종양 돌연변이 부담

Jason Wasserman MD PhD FRCPC
2026 년 3 월 25 일

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종양 돌연변이 부담(TMB)은 종양에 존재하는 유전자 돌연변이 의 수를 측정하는 지표입니다 . 암세포가 보유한 돌연변이가 많을수록 면역 체계는 정상 세포와 구별되는 특징을 더 많이 인식하게 됩니다. 면역항암제는 면역 체계가 암세포를 찾아 공격하도록 돕는 방식으로 작용하기 때문에, TMB는 중요한 바이오마커가 되었습니다. TMB가 높은 암은 TMB가 낮은 암보다 면역 체크포인트 억제제 계열의 약물에 더 잘 반응할 가능성이 높습니다. 2020년 미국 식품의약국(FDA)은 이전 치료 후 진행된 높은 TMB를 가진 모든 진행성 고형암에 대해 면역 체크포인트 억제제인 ​​펨브롤리주맙(키트루다)을 승인했습니다. 이는 암 종류와 관계없이 TMB만을 기준으로 승인된 최초의 항암제였습니다. TMB 결과가 무엇을 의미하고 무엇을 의미하지 않는지 이해하는 것은 분자병리학 보고서를 해석하는 데 중요한 부분입니다.

테스트에서 확인하는 사항

세포가 분열할 때마다 전체 DNA를 복제해야 합니다. 이 복제 과정에서의 오류는 물론, 태양의 자외선이나 담배 연기의 발암 물질과 같은 환경적 요인에 의한 손상은 DNA 염기서열의 영구적인 변화인 돌연변이를 초래합니다. 건강한 세포는 이러한 오류의 대부분을 감지하고 수정하는 복구 시스템을 가지고 있습니다. 그러나 암세포에서는 이러한 복구 시스템이 부분적으로 또는 완전히 손상되어 시간이 지남에 따라 돌연변이가 축적되는 경우가 많습니다.

TMB는 DNA 1메가베이스(1메가베이스는 100만 개의 DNA 염기쌍)당 체세포(획득된, 비유전적) 돌연변이 수로 측정됩니다. TMB가 높은 종양은 TMB가 낮은 종양보다 훨씬 더 많은 돌연변이를 축적한 것입니다.

이것이 치료에 왜 중요할까요? 암세포에 돌연변이가 많으면, 그중 일부는 세포 표면에 비정상적인 단백질을 생성합니다. 신항원이라고 불리는 이 비정상적인 단백질은 면역 체계에 이물질로 인식됩니다. 면역 체계의 공격 세포인 T 세포는 원칙적으로 신항원을 인식하고 이를 나타내는 세포를 죽일 수 있습니다. 그러나 암세포는 T 세포의 "스위치 끄기"(면역 체크포인트) 역할을 하는 분자를 생성하는 등 이러한 면역 공격을 억제하는 방법을 진화시켜 왔습니다. 면역 체크포인트 억제제는 이러한 스위치를 차단하여 T 세포가 제 기능을 할 수 있도록 하는 약물입니다. TMB(종양 돌연변이 부담)가 높은 종양은 면역 체계가 공격할 수 있는 표적을 더 많이 제공하기 때문에 돌연변이가 적은 종양보다 체크포인트 억제 치료에 더 잘 반응하는 경향이 있습니다.

TMB는 연속적인 측정값이라는 점을 이해하는 것이 중요합니다. 즉, 매우 낮은 값부터 매우 높은 값까지 스펙트럼을 가지며, "TMB 높음"과 "TMB 낮음"을 구분하는 기준값은 다소 임의적입니다. FDA에서 승인한 기준값은 FoundationOne CDx 검사와 같은 검증된 유전체 검사로 측정했을 때 메가베이스당 10개 돌연변이(mut/Mb)입니다. 따라서 10 mut/Mb 이상의 결과는 TMB 높음으로 분류되지만, 13 mut/Mb 이상인 종양에서 치료 반응률이 유의미하게 더 높습니다.

