Linfoma difuso de grandes células B positivo para EBV: Entendendo seu laudo anatomopatológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
21 de abril de 2026

Linfoma difuso de grandes células B positivo para EBV (DLBCL positivo para EBV) é um câncer de sangue agressivo que começa em Células B — os glóbulos brancos que ajudam o corpo a combater infecções produzindo anticorpos. É um subtipo específico de linfoma difuso de grandes células B definido pela presença de Vírus de Epstein-Barr (EBV) dentro das células do linfoma. O EBV é um vírus extremamente comum — a maioria das pessoas é infectada durante a infância ou no início da idade adulta, quando geralmente causa mononucleose (“mono”) e persiste silenciosamente por toda a vida sem causar problemas. Em raras circunstâncias, o EBV pode escapar da vigilância imunológica e contribuir diretamente para o desenvolvimento do linfoma. O DLBCL EBV-positivo era anteriormente chamado de “linfoma difuso de grandes células B EBV-positivo do idoso”, mas esse nome foi alterado porque agora se sabe que a doença ocorre não apenas em idosos, mas em qualquer pessoa cujo sistema imunológico seja incapaz de controlar adequadamente as células B infectadas pelo EBV. Este artigo ajudará você a entender os achados em seu laudo anatomopatológico, o significado de cada termo e por que isso é importante para o seu tratamento.

Quem desenvolve DLBCL positivo para EBV?

O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) se desenvolve quando o sistema imunológico perde a capacidade de controlar as células B infectadas pelo EBV, permitindo que elas proliferem e acumulem alterações genéticas adicionais que levam ao linfoma. Essa perda do controle imunológico ocorre em dois cenários principais.

O cenário mais comum é senescência imunológica relacionada à idade, O enfraquecimento gradual e natural da função imunológica que ocorre com o envelhecimento. Em adultos mais velhos, a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e eliminar células infectadas pelo EBV diminui com o tempo, razão pela qual o DLBCL positivo para EBV é diagnosticado com mais frequência em pessoas com mais de 50 anos, com uma idade mediana ao diagnóstico de aproximadamente 65 a 70 anos. O risco aumenta progressivamente com a idade.

A segunda configuração é imunodeficiência adquiridaO linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) associado ao vírus Epstein-Barr (EBV) é caracterizado por um sistema imunológico enfraquecido devido a uma condição ou tratamento específico, e não apenas pelo envelhecimento. Isso inclui infecção pelo HIV (particularmente com baixa contagem de CD4), transplante de órgãos (onde medicamentos imunossupressores são usados para prevenir a rejeição), certas doenças autoimunes tratadas com medicamentos imunossupressores e outras condições que comprometem a vigilância das células T. Em pacientes imunocomprometidos, o DLBCL positivo para EBV pode se desenvolver em qualquer idade. Nesses casos, os pacientes podem ser classificados como portadores de distúrbio linfoproliferativo associado à imunodeficiência, em vez de DLBCL positivo para EBV padrão, e essa distinção tem implicações para o manejo clínico — inclusive se a redução da imunossupressão pode ajudar no controle do linfoma.

Quais são os sintomas do DLBCL positivo para EBV?

O DLBCL positivo para EBV tipicamente se apresenta com inchaço de crescimento rápido. gânglios linfáticos no pescoço, axilas ou virilha, ou com massas em outros órgãos onde o linfoma se desenvolveu. Como o DLBCL positivo para EBV geralmente surge em locais extranodais — órgãos e tecidos fora dos linfonodos — os sintomas podem refletir o envolvimento dos pulmões (tosse, falta de ar), do trato gastrointestinal (dor abdominal, sangramento, náusea), da pele (nódulos ou massas ulceradas) ou do fígado.

Os sintomas constitucionais gerais — chamados sintomas B — são proeminentes e comuns nesta doença. Estes incluem febre (particularmente febres persistentes ou recorrentes sem infecção óbvia), sudorese noturna intensa e perda de peso significativa e não intencional de mais de 10% do peso corporal em seis meses. A fadiga também é comum. A combinação de massas de crescimento rápido com sintomas B proeminentes geralmente leva os pacientes a procurar atendimento médico rapidamente.

