定の変異を有している。システイン置換により、KRASタンパク質内に共有結合阻害剤が標的とする特異的なポケットが形成される。ソトラシブ（ルマクラス）とアダグラシブ（クラザティ）はどちらもKRAS G12Cを特異的に標的とし、この変異を有する既治療の進行非小細胞肺がんに対して承認されている。KRAS G12Cは非喫煙者よりも元喫煙者または現喫煙者に多く見られる。
  • KRAS G12V。 コドン12のグリシンがバリンに置換される変異。KRAS変異の中で2番目に多いのは肺がんで見られる変異である。G12Cとは異なり、標的となるシステインポケットは形成されないため、現在承認されている特異的な阻害剤は存在しないが、汎KRAS阻害剤やその他の戦略に関する臨床試験が進行中である。
  • KRAS G12D。 グリシンがコドン12でアスパラギン酸に置換される変異。他の癌種（特に膵臓癌）ではよく見られるが、肺癌ではG12CやG12Vよりも頻度が低い。また、現在承認されている薬剤による治療標的は存在しないが、活発な研究が続けられている。
  • その他のコドン12およびコドン13の変異（G12A、G12S、G12R、G13C、G13Dなど）。 コドン12と13では、他にも様々な変異が生じる。肺がんに対する標的療法は、現時点ではいずれも承認されていない。
  • KRAS Q61変異。 コドン61の変異は、コドン12の変異に比べて肺癌では発生頻度が低い。非小細胞肺癌におけるこれらの変異の治療的意義は、依然として十分に解明されていない。

なぜ検査が行われるのか

  • KRAS G12C標的療法に適格な患者を特定する。 ソトラシブとアダグラシブは、KRAS G12C変異を有する進行非小細胞肺がん患者で、少なくとも1回以上の前治療（通常はプラチナ製剤を用いた化学療法および／または免疫療法）を受けた患者を対象として承認されています。適格性を判断するには、KRAS変異の有無だけでなく、具体的なKRAS変異の種類を知ることが必要です。
  • 他のドライバー変異を除外するため。 KRAS変異およびその他の主要な肺がんドライバー変異（例： EGFR, ALK, ROS1, RETこれらの変異はほぼ相互排他的であり、同時に発生することは稀である。KRAS変異が見つかることで、これらの他のドライバーに対する標的療法が有効である可能性は低いという重要な背景情報が得られる。
  • 免疫療法に関する意思決定の指針となる。 KRAS変異肺癌、特にKRAS G12C変異肺癌は、特にPD-L1発現が高い場合に、免疫チェックポイント阻害剤に対して有意な奏効率を示すことが示されている。 STK11 （とも呼ばれます LKB1）または KEAP1しかしながら、免疫療法の効果低下と関連しており、分子レベルでの全体像を把握することの重要性を強調している。
  • 予後情報を提供するため。 肺がんにおけるKRAS遺伝子変異は、これまでEGFRやALKなどのドライバー遺伝子変異に比べて予後がやや不良とされてきた。これは、KRAS検査が日常的に行われるようになった時期の大半において、効果的な標的療法が利用できなかったことが一因である。しかし、新たな標的薬が臨床現場に導入されるにつれ、状況は急速に変化しつつある。
  • 臨床試験への参加資格を支援するため。 KRAS分野は急速に発展している。複数の臨床試験で、新たなKRAS G12C阻害剤、他の薬剤との併用療法、およびG12C以外のKRAS変異を標的とする薬剤が研究されている。KRASの状態、特に具体的な変異の種類を知ることは、臨床試験への参加の可能性を広げる。

誰が検査を受けるべきか

現在のガイドラインでは、以下の対象者に対してKRAS遺伝子変異検査を推奨しています。

  • 進行性または転移性非小細胞肺癌のすべての患者 診断時に包括的な分子プロファイリングを受ける。
  • 切除された早期肺腺癌患者分子プロファイリングは腫瘍の生物学的特性を明らかにするためにますます実施されているが、KRAS特異的な補助療法はまだ承認されていない。

実際には、KRAS検査は、包括的なNGSパネルの一部として、他の主要な肺がんバイオマーカーの検査と同時に実施されます。重要なのは、コドン12における特定の変異（例えば、G12C、G12V、G12Dなど）を報告することです。アミノ酸の変化を明記せずに「KRAS変異が検出されました」とだけ記載された結果は、治療方針の決定には不十分です。