종양 유형별 TMB: 높은 TMB를 유발하는 요인과 치료에 미치는 영향

높은 TMB의 생물학적 근거는 암 유형에 따라 다르며, 이는 TMB가 면역요법 효과를 얼마나 정확하게 예측하는지에 중요한 영향을 미칩니다. 자신의 암이 어떤 유형에 속하는지 이해하는 것은 결과를 해석하는 데 유용한 맥락을 제공합니다.

흑색 종

피부 흑색종 은 모든 암 유형 중에서 가장 높은 TMB(종양 돌연변이 부하)를 보이는데, 일반적으로 10 mut/Mb를 훨씬 웃도는 수치를 나타냅니다. 이는 햇빛 노출로 인한 자외선(UV)의 돌연변이 유발 효과에 의해 직접적으로 발생하기 때문입니다. 자외선이 DNA를 손상시키고 그 손상이 불완전하게 복구될 때마다 돌연변이가 축적됩니다. 수년간 햇빛에 노출되면 이러한 돌연변이 부하가 매우 높아집니다. 이러한 생물학적 설명은 치료와 직접적인 관련이 있습니다. 흑색종에서 면역 체크포인트 억제제를 사용한 획기적인 임상 시험, 특히 이필리무맙(Yervoy)의 초기 임상 시험과 이후 펨브롤리주맙 및 니볼루맙(Opdivo)의 임상 시험에서는 일부 환자에서 극적이고 지속적인 반응이 나타났는데, 이는 당시 어떤 암 면역 치료제에서도 볼 수 없었던 최고 수준의 반응이었습니다. 이러한 반응은 TMB 개념의 정립과 이후 모든 암에 대한 면역 체크포인트 억제제 승인의 토대를 마련했습니다.

흑색종의 경우, TMB(종양 변이 부담)가 유일한 관련 인자는 아니라는 점을 알아두는 것이 중요합니다. PD-L1 발현과 종양 침윤 림프구 수치 또한 치료 반응을 예측하는 인자이며, TMB가 낮은 환자 중에서도 치료 반응을 보이는 경우가 있습니다. 반대로 TMB가 높은 흑색종 환자 모두가 치료 반응을 보이는 것은 아닙니다. 진행성 흑색종 환자의 대부분은 질병의 전반적인 양상을 고려하여 면역항암요법을 받게 되며, TMB는 종양 전문의가 고려하는 여러 인자 중 하나입니다. 흑색종의 BRAF 유전자 변이 상태 또한 매우 중요하며, 이에 대해서는 별도의 글에서 자세히 다룹니다.

비소 세포 폐암

비소세포폐암(NSCLC) 은 특히 흡연력이 있는 환자에서 높은 중간값 종양변이부하(TMB)를 나타내는데, 이는 담배 발암물질이 폐 세포 DNA에 미치는 돌연변이 유발 효과의 직접적인 결과입니다. NSCLC에서 TMB는 PD-L1 발현과 함께 가장 광범위하게 연구된 면역항암제 바이오마커 중 하나입니다. 이 두 측정값은 부분적으로 겹치지만 서로 다른 정보를 제공합니다. 어떤 종양은 두 가지 모두에서 높은 값을 나타내고, 어떤 종양은 한 가지에서만 높은 값을 나타내며, 두 가지를 조합하여 보다 정밀한 치료 반응 예측인자로서 연구되고 있습니다.

폐암에서 중요한 유의점은 EGFR 돌연변이 및 ALK 융합과 같은 주요 유전자 돌연변이 상태가 전체 종양 돌연변이 부담(TMB)이 10 mut/Mb 이상인 경우에도 낮은 TMB 및 면역항암제 반응률과 관련이 있다는 것입니다. 표적 치료가 가능한 주요 유전자 돌연변이를 가진 폐암 환자의 경우, 면역항암제보다는 표적 치료가 일반적으로 초기 치료로 선호되며, 이러한 치료 결정에서 TMB는 중요한 역할을 하지 않습니다.

