大腸の高分化神経内分泌腫瘍：病理レポートの理解

Ipshita Kak MDFRCPCによる
2026 年 4 月 3 日

分化型神経内分泌腫瘍（NET）は、結腸または直腸の内壁にある特殊な神経内分泌細胞から発生する腫瘍の一種です。神経内分泌細胞は消化管全体に存在し、神経系の信号に応じてホルモンを分泌することで、消化などの機能を調節する役割を担っています。これらの細胞が異常に増殖すると、神経内分泌腫瘍が形成されます。

分化度の高い神経内分泌腫瘍は、腫瘍細胞が組織化されており、顕微鏡下で正常な神経内分泌細胞とよく似ていることから「分化度が高い」と呼ばれます。この点が、分化度の低い神経内分泌癌との大きな違いです。分化度の低い神経内分泌癌は、はるかに悪性度が高く、異常な細胞構造を持ち、治療法も大きく異なります。

分化度の高い神経内分泌腫瘍は、結腸や直腸のどこにでも発生する可能性がありますが、直腸に発生することが圧倒的に多く、そのほとんどは小さく、大腸内視鏡検査中に偶然発見されます。ほとんどの腫瘍はゆっくりと増殖し、長年にわたって腸壁にとどまります。しかし、特に結腸に発生する腫瘍、大きな腫瘍、悪性度の高い腫瘍などは、リンパ節や他の臓器に転移することがあります。そのため、大腸に発生する分化度の高い神経内分泌腫瘍はすべて癌とみなされますが、通常は従来の大腸腺癌よりも悪性度ははるかに低いとされています。

分化度の高い神経内分泌腫瘍は、癌と同じものですか？

はい。分化度の高い神経内分泌腫瘍は、増殖して体の他の部位に転移する可能性があるため、がんの一種とみなされます。しかし、この種のがんは、通常、他の大腸がんに比べて悪性度ははるかに低いです。特に直腸に発生するような小さくて悪性度の低い腫瘍の多くは、局所的に完全に切除することで治癒し、追加の治療を必要としません。転移のリスクは、腫瘍の大きさ、悪性度、および位置によって異なり、医師はこの情報に基づいて、患者にとって適切な経過観察や治療を決定します。

症状は何ですか？

大腸や直腸に発生する分化度の高い神経内分泌腫瘍の多くは、全く症状を引き起こしません。これらの腫瘍は、がん検診や無関係な症状の検査など、他の目的で行われた大腸内視鏡検査中に偶然発見されることがよくあります。症状が現れる場合、直腸出血や血便、便秘や下痢などの排便習慣の変化、腹痛や不快感、直腸の圧迫感や膨満感などがみられることがあります。

まれに、腫瘍が大量のホルモンを産生・放出すると、カルチノイド症候群と呼ばれる一連の症状（皮膚の紅潮、下痢、喘鳴など）を引き起こすことがあります。これは大腸神経内分泌腫瘍では非常にまれで、腫瘍が肝臓に転移した場合によく見られます。

分化度の高い神経内分泌腫瘍の原因は何ですか？

大腸神経内分泌腫瘍のほとんどの原因は不明である。ほとんどの症例は、明確な誘因なしに偶然発生するようである。しかし、少数の神経内分泌腫瘍は遺伝性症候群を背景に発生し、その中でも特に重要なものとしては以下のものが挙げられる。

• 多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）— MEN1遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患で、消化管、膵臓、副甲状腺における神経内分泌腫瘍のリスクを著しく高める。
• フォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL病）— 膵臓の神経内分泌腫瘍、そしてまれに他の部位の腫瘍を伴う遺伝性症候群。
• 神経線維腫症1型（NF1）— 小腸および消化管の他の部位に発生する神経内分泌腫瘍に関連する遺伝性疾患。

医師が遺伝性症候群を疑う場合、遺伝カウンセリングを勧めることがあります。しかし、大腸神経内分泌腫瘍と診断された人のほとんどは、既知の遺伝的リスク因子を持っていません。

診断はどのように行われますか？

診断は通常、大腸内視鏡検査中に組織サンプル（生検またはポリープ切除術の一部として）を採取し、病理医が顕微鏡で検査した後に行われます。大腸内視鏡検査中に診断を受けた場合は、大腸内視鏡生検報告書の理解に関するガイドも役立つかもしれません。

