Reparo de erros de pareamento (MMR) e instabilidade de microssatélites (MSI) no câncer de próstata

Editor da seção: Trevor Flood MD FRCPC
27 de maio de 2026

Os testes de reparo de erros de pareamento (MMR) e instabilidade de microssatélites (MSI) informam ao seu médico se o sistema de reparo do DNA dentro de um câncer de próstata está funcionando normalmente ou se apresentou alguma falha. Quando esse sistema de reparo falha, as células cancerígenas acumulam muitos erros genéticos, e esses erros podem torná-las sensíveis a um tipo de tratamento chamado imunoterapia. O mesmo resultado do teste também pode revelar se o câncer se desenvolveu devido a uma condição hereditária chamada síndrome de Lynch, que aumenta o risco de câncer para parentes biológicos. Embora a deficiência de MMR seja incomum no câncer de próstata, detectá-la é muito importante, pois abre uma opção de tratamento que, de outra forma, não seria considerada.

Este artigo explica o que os testes MMR e MSI procuram, por que são realizados no câncer de próstata, como o teste é feito, como os resultados são relatados e o que um resultado significa para o tratamento e para sua família.

O que o teste procura

Cada célula do corpo contém DNA, o código genético que controla como as células crescem e se dividem. Cada vez que uma célula copia seu DNA para formar uma nova célula, pequenos erros chamados de pareamentos incorretos podem ocorrer. As células possuem um sistema de reparo intrínseco. reparo de incompatibilidade (MMR), cuja função é encontrar e corrigir esses erros antes que causem problemas.

O sistema MMR consiste em várias proteínas que trabalham em conjunto. As quatro mais importantes são MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6. Essas proteínas atuam em pares: MLH1 emparelha-se com PMS2 e MSH2 emparelha-se com MSH6. Se alguma proteína de um par for perdida ou parar de funcionar, o sistema de reparo para esse par falha. Quando isso acontece, erros na cópia do DNA começam a se acumular dentro das células cancerígenas. Com o tempo, esses erros se acumulam em regiões do DNA chamadas de erros de replicação. microssatélites, que são sequências curtas e repetitivas espalhadas por todo o genoma. Quando os microssatélites acumulam erros suficientes para se tornarem instáveis, o tumor é descrito como apresentando instabilidade de microssatélites.

Um câncer de próstata com um sistema MMR defeituoso é chamado de Deficiente em MMR (dMMR)E o mesmo tumor testado de maneira diferente é descrito como instabilidade de microssatélites-alta (MSI-H)Um câncer de próstata com um sistema MMR funcionando normalmente é chamado de Proficiente em MMR (pMMR), também descrito como microssatélite estável (MSS)Os termos dMMR e MSI-H descrevem o mesmo problema subjacente, assim como pMMR e MSS; eles provêm de dois métodos de teste diferentes, explicados abaixo.

Qual a frequência de dMMR/MSI-H no câncer de próstata?

A deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (MMR) é incomum no câncer de próstata. Em todos os casos de câncer de próstata, apenas cerca de 1 a 3% apresentam deficiência no MMR (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), condição na qual o sistema de reparo de DNA do tumor está comprometido. Essa proporção é um pouco maior em casos de câncer de próstata avançado e metastático, nos quais estudos encontraram dMMR/MSI-H em aproximadamente 3 a 5% dos casos. Metastático significa que o câncer se espalhou além da próstata para outras partes do corpo, como ossos ou linfonodos.

Embora essas porcentagens sejam pequenas, o teste de MMR no câncer de próstata ainda é importante. Um resultado dMMR/MSI-H identifica um grupo de pacientes cujas opções de tratamento são significativamente diferentes da grande maioria, e também pode ser o primeiro sinal de uma síndrome de câncer hereditário. Certas características tornam um resultado dMMR um pouco mais provável, incluindo um alto grau tumoral e aparências microscópicas incomuns, como um padrão ductal ou outro padrão não convencional, embora o dMMR também possa ocorrer em cânceres de próstata de aparência comum.