방광 및 요로상피암

방광암 및 기타 요로상피암은 일반적인 고형암 중 TMB(종양 돌연변이 부담)가 높은 비율이 가장 높은 암 중 하나입니다. 요로상피암의 약 38%가 TMB가 10 mut/Mb를 초과합니다. 이는 부분적으로 APOBEC 돌연변이(암세포에서 잘못될 수 있는 내부 DNA 편집 과정) 및 기타 돌연변이 유발 과정에 기인합니다. 면역 체크포인트 억제제는 요로상피암, 특히 시스플라틴 기반 화학요법을 받을 수 없거나 치료 효과가 없는 환자에게 널리 사용되고 있습니다. TMB는 PD-L1 발현과 함께 이 암 유형에서 면역요법 결정을 내리는 데 사용되는 여러 바이오마커 중 하나입니다.

자궁내막암과 POLE 돌연변이: 가장 높은 TMB 하위 그룹

자궁내막암은 모든 암 유형 중에서 TMB가 높은 종양 발생률이 가장 높은 암 중 하나로, 전체 자궁내막암의 약 40~43%가 높은 TMB를 나타냅니다. 이 그룹 내에서 높은 TMB를 유발하는 두 가지 주요 생물학적 요인을 이해하는 것이 중요합니다.

첫 번째는 MMR 결핍 (dMMR/MSI-H)으로, 자궁내막암에서 흔히 나타납니다(약 25~30%의 사례에서 발견됨). MMR 결핍은 DNA 오류 수정 시스템이 제대로 작동하지 않아 수천 개의 돌연변이가 축적되는 결과를 초래합니다. 이러한 종양은 일반적으로 높은 TMB(종양 변이 부담)를 보이며 면역 치료에 대한 반응이 좋습니다.

두 번째이자 더욱 극단적인 원인은 POLE (DNA 중합효소 엡실론) 유전자의 돌연변이입니다. POLE은 DNA 복제 기계의 일부를 구성하는 단백질을 암호화합니다. POLE의 "교정" 영역에 특정 유형의 비활성화 돌연변이가 발생하면 복제 기계가 극도로 오류 발생률이 높아져 인간 암에서 관찰되는 가장 높은 TMB 값 중 일부를 나타내며, 때로는 100 또는 수백 mut/Mb를 초과하기도 합니다. POLE 돌연변이 자궁내막암은 면역요법에 대한 반응률이 매우 높은 독특한 분자 아형입니다. 흥미롭게도, POLE 돌연변이는 종양이 고등급으로 나타남에도 불구하고 자궁내막암에서 역설적으로 좋은 예후와 관련이 있으며, 이는 병리학자와 종양학자들이 임상적으로 중요한 특징으로 점점 더 인식하고 있습니다. POLE 검사는 현재 자궁내막암의 표준 분자 분류의 일부로 시행되고 있습니다.

대장 암

대장암에서 TMB 분포는 이중 모드(bimodal)를 나타냅니다. 대부분의 종양(약 85%)은 TMB가 낮지만, 일부는 TMB가 높습니다. 이 높은 TMB 그룹은 MMR/MSI 대장암 관련 논문에서 논의된 dMMR/MSI-H 그룹과 상당 부분 겹치지만 완전히 동일하지는 않습니다. POLE 돌연변이 또한 소수의 대장암에서 초고 TMB를 유발할 수 있습니다. 높은 TMB를 가지면서 MSS(미세위성 안정형)인 대장암 환자의 경우, TMB와 면역요법 효과 간의 관계는 dMMR/MSI-H 질환에서보다 명확하게 확립되지 않았으며, MSS 대장암에서 TMB 단독으로는 현재 면역요법 반응을 예측하는 신뢰할 만한 지표가 아닙니다. 높은 TMB를 가진 대장암의 치료는 MMR/MSI 상태를 우선적으로 고려하고, TMB는 추가적인 정보를 제공하는 것이 가장 효과적입니다.