Em pacientes idosos ou com doenças preexistentes, a doença pode inicialmente ser confundida com uma infecção ou condição inflamatória antes da confirmação do diagnóstico por biópsia. Como o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) é um linfoma agressivo, os sintomas podem piorar rapidamente em semanas, sendo o diagnóstico e o tratamento precoces essenciais.

Quais são as causas do linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV)?

O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) é causado por uma combinação de infecção pelo EBV e controle imunológico inadequado das células B infectadas. Compreender esse mecanismo em duas partes ajuda a explicar quem desenvolve essa doença e por que o tratamento da imunodeficiência — quando presente — pode, às vezes, ser benéfico.

O EBV é um dos vírus mais disseminados no mundo, infectando mais de 90% dos adultos globalmente. Após a infecção primária, o EBV estabelece uma infecção latente vitalícia dentro das células B — o que significa que o vírus permanece em estado dormente dentro das células, produzindo muito poucas proteínas virais. Em pessoas saudáveis, o sistema imunológico monitora continuamente as células infectadas pelo EBV e as mantém sob controle rigoroso, impedindo que se proliferem anormalmente. Essa vigilância imunológica depende de uma população específica de células T (um tipo diferente de célula imunológica) que reconhecem e eliminam as células B infectadas pelo EBV após a ativação.

Quando a vigilância das células T falha — devido ao envelhecimento, à supressão imunológica ou a doenças — as células B infectadas pelo EBV podem escapar desse controle e começar a se dividir. Dentro dessas células B em proliferação, o EBV ativa diversos genes que impedem a morte da célula infectada no momento certo e que promovem o crescimento contínuo. Com o tempo, as células B infectadas pelo EBV em proliferação acumulam mutações genéticas adicionais, e um subconjunto delas se transforma nas grandes e agressivas células de linfoma que definem o DLBCL positivo para EBV.

A doença não é contagiosa — você não pode transmitir o DLBCL positivo para EBV para outras pessoas, e o próprio EBV já está presente na maioria dos adultos. O desenvolvimento do linfoma reflete a falha do controle imunológico, não uma infecção nova ou incomum.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico de DLBCL positivo para EBV requer exame tecidual e não pode ser feito apenas com base em achados clínicos, exames de sangue ou exames de imagem. biopsia É necessário realizar uma biópsia de um linfonodo aumentado ou de outra área afetada. A biópsia excisional — remoção de um linfonodo inteiro — é preferida quando acessível, pois fornece a maior quantidade de tecido e preserva melhor os padrões arquitetônicos que auxiliam no diagnóstico. A biópsia por agulha grossa é comumente utilizada quando a biópsia excisional não é viável e geralmente é suficiente.

O processo de patologista Examina o tecido ao microscópio e, em seguida, realiza uma série de testes laboratoriais — incluindo imuno-histoquímica (IHC) e ÉBER Hibridização in situ — para confirmar o diagnóstico e caracterizar o linfoma. A presença do EBV nas células do linfoma, detectada pelo teste EBER, é a característica definidora que distingue o DLBCL EBV-positivo do DLBCL padrão (EBV-negativo) e é necessária para esse diagnóstico. Testes moleculares adicionais — incluindo PEIXE Para detectar rearranjos genéticos, esse exame pode ser realizado em casos selecionados. Após a confirmação do diagnóstico, exames de PET/CT, exames de sangue, incluindo LDH, e biópsia da medula óssea são utilizados para determinar o estadiamento da doença.

Qual a aparência do DLBCL positivo para EBV ao microscópio?

Ao microscópio, o DLBCL positivo para EBV compartilha muitas características com o DLBCL padrão, mas apresenta algumas características distintivas. O tumor é composto por grandes células B de aparência anormal, com núcleos proeminentes — os compartimentos da célula que contêm o DNA — que são visivelmente aumentados e irregulares. Essas grandes células crescem em lâminas ou coleções difusas que substituem e obliteram (destroem) a arquitetura normal do linfonodo ou de outros tecidos, de modo que a estrutura original do órgão é amplamente ou completamente perdida.

Grandes áreas de geográfico necrose — manchas de tecido morto com um contorno geográfico, semelhante a um mapa — são comumente observadas dentro do tumor. Isso reflete o crescimento rápido e agressivo do linfoma, que supera seu suprimento sanguíneo, bem como o efeito destrutivo da proliferação induzida pelo EBV no tecido circundante.

