Mutações do gene KIT no melanoma

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O melanoma é um tipo de câncer que se desenvolve a partir dos melanócitos, as células que dão cor à pele. Os melanócitos também são encontrados em outras partes do corpo, incluindo o revestimento da boca, do nariz e das áreas genital e anal, e o melanoma pode começar em qualquer um desses locais. O teste KIT é um teste de biomarcador realizado em alguns melanomas para procurar uma alteração (mutação) em um gene chamado KIT . Um "biomarcador" é uma característica mensurável do câncer, como uma alteração em um gene, que fornece aos médicos informações que eles não conseguem obter apenas observando as células ao microscópio. Quando um melanoma apresenta uma mutação específica no gene KIT , o câncer pode responder a um grupo de medicamentos direcionados chamados inibidores de KIT.

Este artigo ajudará você a entender o que significa um resultado de KIT em um laudo anatomopatológico de melanoma, por que o teste é realizado, como ele é feito e como o resultado pode orientar as decisões de tratamento. Mutações no gene KIT são incomuns no melanoma em geral, mas se concentram em subtipos específicos, portanto, o teste é mais útil para certos pacientes. Encontrar uma mutação no gene KIT não altera o tipo de câncer que você tem, e não se trata de uma alteração hereditária transmitida nas famílias. É uma alteração que ocorre dentro do próprio tumor, e sua principal importância reside no fato de que ela pode abrir uma opção de tratamento específica.

O que é KIT?

O gene KIT fornece instruções às células para produzirem uma proteína, também chamada KIT (ou CD117), que se localiza na superfície celular e ajuda a controlar o crescimento e a divisão celular. Podemos imaginar a proteína KIT como uma antena que recebe sinais de "crescimento e divisão" do exterior da célula e os transmite para o interior. Normalmente, essa antena envia seu sinal apenas quando recebe a mensagem correta e, em seguida, desativa-se.

Uma mutação no gene KIT pode alterar a forma da proteína KIT, fazendo com que ela permaneça na posição "ativa", enviando um sinal constante de crescimento e divisão celular mesmo quando não deveria. Isso impulsiona o crescimento descontrolado que caracteriza o câncer. O mesmo gene é importante em outros tumores, sendo o mais famoso um tumor estromal gastrointestinal (GIST) do estômago e intestino, onde os medicamentos inibidores de KIT demonstraram eficácia pela primeira vez. No melanoma, apenas uma minoria dos tumores apresenta uma mutação no gene KIT , mas quando presente, pode ser a chave para uma opção de tratamento direcionada.

Por que o teste KIT é realizado em casos de melanoma?

O teste KIT em melanoma é realizado porque uma mutação no gene KIT pode prever se o câncer provavelmente responderá a um grupo de medicamentos direcionados chamados inibidores de KIT. Esses medicamentos são projetados para bloquear a proteína KIT hiperativa e interromper o sinal constante de crescimento e divisão produzido pela mutação. Como esses medicamentos só são eficazes quando uma mutação responsiva no gene KIT está presente, o teste é usado para determinar se eles são uma opção viável.

Mutações no gene KIT são encontradas em menos de 5% dos melanomas em geral, portanto, o teste KIT não é útil para todos os melanomas. Em vez disso, a mutação se concentra em subtipos específicos de melanoma que não são causados pela exposição solar comum. Esses subtipos incluem o melanoma acral, que surge nas palmas das mãos, solas dos pés ou sob as unhas; o melanoma mucoso, que surge nos revestimentos internos úmidos do corpo, como boca, nariz e áreas genitais e anais; e o melanoma que surge na pele com danos solares crônicos e de longa duração. Por esse motivo, o teste KIT geralmente é realizado quando um melanoma pertence a um desses subtipos, principalmente quando a doença se disseminou e o tratamento direcionado está sendo considerado. Normalmente, é desnecessário para os tipos comuns de melanoma que surgem em pele exposta ao sol de forma intermitente, porque as mutações no gene KIT são muito raras nesses tumores.

Como é realizado o teste KIT no melanoma?