TMB가 높은 종양 발생률이 주목할 만한 기타 암

다른 여러 암 유형에서도 TMB가 높은 종양 발생률이 유의미하게 높으며, 확립되었거나 새롭게 부상하는 면역요법의 효과를 이해할 가치가 있습니다.

소세포폐암(SCLC)은 비소세포폐암( NSCLC)과 유사하게 담배 발암물질 노출로 인해 높은 종양변이부하(TMB)를 나타냅니다. 면역관문 억제제(아테졸리주맙 또는 더발루맙을 항암화학요법과 병용)는 이러한 면역원성 배경을 부분적으로 반영하여 진행성 소세포폐암의 1차 치료제로 승인되었습니다.

자궁경부암은 TMB(종양 돌연변이 부담)가 높은 종양의 비율이 높은 암종 중 하나이며, 범암종 TMB 승인을 뒷받침하는 KEYNOTE-158 임상시험 데이터에 포함된 암 유형입니다. 펨브롤리주맙은 PD-L1 발현 여부와 관계없이, 그리고 일부 적응증의 경우 재발성 또는 전이성 질환에서 PD-L1 발현 상태와 관계없이 자궁경부암 치료제로 승인되었습니다.

메르켈 세포암 은 드물지만 공격적인 피부암으로, 면역 체크포인트 억제제에 매우 잘 반응합니다. 흥미롭게도, 이 종양은 종양 변이 부담(TMB)이 비교적 낮더라도 면역 치료에 반응하는 사례로, 특히 면역 반응이 체세포 돌연변이가 아닌 바이러스 항원(메르켈 세포 폴리오바이러스)에 의해 유발될 때 TMB만으로는 치료 효과를 예측할 수 없다는 것을 보여줍니다.

두경부 편평세포암은 종양변이 부담(TMB)이 다양하며, 흡연과 관련된 종양과 일부 HPV 음성 종양에서 TMB가 더 높습니다. 펨브롤리주맙은 주로 PD-L1 발현을 기준으로 재발성 또는 전이성 두경부암 치료제로 승인되었으며, 일부 상황에서는 TMB가 추가적인 고려 요소입니다.

식도암, 위암 및 기타 위장관 종양은 다양하지만 의미 있는 TMB(종양 변이 부담) 비율을 나타냅니다. 면역 요법은 현재 특정 분자 아형의 진행성 위암 및 식도암에 대한 표준 치료의 일부이지만, 다른 표지자(특히 MMR 상태 및 PD-L1)와 독립적인 TMB의 역할은 여전히 ​​규명되고 있습니다.

왜 검사를 하는 건가요?

TMB 검사는 일반적으로 표준 치료법이 모두 소진되었거나 모든 잠재적 치료 표적을 파악하기 위해 포괄적인 분자 프로파일링을 수행하는 진행성 또는 전이성 암 환자에게 시행됩니다. 수술이나 기타 국소 치료가 주된 접근법인 초기 단계 암에는 일반적으로 이 검사가 시행되지 않습니다.

종양 전문의가 TMB 검사를 지시한 구체적인 이유는 다음과 같습니다.

  • 범암종 TMB-high 승인에 따른 펨브롤리주맙 투여 적격성을 판단하기 위해. 종양의 TMB가 높고(≥10 mut/Mb) 이전 치료 후 질병이 진행되었으며 다른 만족스러운 치료 옵션이 없는 경우, 암 종류와 관계없이 펨브롤리주맙이 하나의 선택지가 될 수 있습니다.
  • 종합적인 분자 프로파일링의 일환으로. 차세대 염기서열 분석 패널 중 상당수는 다른 모든 바이오마커와 함께 TMB를 자동으로 계산하므로, TMB 결과가 검사의 주된 이유가 아니더라도 패널의 표준 구성 요소로 보고서에 나타날 수 있습니다.
  • PD-L1 검사를 보완하기 위해. 일부 암 유형에서 TMB와 PD-L1은 면역요법의 효과 가능성에 대해 중복되지만 서로 다른 정보를 제공합니다. 일부 종양 전문의는 면역요법에 대한 보다 정확한 결정을 내리기 위해 두 가지 정보를 함께 사용합니다.
  • POLE 유전자 변이 또는 초고농도 TMB의 다른 원인을 찾기 위해. 자궁내막암 및 일부 다른 종양 유형에서 초고농도의 TMB는 POLE 돌연변이를 시사할 수 있으며, 이는 예후 및 치료에 뚜렷한 영향을 미칩니다.