Por que o teste é realizado?

Os testes de MMR e MSI no câncer de próstata são realizados por dois motivos principais. Ambos estão relacionados ao que acontece quando o sistema de reparo do DNA dentro do câncer falha, um estado chamado deficiência de MMR (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H).

Para determinar se a imunoterapia é uma opção

Quando um câncer de próstata apresenta deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR/MSI-H), ele acumula um número muito grande de... mutações, que são alterações na sequência do DNA. Essas mutações fazem com que proteínas anormais apareçam na superfície das células cancerígenas, fazendo com que as células pareçam estranhas ao sistema imunológico. O sistema imunológico pode então reconhecer e atacar o câncer, mas seu ataque é frequentemente bloqueado por freios moleculares chamados pontos de controle imunológico. Medicamentos chamados inibidores de pontos de controle imunológico, uma forma de imunoterapia, atuam liberando esses freios para que o sistema imunológico possa destruir o câncer. O pembrolizumabe (Keytruda) é aprovado para qualquer tumor sólido que seja dMMR/MSI-H e que tenha progredido após tratamento prévio, incluindo o câncer de próstata. Um resultado dMMR/MSI-H, portanto, identifica uma opção de tratamento que não seria considerada para o câncer de próstata de outra forma, uma vez que a imunoterapia não é eficaz em cânceres de próstata com MMR proficiente.

Para identificar a síndrome de Lynch

Um resultado de deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR) pode ser o primeiro indício de que o câncer de próstata se desenvolveu devido à síndrome de Lynch, uma condição hereditária que aumenta o risco ao longo da vida de vários tipos de câncer. Identificar a síndrome de Lynch é importante não apenas para o futuro monitoramento do câncer do paciente, mas também para seus familiares biológicos, que podem apresentar o mesmo risco hereditário. Devido a essa dimensão hereditária, um resultado de dMMR em casos de câncer de próstata geralmente leva a exames adicionais e ao encaminhamento a um geneticista, conforme explicado nas seções a seguir.

Como o teste é realizado

Existem dois métodos principais para testar o status de MMR e MSI, cada um medindo o mesmo problema subjacente de uma maneira diferente. O objetivo de ambos é determinar se o sistema de reparo de DNA do câncer está intacto (MMR-proficiente) ou comprometido (MMR-deficiente).

Imuno-histoquímica (IHC)

Imunohistoquímica A imuno-histoquímica (IHC) utiliza proteínas especialmente projetadas, chamadas anticorpos, para corar as quatro proteínas do sistema de reparo de erros de pareamento (MMR): MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6, em uma fina fatia de tecido tumoral. Ao microscópio, observa-se a presença de anticorpos. patologista É possível verificar se cada proteína está presente (retida) ou ausente (perdida) nas células cancerígenas. As células normais ao redor do tumor atuam como um controle interno, pois sempre apresentam coloração. A IHC é rápida, barata e amplamente disponível.

Teste de instabilidade de microssatélites (MSI) por PCR ou sequenciamento de nova geração.

PCRO teste MSI baseado em DNA mede diretamente o comprimento das sequências de microssatélites (os trechos curtos e repetitivos de DNA descritos anteriormente) no DNA tumoral e as compara com o DNA normal do mesmo paciente. Se os comprimentos forem diferentes, o tumor é classificado como microssatélite instável-alto (MSI-H). Se forem iguais, o tumor é microssatélite estável (MSS). O status MSI também pode ser avaliado por meio de... sequenciamento de última geração O sequenciamento de nova geração (NGS) é uma técnica que lê grandes quantidades de DNA tumoral de uma só vez. Em casos avançados de câncer de próstata, os painéis de NGS são cada vez mais utilizados, e o status de instabilidade de microssatélites (MSI) é frequentemente calculado automaticamente juntamente com outros resultados de biomarcadores, incluindo BRCA e outros genes de reparo do DNA.