顕微鏡下では、分化度の高い神経内分泌腫瘍は特徴的な外観を示す。腫瘍細胞は大きさや形が比較的均一で、丸形または楕円形の核には「塩コショウ状」クロマチンと呼ばれる特徴的な斑点模様が見られる。細胞は巣状、索状、小柱状、リボン状などの組織化された構造に配列しており、これは神経内分泌由来であることを反映している。この外観は、無秩序な腺構造を形成し、より不規則な細胞を持つ腺癌とは大きく異なる。

診断を確定するために、病理医は免疫組織化学検査を実施します。これは、抗体を用いて神経内分泌細胞に特徴的なタンパク質を検出する特殊な検査です。一般的に検査される神経内分泌マーカーには、シナプトフィジン、クロモグラニンA、INSM1などがあります。これらのマーカーのうち1つ以上が陽性であることと、特徴的な顕微鏡像が認められれば、診断が確定します。

腫瘍グレード

グレードは、分化度の高い神経内分泌腫瘍において最も重要な特徴の一つです。グレードは腫瘍細胞の分裂と増殖の速度を表し、腫瘍の挙動を予測する上で重要な指標となります。

病理医は、顕微鏡下で分裂中の細胞（有糸分裂像と呼ばれる）の数を数え、さらにKi-67標識指数（活発に分裂準備中の腫瘍細胞の割合）を測定して、悪性度を判定します。これら2つの測定値を総合的に判断して悪性度を決定します。

• 小学1年生（G1）— 高倍率視野10視野あたり分裂像が2個未満、かつKi-67指数が3%未満。腫瘍の増殖速度は遅い。これは直腸神経内分泌腫瘍（NET）で最も一般的なグレードであり、腫瘍が小さく限局している場合は予後良好である。
• 小学2年生（G2）— 高倍率視野10視野あたり2～20個の有糸分裂像、またはKi-67指数が3～20%の場合。腫瘍は中程度の速度で増殖しており、G1腫瘍よりも転移のリスクが高い。
• 小学3年生（G3）— 高倍率視野10視野あたり20個以上の有糸分裂像、またはKi-67指数が20%以上。腫瘍は急速に増殖している。G3分化型NETは依然として 低分化型神経内分泌がん ―依然として組織化された細胞構造を持ち、生物学的にも異なる―が、綿密な監視と、より積極的な治療が必要となる場合が多い。

有糸分裂数とKi-67指数が異なるグレードを示した場合、病理医は2つの値のうち高い方の値を用いて最終的なグレードを決定します。病理報告書にはグレードが記載され、通常は有糸分裂数とKi-67の結果の両方が含まれるため、医療チームはそれらを合わせて解釈することができます。

侵略のレベル

浸潤とは、腫瘍が結腸または直腸の壁にどの程度深く侵入しているかを示すものです。分化度の高い神経内分泌腫瘍は、最も内側の層（粘膜）にある神経内分泌細胞から発生し、徐々に深い層へと広がっていく可能性があります。

• 粘膜 — 腫瘍が発生する最も内側の内壁
• 粘膜下層 — 粘膜のすぐ下にある支持組織層
• 固有筋層 — 便を大腸内へ移動させる厚い筋肉層
• 結腸直腸周囲組織 — 結腸と直腸の外壁を取り囲む脂肪組織
• セロサ — 最も外側の表面層（結腸の一部には存在するが、他の部分には存在しない）
• 隣接する臓器 — 進行した症例では、腫瘍が周囲の組織に直接浸潤することがある。

腫瘍が到達した最も深い層は浸潤レベルとして報告され、病理学的腫瘍病期（pT）に寄与する。壁のより深い層まで浸潤する腫瘍は、リンパ節や他の臓器に転移する可能性が高くなる。

神経周囲への侵入

神経周囲浸潤とは、腫瘍細胞が神経に沿って、あるいは神経の周囲に増殖している状態を指します。神経は結腸と直腸全体に張り巡らされており、腫瘍細胞はこれらの神経を経路として、主腫瘍塊を超えて周囲の組織に浸潤することがあります。神経周囲浸潤は、治療後の再発リスクの上昇と関連しています。病理報告書には、この特徴が確認されたかどうかが記載されます。

リンパ管浸潤

リンパ管浸潤とは、腫瘍細胞が腫瘍周囲の組織にある細い血管やリンパ管に侵入した状態を指します。これらの管内に入った腫瘍細胞は、近くのリンパ節やさらに遠くの臓器に転移する可能性があります。リンパ管浸潤の存在は転移リスクの上昇と関連しており、治療後の腫瘍の経過観察の頻度を決定する際に考慮されます。報告書には、リンパ管浸潤が確認されたかどうかが記載されます。