누가 검사를 받아야 할까요?

현재 가이드라인에서는 진행성 또는 전이성 고형암 환자에게 포괄적인 분자 프로파일링을 시행할 때, 특히 다른 바이오마커(예: MMR, KRAS, BRAF, EGFR)를 해당 암 유형에 대한 표준 검사의 일부로 검사하는 경우 TMB 검사를 권장합니다. 대부분의 포괄적인 차세대 염기서열 분석(NGS ) 패널은 TMB를 자동으로 계산하므로, NGS 패널 검사를 받는 많은 환자는 별도로 요청하지 않아도 TMB 결과를 받게 됩니다.

TMB 검사는 수술이나 국소 치료를 받는 초기 단계 암에서 단독 검사로 일상적으로 권장되지 않습니다. TMB 검사의 가치는 치료 결정, 특히 면역 요법에 대한 결정이 활발히 이루어지는 시점에 가장 큽니다.

테스트는 어떻게 진행되나요?

TMB는 종양 조직에 대한 분자 검사를 통해 측정되며 , 가장 흔하게는 생검이나 수술로 제거한 검체를 사용합니다. 임상에서 가장 널리 사용되는 방법은 검증된 유전자 패널을 이용한 표적 차세대 염기서열 분석입니다. 이 검사는 수백 개의 암 관련 유전자를 동시에 분석하고, 검출된 돌연변이의 수와 유형을 이용하여 종양 내 전체 돌연변이율을 추정합니다. FDA 승인을 받은 펨브롤리주맙 TMB-high의 동반 진단 검사는 FoundationOne CDx 분석법으로, 약 1.1 메가베이스에 달하는 종양 게놈을 분석합니다.

전체 엑솜 시퀀싱(WES)은 게놈의 모든 단백질 코딩 영역을 분석하여 가장 포괄적인 종양 돌연변이 부담(TMB) 측정값을 제공하지만, 패널 검사보다 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸리며 주로 연구 환경에서 사용됩니다. 패널 기반 TMB 추정치는 전체 엑솜 TMB와 높은 상관관계를 보이며 치료 결정에 임상적으로 충분한 것으로 간주됩니다.

혈액 샘플(액체 생검)에서 추출한 순환 종양 DNA를 이용한 혈액 기반 TMB 평가는 활발한 연구 분야이지만, 대부분의 환경에서 일상적인 임상 사용을 위한 검증은 아직 이루어지지 않았습니다.

결과 보고 방식

TMB 결과는 일반적으로 병리 보고서의 분자 검사 또는 유전체 프로파일링 섹션에 보고됩니다. 결과는 대개 다음 두 가지 형식 중 하나 또는 둘 다로 표시됩니다.

  • 메가베이스당 돌연변이 수(mut/Mb)로 나타낸 수치 점수입니다. 예를 들어, "TMB: 14 mut/Mb" 또는 "TMB: 4.2 mut/Mb"와 같이 표시됩니다. 이는 측정된 원시 데이터입니다. 수치가 높을수록 분석된 DNA 단위당 돌연변이 수가 더 많다는 것을 의미합니다.
  • 범주형 레이블: TMB-높음 또는 TMB-낮음. 대부분의 보고서에서는 FDA에서 승인한 기준점을 사용하여 수치 점수를 해석합니다. 10 mut/Mb 이상은 TMB-high(TMB-H)로, 10 mut/Mb 미만은 TMB-low(TMB-L)로 보고됩니다. 일부 연구소에서는 중간 범주도 포함합니다.