Os testes de IHC e de MSI baseados em DNA concordam na maioria dos casos. Quando há discordância, ou quando um dos resultados é incerto, o outro método costuma ser realizado para confirmar o achado.

Como os resultados são relatados

Seu laudo anatomopatológico descreverá o resultado usando um de dois conjuntos de termos, dependendo do teste utilizado. Ambos os conjuntos descrevem se o sistema de reparo do DNA do câncer está funcionando (eficiente) ou comprometido (deficiente).

If imuno-histoquímica (IHC) O exame foi realizado, o relatório descreve o resultado da coloração para cada uma das quatro proteínas MMR e, em seguida, apresenta um resultado geral:

Proficiente em MMR (pMMR) — Todas as quatro proteínas (MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6) estão presentes nas células tumorais. O sistema de reparo do DNA está intacto. Isso corresponde à estabilidade de microssatélites (MSS) em testes baseados em DNA.
Deficiente em MMR (dMMR) — Uma ou mais proteínas estão ausentes nas células tumorais. O sistema de reparo do DNA não está funcionando corretamente. O relatório especificará qual ou quais proteínas estão ausentes, por exemplo, “perda de MSH2 e MSH6”. Isso corresponde à instabilidade de microssatélites de alta intensidade (MSI-H) em testes baseados em DNA.

If Teste MSI baseado em DNA (PCR ou sequenciamento de nova geração) foi realizado, e o relatório descreve o resultado como:

MSS (microssatélite estável) — As sequências de microssatélites do tumor são estáveis. Isso corresponde a um sistema de reparo de erros de pareamento (MMR) proficiente (pMMR).
MSI-H (instabilidade de microssatélites - alta) — As sequências de microssatélites do tumor apresentam instabilidade significativa. Isso corresponde à deficiência de MMR (dMMR).

A maioria dos relatórios usa um conjunto de termos ou outro, embora alguns incluam ambos.

O que significa o resultado

Proficiente em MMR (pMMR) / MSS

Este é o resultado para a grande maioria dos cânceres de próstata, aproximadamente 97 a 99%. Significa que o sistema de reparo do DNA do câncer está funcionando normalmente. A imunoterapia que depende do status de MMR, como o inibidor de checkpoint imunológico pembrolizumabe, não deve funcionar em um câncer com MMR funcional, portanto, o tratamento é guiado por outras características do câncer, como grau, estágio e os resultados de outros testes de biomarcadores. Um resultado pMMR também torna a síndrome de Lynch uma causa improvável do câncer, embora não a exclua completamente em situações raras.

Deficiência de MMR (dMMR) / MSI-H

Esse resultado incomum, encontrado em apenas cerca de 1 a 3% dos cânceres de próstata, significa que o sistema de reparo do DNA do câncer falhou. Um resultado dMMR/MSI-H tem duas implicações principais. Primeiro, identifica um câncer que pode responder à imunoterapia com um inibidor de checkpoint imunológico, uma opção de tratamento geralmente não utilizada no câncer de próstata. Segundo, levanta a possibilidade de síndrome de Lynch, a condição hereditária descrita na próxima seção, e geralmente leva a testes adicionais e ao encaminhamento para um geneticista. O laudo anatomopatológico especificará quais proteínas MMR estão ausentes, e esse padrão fornece a primeira pista sobre se a deficiência é hereditária.

Quais proteínas são perdidas e por que isso é importante.