O teste KIT em melanoma busca uma mutação no gene KIT , que pode prever a resposta à terapia com inibidores de KIT. O teste é realizado em uma amostra do melanoma já removida, portanto, geralmente não requer um procedimento adicional. Utiliza-se o mesmo tecido coletado durante a biópsia ou cirurgia, armazenado em bloco de parafina. Dois tipos de testes podem ser utilizados.

Sequenciamento genético (PCR ou sequenciamento de nova geração) — Este é o principal teste para KIT no melanoma. Ele lê o código genético do tumor. KIT gene diretamente para encontrar uma mutação e, principalmente, para identificar exatamente qual mutação está presente. Sequenciamento de próxima geração lê muitos genes de uma só vez e é frequentemente usado para verificar KIT, IRMÃOe outros genes relevantes da mesma amostra. Conhecer a mutação específica é importante porque apenas certas mutações podem ser identificadas. KIT As mutações respondem bem aos medicamentos inibidores de KIT.
Imuno-histoquímica para a proteína KIT (CD117) — Este método utiliza um anticorpo para corar o Proteína KIT (CD117) em uma fina fatia do tumor em uma lâmina de vidro. Ela mostra se a proteína está presente, mas não identifica uma mutação, e a quantidade de proteína não prevê com segurança se um medicamento será eficaz. Por esse motivo, uma coloração positiva para proteína geralmente é seguida por sequenciamento genético para determinar se uma mutação tratável está de fato presente.

Como os resultados do teste KIT são relatados no melanoma?

Os resultados do KIT em melanoma descrevem se foi encontrada uma mutação no gene KIT , o que pode prever a resposta à terapia com inibidores de KIT. Seu relatório descreverá o resultado de uma das seguintes maneiras.

Mutação KIT detectada (positiva) — Foi encontrada uma mutação no KIT gene. O relatório geralmente indica a mutação específica, como L576P ou K642E. A mutação exata é importante porque algumas KIT Algumas mutações respondem bem aos medicamentos inibidores de KIT, enquanto outras respondem mal ou não respondem de todo. O relatório também pode indicar a parte do gene (o éxon) onde a mutação está localizada.
Nenhuma mutação no gene KIT detectada (tipo selvagem ou negativa) — Nenhuma mutação foi encontrada nas partes do KIT gene que foram testados. O relatório pode usar o termo "tipo selvagem", que simplesmente significa a forma normal, não mutada, do gene. Esse resultado indica que os medicamentos inibidores de KIT provavelmente não serão eficazes e a equipe de tratamento se concentrará em outras opções.
Amplificação KIT — Alguns relatos descrevem cópias extras do KIT um gene, e não uma mutação nele. Isso é chamado de amplificação. A amplificação é um achado distinto de uma mutação e, por si só, é um preditor menos confiável de resposta a medicamentos inibidores de KIT do que uma mutação ativadora específica.
CD117 (proteína KIT) positivo por imuno-histoquímica — Quando o resultado provém da coloração baseada em anticorpos, o relatório descreve se as células tumorais apresentaram a proteína KIT. Como a coloração de proteínas não identifica uma mutação tratável, esse resultado geralmente é interpretado em conjunto com o sequenciamento genético, e não isoladamente.

O que significa o resultado do teste KIT para o tratamento do melanoma?

O resultado do exame KIT em melanoma informa à equipe de tratamento se o câncer apresenta uma mutação no gene KIT que pode responder a medicamentos direcionados chamados inibidores de KIT. Essa informação é mais relevante quando o melanoma se espalhou para linfonodos próximos ou para órgãos distantes ( metástase ), pois é nesse contexto que esses medicamentos são utilizados. O laudo anatomopatológico não prescreve o tratamento; o resultado do exame KIT é um dos vários achados que a equipe considera em conjunto ao discutir as opções com o paciente.

Quando uma mutação responsiva no gene KIT está presente, o tratamento com um inibidor de KIT torna-se uma opção. Esses medicamentos são administrados por via oral e atuam bloqueando a proteína KIT hiperativa. O inibidor de KIT mais comumente usado no melanoma é o imatinibe, e medicamentos relacionados, como o nilotinibe, também podem ser considerados. Um ponto importante é que nem todas as mutações no gene KIT respondem da mesma forma; certas mutações (por exemplo, aquelas no éxon 11 ou no éxon 13) tendem a responder melhor do que outras. É por isso que o laudo identifica a mutação específica, em vez de simplesmente afirmar que o gene KIT está mutado.