일부 보고서에는 TMB 결과의 임상적 중요성을 설명하는 간략한 의견이 포함됩니다. 예를 들어, 펨브롤리주맙 투여 대상 적합성을 시사하는지 또는 종양 전문의와 상담을 권장하는지 여부 등이 있습니다. 다른 보고서들은 추가적인 해석 없이 점수와 명칭만 제시합니다.

결과가 의미하는 바는 무엇인가

TMB-낮음(10뮤트/Mb 미만)

TMB 수치가 낮다는 것은 종양에 체세포 돌연변이 수가 상대적으로 적어 TMB만을 기준으로 면역 체크포인트 억제제 치료에 대한 반응 가능성이 낮다는 것을 의미합니다. 하지만 이는 면역 요법이 완전히 배제된다는 뜻은 아닙니다. 대부분의 암 유형에서 면역 요법의 적합성은 PD-L1 발현 및 MMR/MSI 상태와 같은 다른 생체 지표에 의해 주로 결정되며, 이러한 지표들은 TMB 수치가 낮더라도 면역 요법의 효과를 예측할 수 있습니다. TMB 수치가 낮다는 것은 TMB가 해당 종양에 대한 면역 요법의 효과를 뒷받침하는 추가적인 근거가 되지 못한다는 것을 의미합니다.

TMB-높음 (10뮤/Mb 이상)

TMB 수치가 높다는 것은 종양에 역치 이상의 체세포 돌연변이가 존재하며 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응 가능성이 더 높다는 것을 의미합니다. 특히, 이전 치료 후 질병이 진행되었고 다른 만족스러운 치료 옵션이 없는 경우, TMB 수치가 높으면 펨브롤리주맙의 범암 치료 승인 대상이 될 수 있습니다.

TMB 수치가 높게 나온 결과에 대해 알아두면 좋은 몇 가지 중요한 주의 사항이 있습니다.

  • TMB 수치가 높다고 해서 면역요법에 대한 반응이 보장되는 것은 아닙니다. FDA 승인을 뒷받침한 KEYNOTE-158 임상시험에서 TMB 수치가 높은 환자들의 전체 반응률은 29%였습니다. 즉, 약 10명 중 7명은 반응하지 않았다는 뜻입니다. TMB는 반응 가능성을 높여주는 지표일 뿐, 반응을 확실하게 예측하는 지표는 아닙니다.
  • 암의 종류는 중요합니다. TMB 수치가 높은 것은 일부 암(흑색종, 폐암, 방광암, 자궁내막암)에서는 면역요법의 효과를 예측하는 데 더 신뢰할 만한 지표이지만, 다른 암(대장암, 전립선암, 교종)에서는 그렇지 않습니다. KEYNOTE-158 연구에서 반응률은 자궁내막암의 약 47%에서 다른 암 유형에서는 더 낮은 수준까지 다양했습니다. 따라서 담당 종양 전문의와 함께 자신의 암 유형에서 TMB 수치가 구체적으로 무엇을 의미하는지 논의하는 것이 중요합니다.
  • TMB-high와 dMMR/MSI-H는 관련이 있지만 동일한 것은 아닙니다. 많은 dMMR/MSI-H 종양은 MMR 결핍으로 인해 돌연변이가 축적되어 TMB(종양 변이 부담) 또한 높습니다. 그러나 TMB가 높은 종양 중 MSI-H인 경우는 약 16%에 불과하며, 대부분의 TMB가 높은 종양은 다른 원인으로 인해 높은 돌연변이 수를 나타냅니다. 만약 종양이 TMB가 높으면서 dMMR/MSI-H인 경우, 담당 종양 전문의는 두 가지 소견을 모두 고려할 것입니다. 일반적으로 이러한 경우 dMMR/MSI-H 상태가 면역요법의 효과를 예측하는 데 더 신뢰할 수 있는 지표입니다.
  • 10 mut/Mb 임계값은 절대적인 기준이 아닙니다. 10 mut/Mb라는 기준치는 동반 진단 검사 데이터를 기반으로 선택된 것으로, 생물학적으로 명확한 기준선이 아니라 규제 기관에서 지정한 값입니다. 종양 변이 부담(TMB)이 13 mut/Mb 이상인 종양은 10~13 mut/Mb 사이인 종양보다 치료 반응률이 유의미하게 높습니다. 담당 종양 전문의는 치료 옵션을 고려할 때 단순히 높음/낮음 범주화뿐만 아니라 실제 수치도 고려할 수 있습니다.