検査の実施方法

KRAS遺伝子変異検査は、腫瘍組織に対して実施されるか、場合によっては血液を用いたリキッドバイオプシーによって実施される。

組織検査

生検または手術検体から得られた腫瘍組織からDNAを抽出し、分子検査法を用いて解析する。次世代シーケンシング（NGS）は、 KRAS遺伝子とその他の関連する肺がん遺伝子すべてを単一の検査で同時に解析できるため、最も推奨される手法である。この検査では、治療方針に影響を与える可能性のあるSTK11やKEAP1などの遺伝子の共変異状態も解析できる。PCR法を用いた検査でも、一般的なKRAS変異を高感度で検出できるが、同時に解析できる遺伝子の数は少なくなる。

液体生検

血液中の無細胞循環腫瘍DNA（ctDNA）は、KRAS遺伝子変異の有無を分析することができます。KRAS遺伝子の点変異、特にG12C変異は、高感度ctDNAアッセイで確実に検出できる単一ヌクレオチド変異であるため、リキッドバイオプシーによる検出に適しています。リキッドバイオプシーは、次世代シーケンシング（NGS）に十分な組織が得られない場合、迅速な結果が必要な場合、または治療中の疾患モニタリングを行う場合に特に有用です。リキッドバイオプシーの結果が陰性であっても、KRAS遺伝子変異を除外することはできません。リキッドバイオプシーが陰性で、KRAS遺伝子変異を除外することが臨床的に重要な場合は、組織検査を実施する必要があります。

結果の報告方法

KRASの検査結果は、標準的なタンパク質命名法を用いて正確な変異を明記して報告されます。例えば、「KRAS p.G12C (c.34G>T) が検出されました」または「KRAS G12V 変異が検出されました」のように報告されます。変異がないことを確認する結果は、「KRAS 野生型」または「病原性 KRAS 変異は検出されませんでした」のように報告されます。

NGSレポートには、変異アレル頻度（VAF）（腫瘍DNAコピーのうち変異を持つものの割合）が記載されることが多く、これにより腫瘍サンプルにおける変異の頻度を把握できます。他の遺伝子における共変異も記載され、該当する場合は臨床的に重要なものとしてフラグが立てられることがあります。

各結果の意味

  • KRAS遺伝子のG12C変異が検出されました。 この癌は、ソトラシブ（ルマクラス）とアダグラシブ（クラザティ）が承認されている特定のKRAS変異を有しています。二次治療（少なくとも1回の前治療後）では、どちらの薬剤も選択肢となります。担当の腫瘍医は、患者さんの治療歴と全体的な臨床状況に基づいて、どちらがより適切かを検討します。臨床試験における両薬剤の奏効率は約35～45%で、既治療患者における無増悪生存期間の中央値は約6か月です。これは意義のある結果ですが、それぞれの患者集団におけるEGFR阻害剤やALK阻害剤で見られる奏効ほど持続的ではありません。臨床試験では、これらの薬剤をより早期の治療段階や他の薬剤との併用で検討しており、これにより治療成績がさらに向上する可能性があります。
  • KRAS遺伝子のG12V、G12D、またはその他のG12C以外の変異が検出された。 現在、肺がんにおけるこれらの特定の変異に対して承認されたKRAS標的薬はありません。治療はPD-L1発現、共変異の状態、および疾患全体の特性に基づいて決定され、通常は一次治療として免疫療法（化学療法併用または非併用）が行われます。重要な点として、汎KRAS阻害剤またはG12VもしくはG12Dを標的とする変異特異的薬剤を調査する臨床試験への参加が選択肢となる場合があります。担当の腫瘍医が利用可能な臨床試験についてアドバイスいたします。
  • KRAS野生型（KRAS変異は検出されず）。 検査した領域にはKRAS変異は存在しません。他のドライバー変異の検査（以下を含む） EGFR, ALK, ROS1, MET, RET, ブラフ, NTRKなどを含む検査は完了させる必要があり（通常は同時に行われます）、完全な分子プロファイルに基づいて治療方針が決定されます。
  • KRAS G12C変異がSTK11またはKEAP1の共変異とともに検出された。 共変異 STK11 （LKB1）または KEAP1 KRAS G12C変異と共存する変異は、KRAS G12C単独の場合と比較して、免疫療法およびKRAS G12C阻害剤の両方からの治療効果が低下することが示されています。これは治療が無効であることを意味するものではありませんが、担当医は治療順序の決定や臨床試験の選択肢を検討する際に、この情報を考慮する可能性があります。これらの共変異の予後および予測における意義は、現在も活発に研究されている分野です。

KRAS変異と免疫療法

EGFR変異やALK再構成とは異なり、免疫チェックポイント阻害剤は一般的に効果が低く、標的療法と併用すると有害となる場合もあるが、KRAS変異肺がんは、特にPD-L1発現が高い場合、免疫療法によく反応する。KRAS変異非小細胞肺がん患者の多くは、第一選択治療として免疫療法（単独または化学療法との併用）を受け、変異が存在する場合は第二選択としてKRAS G12C阻害剤が投与される。