O DLBCL positivo para EBV é classificado em dois padrões morfológicos com base na aparência do tecido de fundo:

Padrão polimórfico — As grandes células B anormais estão dispersas em meio a um rico conjunto de células imunes não cancerosas, incluindo pequenas células. linfócitos, células plasmáticas, histiócitose, às vezes, eosinófilos. Esse padrão de fundo reflete a resposta imune reativa do organismo ao linfoma. O padrão polimórfico pode assemelhar-se ao linfoma de Hodgkin ao microscópio.
Padrão monomórfico — As grandes células B anormais crescem em densos agrupamentos com poucas ou nenhuma célula imune reativa ao fundo. Esse padrão é mais facilmente identificado como um linfoma de grandes células B ao microscópio.

Em alguns casos — particularmente no padrão polimórfico — as células B anormais assemelham-se muito às células de Reed-Sternberg e às suas variantes que definem linfoma de Hodgkin clássicoEssas células são chamadas de células semelhantes às de Hodgkin/Reed-Sternberg (células do tipo HRS). Apesar dessa semelhança, o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) não é uma forma de linfoma de Hodgkin — a distinção é confirmada pela imuno-histoquímica, que mostra um perfil proteico de células B muito diferente do linfoma de Hodgkin. A presença de células do tipo HRS em um laudo de DLBCL não significa que o linfoma de Hodgkin esteja presente.

Resultados de imuno-histoquímica

Imunohistoquímica A imuno-histoquímica (IHQ) é um exame laboratorial realizado em tecido de biópsia que utiliza anticorpos especialmente preparados para detectar proteínas específicas dentro das células. Cada anticorpo produz uma mudança de cor visível no local da proteína alvo, que o patologista pode observar ao microscópio. No linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV), a IHQ tem dois objetivos principais: confirmar que as células do linfoma são células B (e não células T ou células do linfoma de Hodgkin) e caracterizar aspectos do linfoma — incluindo a expressão de CD30 e a classificação da célula de origem — que podem ter implicações para o tratamento. Cada resultado é relatado como positivo (a proteína está presente) ou negativo (a proteína está ausente).

CD20, CD19, CD79a, PAX5 — Positivo. Esses são marcadores pan-B que confirmam que as células do linfoma são células B. O CD20 também é o alvo do rituximab, o anticorpo monoclonal incluído na maioria dos esquemas de tratamento para essa doença.
CD30 — Positivo Em muitos casos (aproximadamente 40–80%), o CD30 é uma proteína expressa em células linfoides ativadas e apresenta forte expressão no linfoma de Hodgkin clássico. Sua expressão no linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) é uma das características que podem conferir-lhe morfologia semelhante à do linfoma de Hodgkin. A positividade para CD30 também é clinicamente relevante, pois é o alvo do brentuximabe vedotina — uma terapia direcionada com anticorpo-fármaco que administra quimioterapia diretamente às células CD30 positivas. O papel do brentuximabe vedotina no DLBCL positivo para EBV ainda está sendo investigado.
CD3CD5 — Negativo. Esses são marcadores de células T que estão ausentes no DLBCL positivo para EBV, confirmando que o tumor não é de origem de células T.
LMP1 (Proteína Latente de Membrana 1) — Positivo Em alguns casos. A LMP1 é uma proteína viral produzida pelo EBV dentro das células infectadas e pode ser detectada por IHC. Sua presença nas células tumorais fornece evidências adicionais de infecção por EBV, complementando o teste EBER.
MUM1/IRF4 — Positivo Na maioria dos casos, MUM1 é um marcador associado a células B em estágio tardio do centro germinativo e pós-centro germinativo. Sua expressão, juntamente com outros marcadores, contribui para a classificação de DLBCL positivo para EBV usando o Algoritmo de Hans (ver abaixo).
BCL2 e MEU C Proteína — Variável. Quando superexpressas em conjunto, essas proteínas geralmente estão associadas a um comportamento mais agressivo no linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) (fenótipo de dupla expressão). Sua expressão é avaliada e relatada no laudo anatomopatológico.