TMB와 범암 치료제 펨브롤리주맙 승인

2020년 6월, FDA가 TMB(종양 돌연변이 부담)가 높은(≥10 mut/Mb) 고형암 환자를 대상으로 펨브롤리주맙을 신속 승인한 것은 중요한 이정표였습니다. 이는 FDA가 암 발생 부위가 아닌 종양의 분자적 특성을 기준으로 항암제를 승인한 네 번째 사례입니다. 이번 승인은 10가지 유형의 진행성 암 환자를 대상으로 한 대규모 다중 코호트 임상시험인 KEYNOTE-158의 데이터를 기반으로 이루어졌습니다. TMB가 높은 종양을 가진 102명의 환자 중 전체 반응률은 29%였으며, 반응을 보인 환자의 57%는 최소 12개월 동안 반응을 유지했습니다. 이는 진행성 암에서 특히 의미 있는 치료 효과의 지속성을 보여주는 결과입니다.

이번 승인은 FDA 승인 검사를 통해 TMB 수치가 높은 것으로 측정된 절제 불가능하거나 전이성 고형 종양을 가진 성인 및 소아 환자 중, 이전 치료 후 질병이 진행되었고 다른 적절한 치료 옵션이 없는 환자에게 적용됩니다. 이는 신속 승인으로, 반응률을 대리 지표로 사용하여 승인되었으며 향후 임상 시험을 통해 확인될 수 있습니다. FDA 승인 동반 진단 검사(FoundationOne CDx assay)를 사용하여 검사를 수행해야 한다는 요건은 임상적으로 중요합니다. 모든 TMB 검사가 동일한 방법이나 기준값을 사용하는 것은 아니며, 다른 플랫폼에서 얻은 결과는 직접적으로 상호 교환할 수 없기 때문입니다. TMB 결과가 다른 플랫폼에서 측정된 경우, 담당 종양 전문의는 치료 결정에 있어 해당 결과의 유효성을 고려할 수 있습니다.

TMB를 바이오마커로 사용할 때의 한계

TMB는 유용하지만 완벽하지 않은 도구이므로 결과를 해석하기 전에 이 점을 이해해야 합니다. 알아두면 유용한 몇 가지 중요한 제한 사항이 있습니다.

  • TMB는 모든 암 유형에서 똑같이 효과적인 것은 아닙니다. 전립선암, 교종, 일부 유방암을 포함한 특정 암에서는 높은 TMB가 면역요법의 효과를 확실하게 예측하지 못하는데, 이는 해당 종양의 면역 미세환경이 신항원이 존재하더라도 T세포 사멸 반응을 충분히 지원하지 못하기 때문일 수 있습니다. TMB가 높은 전립선암이나 교종을 TMB가 높은 흑색종과 동일하게 치료하는 것은 지나친 단순화입니다.
  • 모든 돌연변이가 유용한 신항원을 생성하는 것은 아닙니다. TMB는 모든 돌연변이를 계산하지만, 면역 체계가 효과적으로 인식할 수 있는 단백질을 생성하는 돌연변이는 극히 일부에 불과합니다. 돌연변이의 양은 면역원성을 간접적으로 나타내는 지표일 뿐, 면역원성을 직접적으로 측정하는 척도는 아닙니다.
  • 분석 결과의 변동성은 실제로 심각한 문제입니다. 각기 다른 NGS 패널은 서로 다른 수와 유형의 유전자를 분석하고, 서로 다른 계산 방법을 사용하며, 동일한 종양에 대해서도 서로 다른 TMB 점수를 보고할 수 있습니다. 따라서 TMB 값은 연구실이나 플랫폼에 따라 항상 직접적으로 비교할 수 있는 것은 아닙니다.
  • DNA 복구 치료로 인한 높은 TMB는 자연적으로 발생하는 높은 TMB와는 다릅니다. 드물지만, 예를 들어 특정 알킬화제를 사용한 이전 화학요법 후 발생하는 치료 관련 돌연변이는 종양 변이 부담(TMB)을 증가시킬 수 있으며, 이는 치료 경험이 없는 종양에서 면역요법 반응을 유도하는 생물학적 기전과는 다르게 나타날 수 있습니다. 담당 종양 전문의는 TMB 결과를 해석할 때 환자의 치료 이력을 고려할 것입니다.