手術マージン

切除縁とは、手術や内視鏡検査で切除された組織の端の部分を指します。病理医は切除縁の表面を検査し、切除面に腫瘍細胞が存在するかどうかを判断します。

• マイナスマージン — 切断面に腫瘍細胞は認められない。これは腫瘍が完全に切除されたことを示しており、切除手術の目標である。
• プラスのマージン — 切除縁に腫瘍細胞が存在するということは、体内に腫瘍の一部が残存している可能性があることを意味します。そのため、追加切除、より綿密な経過観察、またはさらなる治療が推奨される場合があります。

切除断端の状態は、内視鏡的に切除される小型の直腸神経内分泌腫瘍（NET）において特に重要であり、完全切除はしばしば治癒につながる。初回内視鏡切除後に腫瘍の切除断端が陽性であることが判明した場合、通常は内視鏡的切除の再施行または外科的切除が推奨される。

腫瘍沈着物

腫瘍沈着とは、結腸または直腸周囲の脂肪組織に見られる腫瘍細胞の小さな集まりで、主腫瘍とは分離しており、リンパ節構造の外側に位置します。腫瘍沈着の存在は、腫瘍塊を超えた局所的な転移を示し、予後不良因子とみなされます。腫瘍沈着が確認された場合、この情報は病理報告書に記載され、病期分類および治療計画に考慮されます。

リンパ節

リンパ節は、リンパ系を介して転移する腫瘍細胞を捕捉・濾過する小さな免疫器官です。大腸神経内分泌腫瘍の手術では、通常、腫瘍とともに近くのリンパ節も切除され、病理医によって検査されます。

検査報告書には、検査したリンパ節の総数と、腫瘍細胞が含まれているリンパ節の数（もしあれば）が記載されます。リンパ節は、腫瘍細胞が存在する場合は陽性、存在しない場合は陰性と判定されます。リンパ節への浸潤は、リンパ節病期（pN）を決定するために用いられ、腫瘍がさらに転移する可能性を予測する最も強力な指標の一つです。リンパ節に癌が見つかった場合、報告書には、腫瘍がリンパ節の外壁を突き破っているかどうか（節外浸潤と呼ばれる所見）も記載されることがあります。

バイオマーカーおよび分子検査

分子検査は、大腸腺癌の場合ほど、大腸分化型神経内分泌腫瘍の検査において中心的な役割を果たすわけではありません。しかし、特定の検査は検査報告書に記載されたり、治療の一環として指示されたりする場合があります。

ソマトスタチン受容体発現（SSTR2）

分化度の高い神経内分泌腫瘍のほとんどは、ソマトスタチン受容体2（SSTR2）と呼ばれる表面タンパク質を発現します。このタンパク質は免疫組織化学によって検出でき、その存在は2つの点で重要です。第一に、SSTR2陽性腫瘍は、全身の疾患を評価するために用いられるソマトスタチン受容体シンチグラフィー（ガリウム68 DOTATATE PETスキャンなど）と呼ばれる特殊な核医学検査で特定できます。第二に、SSTR2の発現は、腫瘍がソマトスタチンアナログ製剤（オクトレオチドやランレオチドなど）に反応する可能性を示唆します。これらの薬剤は、進行期の疾患において腫瘍の増殖を遅らせ、ホルモン関連症状をコントロールすることができます。検査報告書には、SSTR2の発現検査が行われたかどうか、およびその結果が記載されている場合があります。

Ki-67 標識インデックス

Ki -67標識指数は、腫瘍の悪性度判定にすでに用いられていますが（上記参照）、それ自体がバイオマーカーとしても機能します。病理報告書に記載されているKi-67の具体的な割合は、進行性疾患や転移性疾患の治療方針決定において重要であり、値が高いほど腫瘍の増殖速度が速く、全身療法の選択に影響を与える可能性があります。

遺伝性症候群検査

MEN1、VHL、NF1などの遺伝性神経内分泌腫瘍症候群を示唆する既往歴や家族歴のある患者には、遺伝子検査または遺伝専門医への紹介が推奨される場合があります。大腸神経内分泌腫瘍のほとんどは散発性（遺伝性ではない）ですが、基礎疾患となる症候群を特定することは、患者本人および家族にとって重要な意味を持ち、他の臓器における関連腫瘍のスクリーニングが必要となる場合もあります。