Quando o resultado da imuno-histoquímica mostra deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (MMR), o padrão de quais proteínas estão ausentes oferece pistas sobre a causa:

Perda simultânea de MSH2 e MSH6 — Ao MSH2 Quando o gene MSH2/MSH6 é perdido, seu parceiro MSH6 geralmente também é perdido. Esse padrão está fortemente associado à síndrome de Lynch e deve motivar aconselhamento genético e testes genéticos germinativos. No câncer de próstata, a deficiência no reparo de erros de pareamento (dMMR) está mais frequentemente associada a esse padrão MSH2/MSH6 do que no câncer colorretal.
Perda isolada do MSH6 — A perda isolada do gene MSH6 está mais fortemente associada à síndrome de Lynch do que a uma causa não hereditária, embora ocasionalmente possa ocorrer de forma isolada.
Perda de PMS2 sozinho - A perda isolada do gene PMS2 está associada à síndrome de Lynch, causada por uma alteração hereditária no gene PMS2, embora também possa ocorrer de forma não hereditária.
Perda simultânea de MLH1 e PMS2 — Quando o gene MLH1 é perdido, seu parceiro PMS2 geralmente também é perdido. No câncer colorretal e endometrial, esse padrão é mais frequentemente não hereditário, mas no câncer de próstata, uma causa não hereditária é menos bem estabelecida, e o teste genético germinativo ainda é geralmente recomendado.

Síndrome de Lynch: o que é e por que é importante

Síndrome de LynchA síndrome de Lynch, também chamada de câncer colorretal hereditário não poliposo (HNPCC), é uma condição hereditária causada por uma mutação germinativa em um dos genes MMR (mais comumente MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2). Uma mutação germinativa é uma alteração no DNA presente desde a concepção e que é carregada em todas as células do corpo, incluindo as células que podem ser transmitidas aos filhos. Uma pessoa com síndrome de Lynch tem um risco elevado ao longo da vida de desenvolver vários tipos de câncer, mais comumente câncer colorretal e de endométrio, mas também incluindo câncer de estômago, ovário, trato urinário e outros.

A relação entre a síndrome de Lynch e o câncer de próstata é hoje bem reconhecida. Homens com síndrome de Lynch apresentam um risco ligeiramente maior de desenvolver câncer de próstata em comparação com a população em geral, e os cânceres de próstata que surgem em homens com síndrome de Lynch são mais frequentemente deficientes no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR). Quando o câncer de próstata é diagnosticado como dMMR e o padrão de perda de proteína sugere uma causa hereditária, recomenda-se o teste genético germinativo. O teste genético germinativo é um exame de sangue ou saliva que busca mutações hereditárias nos genes MMR.

O que significa para você o diagnóstico da síndrome de Lynch

Se o teste genético confirmar a síndrome de Lynch, essa informação moldará o acompanhamento pós-tratamento, que irá além do próprio câncer de próstata. Sua equipe médica discutirá um cronograma de vigilância intensificada para detectar precocemente qualquer câncer associado à síndrome de Lynch, o que pode incluir colonoscopia e outros exames de rastreamento. Você também receberá orientações sobre outros tipos de câncer associados à síndrome.

O que isso significa para sua família

Cada filho biológico, irmão e pai de uma pessoa com síndrome de Lynch confirmada tem 50% de chance de ser portador da mesma mutação hereditária. O processo de testar os familiares após a identificação de uma mutação hereditária é chamado de teste em cascata. Familiares com resultado positivo podem iniciar o rastreamento mais precoce e frequente para cânceres associados à síndrome de Lynch, o que reduz substancialmente o risco de desenvolverem um câncer em estágio avançado. Um consultor genético pode ajudar a coordenar esse processo e orientar as conversas com os familiares. É importante entender que a síndrome de Lynch aumenta o risco de câncer, mas não o torna uma certeza; muitas pessoas com síndrome de Lynch vivem vidas longas e saudáveis quando seguem o rastreamento adequado.

Implicações terapêuticas da dMMR/MSI-H no câncer de próstata

Para o pequeno número de cânceres de próstata que apresentam deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), o resultado pode alterar as opções de tratamento disponíveis, principalmente em casos avançados da doença.