이러한 한계점들이 TMB의 바이오마커로서의 가치를 떨어뜨리는 것은 아닙니다. 다만, TMB 결과는 단독으로 해석해서는 안 되며, 항상 환자의 특정 암 유형, 다른 바이오마커 결과, 그리고 임상 상황을 종합적으로 고려하여 해석해야 한다는 것을 의미합니다.

다음에 일어날 일

병리 보고서에 TMB 결과가 포함되어 있는 경우, 다음 단계는 치료 단계에 따라 달라집니다.

  • 검사 결과가 TMB-low로 나왔다면, TMB 단독으로는 면역요법이 권장될 가능성이 낮지만, 다른 바이오마커(PD-L1, MMR/MSI 상태)는 여전히 고려될 ​​것입니다. 담당 종양 전문의가 전체 분자 프로파일을 검토하여 적절한 치료법을 권장할 것입니다.
  • 검사 결과가 TMB 수치가 높고 진행성 또는 전이성 암 치료를 받고 있는 경우, 담당 종양 전문의는 환자의 암 유형, 이전 치료력 및 기타 생체지표 결과를 고려하여 펨브롤리주맙이 환자에게 적합한 치료 옵션인지 여부를 논의할 것입니다. 만약 펨브롤리주맙 또는 다른 면역관문 억제제가 다른 생체지표(예: dMMR/MSI-H)를 기반으로 이미 계획된 치료의 일부라면, TMB 결과는 추가적인 지원 정보를 제공합니다.
  • 검사 결과에서 TMB 수치가 매우 높게 나왔다면 (10 mut/Mb를 훨씬 초과하는 경우), 담당 종양 전문의는 POLE 유전자 변이 또는 기타 특정 원인이 확인되었는지 여부와 이것이 치료 옵션 및 예후에 어떤 의미를 갖는지에 대해 논의할 수 있습니다.

특정 암에 대한 TMB 결과가 무엇을 의미하는지 확실하지 않다면, 담당 종양 전문의에게 다른 모든 분자 검사 결과와 함께 결과를 자세히 설명해 달라고 요청하는 것이 가장 유용한 방법입니다.

의사에게 물어볼 질문

  • 제 TMB 점수는 얼마였고, FDA에서 승인한 정의에 따르면 TMB 수치가 높은 편에 해당하나요?
  • 제 암 유형에서 TMB 수치가 높게 나온 것은 무엇을 의미하나요? TMB는 제 암에서 면역요법의 효과를 예측하는 데 신뢰할 만한 지표인가요?
  • 제 TMB는 FoundationOne CDx 분석법을 사용하여 측정되었습니까, 아니면 다른 검증된 플랫폼을 사용하여 측정되었습니까?
  • 내 종양도 dMMR/MSI-H인가요? 만약 그렇다면, 이 두 가지 소견은 어떻게 상호작용하나요?
  • 제 TMB 검사 결과가 범암 치료제 승인 대상에 해당하게 만드는 건가요?
  • 제 TMB 결과와 관련된 임상 시험 중 고려해 볼 만한 것이 있을까요?
  • 만약 제 TMB 수치가 매우 높다면, POLE 유전자 변이가 원인일 수 있을까요? 만약 그렇다면, 제 예후와 치료에는 어떤 의미가 있을까요?
  • 제 보고서에 있는 TMB 결과와 함께 이해해야 할 다른 생체지표가 있나요?

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