KRAS遺伝子変異の状態、共変異（特にSTK11とKEAP1）、および免疫療法の効果との相互作用は複雑であり、現在も研究が続けられています。担当の腫瘍医は、治療順序を推奨する際に、これらのすべての要因を総合的に評価します。

KRAS遺伝子変異：生殖細胞系列変異 vs. 体細胞変異

肺がんに見られるKRAS遺伝子変異は、ほぼ例外なく体細胞変異であり、がん細胞内で発生するもので、遺伝するものではありません。生殖細胞系列のKRAS遺伝子変異も存在しますが、ヌーナン症候群と呼ばれる稀な発達障害と関連しており、一般集団における肺がんリスクとは関係ありません。肺がんに体細胞性のKRAS遺伝子変異を持つ患者は、それが子供に遺伝する心配をする必要はなく、家族もこのことを理由にKRAS遺伝子スクリーニングを受ける必要はありません。

進化し続けるKRAS治療の状況

2021年のソトラシブの承認は、腫瘍学における画期的な出来事であり、かつて「治療不可能」とされていた標的に対する40年近くにわたる研究の集大成であった。KRAS分野は現在急速に進展しており、いくつかの重要な開発が進行中である。

  • 複合戦略。 臨床試験では、KRAS G12C阻害剤を他の標的薬、化学療法、または免疫療法と併用することで、奏効率の向上と薬剤耐性の克服を目指して研究が進められている。SHP2阻害剤、MEK阻害剤、抗PD-1抗体との併用などが研究対象となっている。
  • 非G12C型KRAS阻害剤。 KRAS G12DおよびG12Vを標的とする薬剤、ならびにアミノ酸置換の有無にかかわらずすべてのKRAS変異を阻害する汎KRAS阻害剤は、臨床開発段階にある。初期段階の臨床試験結果が明らかになりつつある。
  • より早期の治療段階。 ソトラシブとアダグラシブは現在、二次治療薬として承認されている。これらの薬剤を一次治療薬として（化学療法併用または非併用で）評価する臨床試験が進行中である。
  • 抵抗メカニズム。 KRAS G12C変異がんが阻害剤に対する耐性を獲得する仕組みを理解することは、活発な研究分野であり、二次的なKRAS変異、増幅、バイパス経路の活性化など、いくつかのメカニズムが特定されている。

この分野は急速に変化しているため、KRAS遺伝子変異のある肺がんを患っている場合は、担当の腫瘍医に現在の臨床試験の選択肢について尋ねてみることは特に有益です。

次は何が起こる

  • KRAS G12Cが見つかった場合, 担当の腫瘍医が治療計画全体について説明します。通常、治療計画には第一選択の免疫療法（化学療法併用または非併用）が含まれ、第二選択薬としてソトラシブまたはアダグラシブが選択肢として用意されています。どの段階であっても、臨床試験への参加について話し合うことができます。PD-L1検査および共変異の状態も、第一選択薬の推奨に役立てられます。
  • G12C以外のKRAS変異が見つかった場合： 現在、あなたの特定の変異に対して承認されたKRAS標的療法はありません。治療方針はPD-L1発現と全体的な分子プロファイルに基づいて決定されます。臨床試験への参加について、ぜひご相談ください。
  • KRASが野生型の場合、 包括的な分子パネルを用いて、治療標的となりうるその他の遺伝子変異を解析する。分子レベルおよび臨床所見全体に基づいて治療方針を決定する。
  • KRAS G12C阻害剤療法における病勢進行時： 耐性メカニズムを特定し、その後の治療方針を決定するために、分子検査（理想的には液体生検と組織生検の両方）を繰り返すことが推奨されます。

医師に尋ねるべき質問

  • 私の腫瘍にはKRAS遺伝子変異がありますか？もしあるとしたら、具体的にどの変異でしょうか？（G12C、G12V、それとも他の変異でしょうか？）
  • 私のKRAS遺伝子変異は、ソトラシブまたはアダグラシブの投与対象となりますか？
  • 私のPD-L1発現レベルはどのくらいですか？また、それは私の治療計画にどのように影響しますか？
  • 私の腫瘍にはSTK11またはKEAP1の共変異がありますか？もしある場合、治療方針はどのように変わりますか？
  • 最初の治療として、免疫療法、化学療法、あるいはその両方を組み合わせた治療を受けるべきでしょうか？
  • 私が参加できる可能性のある、KRAS遺伝子を標的とした新規薬剤を研究する臨床試験はありますか？
  • KRAS阻害剤による治療中に癌が進行した場合、その原因を突き止めるために再検査は行われますか？
  • 私の腫瘍では他にどのようなバイオマーカーが検査されましたか？また、他に治療標的となりうる変異は見つかりましたか？

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