O pembrolizumabe (Keytruda), um inibidor de checkpoint imunológico, é aprovado para qualquer tumor sólido irressecável ou metastático que seja dMMR/MSI-H e que tenha progredido após tratamento prévio. Essa aprovação é conhecida como agnóstica ao tipo de tumor, o que significa que a elegibilidade é baseada no resultado do biomarcador, e não na localização inicial do câncer. Para um homem com câncer de próstata metastático que deixou de responder aos tratamentos padrão, um resultado dMMR/MSI-H abre, portanto, a possibilidade de imunoterapia, uma opção que não é utilizada para câncer de próstata com MMR proficiente. As taxas de resposta relatadas ao pembrolizumabe em câncer de próstata dMMR/MSI-H variam entre os estudos, mas indicam que uma parcela significativa desses pacientes se beneficia, e algumas respostas são duradouras.

O status MMR é apenas um dos componentes de um perfil molecular mais amplo no câncer de próstata avançado. Muitos pacientes também realizam testes para BRCA1, BRCA2 e outros genes de reparo do DNA, o que pode indicar a elegibilidade para diferentes tratamentos direcionados. Seu oncologista considerará o conjunto completo de resultados ao discutir as opções de tratamento. A imunoterapia para câncer de próstata dMMR/MSI-H é mais relevante em estágios avançados ou metastáticos; seu papel em estágios iniciais do câncer de próstata ainda está sendo estudado.

O que acontece depois

Os passos que se seguem a um resultado MMR/MSI dependem de o cancro ser MMR proficiente ou MMR deficiente.

Se o resultado for pMMR/MSS, O sistema de reparo de DNA do câncer está intacto. A imunoterapia baseada em MMR geralmente não é indicada, e o planejamento do tratamento prossegue com base no grau, estágio e outras características do câncer, incluindo os resultados de outros testes de biomarcadores.
Se o resultado for dMMR/MSI-H, O sistema de reparo do DNA do câncer está comprometido. A equipe médica pode solicitar exames adicionais para esclarecer a causa e, se o câncer estiver avançado ou metastático, a imunoterapia com um inibidor de checkpoint imunológico provavelmente será discutida como opção de tratamento. Geralmente, é providenciado um encaminhamento para um geneticista para avaliação da síndrome de Lynch.
Se o teste genético confirmar a síndrome de Lynch, Você será encaminhado para uma equipe de aconselhamento genético para receber orientações sobre seu próprio monitoramento contínuo do câncer e para ajudar a organizar testes para seus parentes biológicos.

Se você está aguardando resultados ou recebeu um resultado que ainda não compreende totalmente, é perfeitamente aceitável pedir ao seu oncologista ou patologista que explique o que foi encontrado e o que isso significa para a sua situação.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu câncer de próstata foi testado para o status MMR ou MSI? Qual foi o resultado?
Se meu câncer apresenta deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (MMR), quais proteínas estão ausentes e o que esse padrão sugere sobre a causa?
Meu resultado MMR/MSI me torna um candidato à imunoterapia? E em que estágio da doença isso se aplicaria?
Meu tumor foi testado por imuno-histoquímica, por teste MSI baseado em DNA ou por ambos?
Devo ser encaminhado a um geneticista para avaliação de possível síndrome de Lynch?
Caso a síndrome de Lynch seja confirmada, quais exames adicionais de rastreio de câncer eu precisaria fazer?
Meus familiares devem fazer o teste para síndrome de Lynch?
Meu câncer também foi testado para alterações nos genes BRCA ou em outros genes de reparo do DNA? Como esses resultados se relacionam com o resultado do meu teste MMR?
Existem ensaios clínicos dos quais eu deva estar ciente com base no meu resultado de MMR/MSI?

As informações contidas nesta página têm caráter meramente informativo. Elas não substituem a consulta, o diagnóstico ou o tratamento médico profissional. Sempre consulte seu médico ou outro profissional de saúde qualificado para esclarecer quaisquer dúvidas que você possa ter sobre sua condição médica.