Célula de origem: o algoritmo de Hans

No DLBCL padrão, o Algoritmo de Hans O algoritmo de Hans é usado para classificar o linfoma como subtipo de células B do centro germinativo (GCB) ou subtipo de células B ativadas (não-GCB/ABC), com base nos resultados de imuno-histoquímica (IHQ) para CD10, BCL6 e MUM1. A maioria dos casos de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para EBV são classificados como não-GCB (semelhantes a células B ativadas) pelo algoritmo de Hans. Essa classificação contribui para a compreensão da biologia do linfoma e é relatada no laudo anatomopatológico, mas atualmente não altera a abordagem inicial do tratamento para DLBCL positivo para EBV da mesma forma que poderia alterar o tratamento para DLBCL padrão.

Testes EBER

A hibridização in situ EBER é o teste usado para confirmar a infecção pelo EBV nas células do linfoma e é o que torna esse diagnóstico "EBV-positivo". EBER significa RNAs pequenos codificados pelo vírus Epstein-Barr — pequenas moléculas genéticas que o EBV produz continuamente dentro das células infectadas durante seu estado latente. Como o EBER é produzido em quantidades muito elevadas dentro das células infectadas pelo EBV, ele é facilmente detectável com um teste sensível baseado em sonda, aplicado diretamente ao tecido da biópsia. Um resultado positivo para EBER indica que o EBV está presente dentro das células do linfoma — esta é a característica definidora do diagnóstico. Um resultado negativo para EBER indicaria que o EBV está ausente, e o diagnóstico seria reclassificado como DLBCL padrão (EBV-negativo).

A positividade para EBER deve ser confirmada nas próprias células grandes do linfoma — e não apenas nos pequenos linfócitos de fundo, que podem ser infectados pelo EBV em qualquer tecido como parte de uma infecção latente normal. O patologista avalia especificamente se as grandes células B anormais (as células tumorais propriamente ditas) são positivas para EBER.

Teste FISH

PEIXE A hibridização fluorescente in situ (FISH) é um teste molecular que busca alterações cromossômicas específicas — rearranjos nos quais um fragmento de DNA se desprende de sua posição normal em um cromossomo e se religa em outro, colocando um gene em um contexto anormal que pode levar ao câncer. No linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV), a FISH é realizada para buscar rearranjos nos genes MYC, BCL2 e BCL6. Isso é importante porque, se os rearranjos dos genes MYC e BCL2 forem detectados simultaneamente, o diagnóstico muda para câncer. Linfoma de células B de alto grau com rearranjos de MYC e BCL2 (linfoma de duplo impacto) — uma doença distinta e mais agressiva que requer tratamento diferenciado. Confirmar a presença ou ausência desses rearranjos é, portanto, uma parte importante da avaliação completa.

Staging

O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para EBV é estadiado utilizando a classificação de Lugano, baseada em exames de PET/CT e biópsia da medula óssea. O estadiamento determina a extensão da disseminação do linfoma e é essencial para o planejamento do tratamento.

Etapa I — Está envolvida uma única região de gânglios linfáticos ou um único local extranodal.
Etapa II — Duas ou mais regiões de gânglios linfáticos no mesmo lado do diafragma, ou um local extranodal com envolvimento de gânglios linfáticos regionais no mesmo lado.
Etapa III — As regiões dos gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma estão envolvidas.
Estágio IV — O linfoma se espalhou para um ou mais órgãos extranodais, como a medula óssea, o fígado ou o pulmão, além dos linfonodos.

Como o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) geralmente envolve sítios extranodais e tende a se apresentar com doença disseminada, muitos pacientes são diagnosticados nos estágios III ou IV. O Índice Prognóstico Internacional (IPI) — que combina idade, estado funcional (capacidade de realizar atividades diárias), nível de LDH, estágio e número de sítios extranodais envolvidos — é usado juntamente com o estágio para estimar o prognóstico e orientar a intensidade do tratamento.

Qual é o prognóstico?

O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) é um linfoma agressivo, e os resultados gerais são um pouco menos favoráveis do que para o DLBCL negativo para EBV quando tratado com quimioterapia padrão R-CHOP. As taxas de sobrevida global em cinco anos variam de aproximadamente 40% a 60% na maioria das séries publicadas, em comparação com 60% a 70% para o DLBCL padrão, embora os resultados variem consideravelmente de acordo com o contexto clínico. Pacientes com escores IPI elevados, estágio avançado, sintomas B significativos ou níveis muito altos de LDH ao diagnóstico tendem a apresentar resultados menos favoráveis.