Quando não há mutação no gene KIT , os medicamentos inibidores de KIT provavelmente não serão eficazes, e a equipe se concentrará em outras opções sistêmicas. Para a maioria dos melanomas, as duas vias de tratamento mais importantes são a imunoterapia, que ajuda o sistema imunológico a atacar o câncer, e, para tumores com mutação no gene BRAF , a terapia direcionada ao BRAF. Melanomas com mutação no gene KIT também são candidatos à imunoterapia, e a equipe de oncologia clínica determina a sequência dessas opções com base no quadro clínico completo. O status do BRAF no melanoma, bem como a expressão de PD-L1 e a carga mutacional do tumor, são descritos em artigos separados.

Uma mutação no gene KIT é hereditária?

A mutação KIT encontrada no melanoma não é hereditária e não é transmitida aos filhos. Trata-se de uma mutação “somática”, o que significa que se desenvolve nas células do melanoma durante a vida da pessoa, em vez de estar presente nos genes com os quais ela nasce. Como a mutação está presente apenas no tumor e não em outras células do corpo, ela não aparece em testes de risco hereditário de câncer e não tem implicações para familiares. O resultado do exame de KIT em um laudo anatomopatológico de melanoma serve exclusivamente para orientar o tratamento do câncer já existente.

O que acontece após o teste KIT?

Após a conclusão do teste KIT no melanoma, o resultado passa a fazer parte das informações que a equipe de tratamento utiliza para planejar o cuidado. O resultado do KIT é considerado juntamente com o subtipo do melanoma, o estágio do câncer, se houve disseminação, o status do BRAF e a saúde geral do paciente. Para um melanoma que se disseminou e apresenta uma mutação KIT responsiva , um inibidor de KIT, como o imatinibe, pode ser considerado. Quando nenhuma mutação está presente, a atenção se volta para a imunoterapia e, quando relevante, para a terapia direcionada ao BRAF.

O tratamento do melanoma geralmente envolve uma equipe multidisciplinar que pode incluir um oncologista clínico, um cirurgião, um radiooncologista, um dermatologista e um patologista. O oncologista clínico normalmente lidera as decisões sobre a terapia sistêmica, incluindo se a terapia-alvo ou a imunoterapia é a mais adequada. Se um inibidor de KIT for iniciado, os pacientes são monitorados quanto a efeitos colaterais e sinais de resposta ao tratamento. Com o tempo, alguns melanomas que inicialmente respondem a um inibidor de KIT podem desenvolver resistência, o que significa que o medicamento deixa de funcionar tão bem; quando isso acontece, a equipe reavalia a situação e considera outras opções. Como os melanomas com mutação no gene KIT frequentemente pertencem aos subtipos acral ou mucoso, que podem ser diagnosticados em estágios mais avançados, o acompanhamento rigoroso com exames de imagem e exame físico é uma parte importante do tratamento.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu melanoma foi testado para mutação do gene KIT? Qual foi o resultado?
Qual é o subtipo de melanoma que eu tenho, e isso aumenta a probabilidade de uma mutação no gene KIT?
Caso seja encontrada uma mutação no gene KIT, qual é a mutação específica e trata-se de um tipo que tende a responder ao tratamento?
Meu resultado foi baseado em sequenciamento genético, coloração de proteínas ou ambos?
O resultado do meu teste KIT significa que um inibidor de KIT, como o imatinibe, é uma opção para mim?
Como o resultado do meu teste KIT se relaciona com o resultado do meu teste BRAF e com o estágio do meu melanoma?
Se eu tiver uma mutação no gene KIT, você consideraria um inibidor de KIT, imunoterapia ou ambos, e em que ordem?
Quais são os possíveis efeitos colaterais da terapia com inibidores de KIT?
Caso nenhuma mutação no gene KIT seja encontrada, quais opções de tratamento estão disponíveis para mim?
Como saberemos se o tratamento está funcionando e o que acontece se o câncer se tornar resistente?