神経内分泌腫瘍の分子検査に関する詳細については、当サイトの「バイオマーカーと分子検査」セクションをご覧ください。

病理学的病期（pTNM）

病理学的病期は、手術時に腫瘍がどの程度広がっているかを示します。結腸および直腸の分化度の高い泌尿内分泌腫瘍は、米国癌合同委員会（AJCC）のガイドラインに基づき、大腸神経内分泌腫瘍用に開発された特定のTNM分類システムを用いて病期分類されます。重要なのは、このシステムでは腫瘍の大きさと浸潤の深さの両方を用いてT病期を決定する点です。これは、大腸腺癌に使用される病期分類システム（深さのみに基づく）や、低分化神経内分泌癌に使用されるシステム（腺癌システムを使用する）とは異なります。

腫瘍の病期（pT）

• pT1 — 腫瘍の大きさは2cm以下で、粘膜下層より深くには成長していない。
• pT2 — 腫瘍が2cmより大きい、または固有筋層（筋肉層）に浸潤している、またはリンパ管浸潤もしくは神経周囲浸潤が認められる。
• pT3 — 腫瘍は固有筋層を貫通して、結腸直腸周囲の脂肪組織または組織に浸潤している。
• pT4 — 腫瘍が結腸の外表面（漿膜／臓側腹膜）に達しているか、あるいは近くの臓器や構造物に直接浸潤している状態。

ノーダルステージ（pN）

• pN0 — 検査したリンパ節にはいずれも癌は認められなかった。
• pN1 — 1つまたは複数の所属リンパ節に癌が発見された。
• pNX — リンパ節の評価は行われなかった。

分化度の高い神経内分泌腫瘍の予後はどうですか？

大腸の分化度の高い神経内分泌腫瘍の予後は、腫瘍の位置、大きさ、悪性度、および転移の有無に大きく左右される。

直腸神経内分泌腫瘍は、大腸NETの大部分を占め、一般的に予後良好です。グレード1の小型直腸NET（1cm未満）で内視鏡的に完全に切除された場合は、ほぼ確実に治癒し、再発はまれです。20年以上の長期追跡調査でも、低病期直腸NETの多くの患者は再発なく経過しています。2cmを超える大型腫瘍、またはリンパ管浸潤、深部浸潤、リンパ節転移を伴う腫瘍は、再発および転移のリスクが著しく高くなります。

結腸神経内分泌腫瘍は比較的まれで、より進行した段階で発見される傾向があり、診断時にリンパ節転移が認められる割合も高い。そのため、結腸神経内分泌腫瘍の予後は、同程度の大きさや悪性度の直腸神経内分泌腫瘍に比べて一般的に不良であり、より綿密な経過観察と広範囲な手術が推奨されることが多い。

いずれの場合も、腫瘍のグレードは重要な予後因子です。G1腫瘍は最も予後が良好で、G2腫瘍はリスクが高く、G3の分化度の高い神経内分泌腫瘍（NET）は、分化度の低い神経内分泌癌とは異なりますが、より集中的な治療が必要です。治療チームは、病理報告書に記載されているすべての情報に基づいて、患者様一人ひとりの状況を最も正確に評価します。

医師に尋ねるべき質問

病理検査報告書には、今後の治療方針を決定する上で重要な情報が含まれています。以下の質問は、次回の診察の準備に役立つでしょう。

• 腫瘍は完全に切除され、切除縁に異常は認められませんでしたか？
• 私の腫瘍の悪性度はどのくらいですか？また、それは腫瘍の今後の経過にどのような影響を与えるのでしょうか？
• 病理学的段階はどのくらいですか？腫瘍はリンパ節や他の臓器に転移していますか？
• リンパ管浸潤、神経周囲浸潤、または2cmを超える大きさなど、高リスクの特徴は認められましたか？
• 私の腫瘍はソマトスタチン受容体を発現していますか？また、DOTATATE PETスキャンは、その発現を評価するのに役立ちますか？
• 追加の手術や内視鏡治療は必要ですか？
• 神経内分泌腫瘍の専門医に紹介してもらうべきでしょうか？
• MEN1のような遺伝性疾患を調べるために、遺伝子検査や遺伝子カウンセリングを受ける必要はありますか？
• 今後、どのような検査や画像診断が必要になりますか？また、どのくらいの頻度で行われますか？
• 腫瘍が転移したり再発したりした可能性を示唆する、注意すべき症状はありますか？