Em pacientes cujo linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) se desenvolve em um contexto de imunossupressão iatrogênica — por exemplo, após transplante de órgãos ou terapia imunossupressora para uma doença autoimune — a redução da imunossupressão (quando clinicamente segura) pode levar à regressão parcial ou completa do linfoma, sem necessidade de quimioterapia, em alguns casos. Essa estratégia de redução da imunossupressão é específica para esse contexto clínico e não se aplica ao DLBCL positivo para EBV relacionado à idade. Sua equipe médica avaliará se essa abordagem é apropriada para o seu caso.

A resposta ao tratamento inicial é o fator preditivo mais importante para o prognóstico a longo prazo. Pacientes que alcançam uma resposta metabólica completa (ausência de atividade linfomatosa detectável em PET/CT) após o tratamento apresentam um prognóstico significativamente melhor do que aqueles com doença residual.

O que acontece depois do diagnóstico?

Como o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) é agressivo, o tratamento geralmente começa dentro de uma a duas semanas após o diagnóstico. A maioria dos pacientes é encaminhada a um hematologista ou oncologista especializado em linfomas.

O tratamento padrão de primeira linha para DLBCL positivo para EBV é R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) — a mesma base de quimioimunoterapia usada para o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) padrão. O tratamento é normalmente administrado em ciclos (geralmente seis ciclos) a cada 21 dias, por via intravenosa em ambiente hospitalar ou em regime ambulatorial. O rituximab tem como alvo o CD20, que é expresso nas células do linfoma, enquanto os agentes quimioterápicos atuam em conjunto para destruir as células que se dividem rapidamente.

Ainda é uma área de investigação em andamento se a positividade para EBV deve levar a uma modificação da abordagem padrão R-CHOP — por exemplo, utilizando um regime mais intensivo como o DA-EPOCH-R — e as práticas variam entre os centros. Pacientes com características adversas, como Ki-67 muito alto, alto escore IPI, superexpressão de MYC ou status de dupla expressão, podem receber regimes mais intensivos ou participar de ensaios clínicos. A profilaxia do SNC (sistema nervoso central) — tratamento para prevenir a disseminação do linfoma para o cérebro e o líquido cefalorraquidiano — pode ser recomendada para pacientes com características específicas de alto risco, incluindo alto escore IPI e certos locais extranodais de envolvimento.

Para pacientes cuja doença surge no contexto de imunossupressão decorrente de transplante de órgãos, redução da imunossupressão É tentada como uma etapa inicial, quando clinicamente segura, às vezes em combinação com rituximab, antes de prosseguir para a quimioterapia completa se a resposta for inadequada.

A resposta ao tratamento é avaliada por meio de exames de PET/CT após vários ciclos de quimioterapia e ao término do tratamento. Pacientes que atingem remissão metabólica completa são acompanhados com avaliações clínicas e exames de imagem regulares. Para pacientes que apresentam recidiva ou doença refratária, regimes de quimioterapia de resgate, transplante autólogo de células-tronco e terapia com células CAR-T são opções potenciais, dependendo da idade, do estado geral e da extensão da doença.

Perguntas para fazer ao seu médico

O teste EBER foi confirmado como positivo nas células tumorais grandes, e não apenas nos linfócitos de fundo?
Tenho o padrão polimórfico ou monomórfico, e existem células semelhantes às de Hodgkin e Reed-Sternberg na minha biópsia?
Meu linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para EBV está relacionado à minha idade e sistema imunológico, ou está associado a um medicamento ou condição imunossupressora?
Se eu estiver em terapia imunossupressora, é seguro reduzi-la ou interrompê-la? Isso poderia ajudar no tratamento do linfoma?
Foram realizados testes FISH para rearranjos de MYC, BCL2 e BCL6? Algum foi detectado?
Meu linfoma é CD30-positivo? Isso afeta minhas opções de tratamento?
Qual é a minha pontuação no IPI e o que ela indica sobre o resultado esperado para mim?
Em que estágio está meu linfoma e ele se espalhou para a medula óssea ou outros órgãos?
O tratamento recomendado é o R-CHOP, ou você está considerando um regime mais intensivo?
Preciso de profilaxia do SNC? E qual a forma de administração?
Como vocês avaliarão se meu tratamento está funcionando — e quando farei um exame PET/CT?
Existem ensaios clínicos que eu deveria considerar?