Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
19 апреля 2026
Недифференцированная карцинома Недифференцированный рак яичника — редкий и агрессивный тип рака яичника. Он называется «недифференцированным», потому что опухолевые клетки утратили почти все признаки, которые обычно помогают определить, к какому типу клеток они относятся. Под микроскопом они выглядят настолько аномальными и бесформенными, что патологоанатом не может классифицировать их как какой-либо конкретный признанный подтип рака — в отличие, например, от... серозная карцинома высокой степени злокачественности or эндометриоидная карциномакоторые имеют характерный внешний вид. Недифференцированная карцинома составляет менее 1% от всех случаев рака яичников. В некоторых случаях опухоль содержит два компонента: недифференцированную область и вторую область, которая все еще напоминает узнаваемый тип рака, чаще всего эндометриоидная карциномаКогда присутствуют оба компонента, опухоль называется дедифференцированной карциномой — термин, отражающий идею о том, что часть опухоли подверглась дедифференциации, то есть ее клетки утратили свою первоначальную идентичность и стали бесформенными. Эта статья поможет вам понять результаты вашего патологоанатомического исследования — что означает каждый термин и почему он важен для вашего лечения.
Каковы симптомы?
У многих пациентов развиваются симптомы, связанные с образованием в тазовой области, включая вздутие живота, боли в тазу, ощущение давления в животе или чувство переполнения. Некоторые пациенты также испытывают усталость или необъяснимую потерю веса. Поскольку недифференцированная карцинома часто быстро растет, ее часто диагностируют после того, как рак уже распространился в брюшной полости. Это означает, что симптомы могут быть более выраженными на момент постановки диагноза, чем при медленно растущих раках яичников.
Что вызывает недифференцированную карциному яичника?
Точная причина до конца не изучена. Во многих случаях заболевание, по-видимому, развивается из уже существующего рака яичников — чаще всего эндометриоидной карциномы — в результате процесса, называемого дедифференциацией, при котором опухолевые клетки постепенно теряют свои отличительные признаки и становятся все более аномальными и лишенными каких-либо характеристик.
Важный механизм, лежащий в основе этого процесса, включает группу белков, называемых комплексом SWI/SNF. Этот комплекс обычно действует как система управления, определяющая, какие гены включаются или выключаются внутри клетки — процесс, называемый ремоделированием хроматина, где «хроматин» обозначает плотно упакованную ДНК внутри ядра клетки. Когда ключевые белки этого комплекса перестают работать — в частности, SMARCA4, ARID1A, ARID1B и SMARCB1 — клетка теряет важный регуляторный контроль и может начать расти неорганизованным, недифференцированным образом. Мутации, затрагивающие эти белки SWI/SNF, обнаруживаются в значительной части недифференцированных и дедифференцированных карцином яичников и считаются ключевыми факторами дедифференциации.
Нарушения в системе репарации ошибок ДНК — системе, которую клетки используют для исправления небольших ошибок копирования ДНК, — также распространены и обнаруживаются примерно в одной трети случаев.
Как ставится диагноз?
Диагноз обычно ставится после удаления опухоли во время операции и ее исследования под микроскопом. патолог, биопсия В некоторых случаях первичный диагноз может быть поставлен на основании анализа абдоминального образования. Если проводится операция, патологоанатом также исследует все другие ткани, удаленные одновременно, — включая фаллопиевы трубы, матку, лимфатические узлы, сальник и биопсию брюшины, — чтобы определить, насколько распространилась опухоль.
Под микроскопом недифференцированная карцинома обычно образует сплошные пласты клеток, а не узнаваемые структуры, такие как железы или папиллярный Выступы. Клетки часто описываются как дискогезивные — то есть они плохо склеиваются и могут выглядеть как отдельные клетки или рыхло расположенные скопления, а не как плотно организованные группы. Обычно они имеют большие, неправильной формы ядра и относительно мало окружающего пространства. цитоплазма (материал, заполняющий тело клетки). Некоторые опухоли содержат клетки с рабдоидными признаками — крупные клетки с обильной розовой цитоплазмой и эксцентричным (смещенным от центра) ядром — или веретенообразные клетки. Участки некроз (Отмершая опухолевая ткань) встречается часто, как и высокая частота митотическая скорость — это означает, что многие клетки активно делятся, отражая быстрый рост. Внутри опухоли часто можно увидеть иммунные клетки, называемые опухолеинфильтрирующими лимфоцитами.
При дедифференцированной карциноме рядом с недифференцированной областью присутствует второй узнаваемый компонент опухоли — как правило, эндометриоидная карцинома FIGO 1 или 2 степени, образующая железистые структуры. Граница между двумя компонентами часто четкая и резкая. Выявление этого второго компонента важно для диагностики и может иметь значение для планирования лечения.
Для подтверждения диагноза и исключения других опухолей, которые могут выглядеть похожими под микроскопом, например, серозная карцинома высокой степени злокачественностинейроэндокринная карцинома, лимфома или меланома — так патологоанатом использует этот термин. иммуногистохимия Иммуногистохимическое исследование (ИГХ). Этот метод использует антитела для обнаружения специфических белков в опухолевых клетках. Недифференцированная карцинома обычно демонстрирует лишь ограниченное и очаговое окрашивание эпителиальных маркеров, таких как EMA и цитокератины (белки, обнаруживаемые в большинстве карцином), и обычно отрицательна по рецепторам эстрогена (ER), прогестерона (PR) и PAX8 (маркер мюллеровского происхождения). Большинство опухолей демонстрируют нормальный (дикий тип) характер окрашивания p53, что помогает отличить их от высокозлокачественной серозной карциномы, где аномальное окрашивание p53 встречается почти повсеместно. Потеря белков SWI/SNF — в частности, SMARCA4, ARID1A или ARID1B — обнаруженная с помощью ИГХ, подтверждает диагноз и отражает описанные выше лежащие в основе генетические изменения.
После подтверждения диагноза проводится визуализационная диагностика — как правило, компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и таза — для определения полного распространения заболевания и планирования стадии и лечения.
Гистологический класс
Недифференцированная карцинома яичника по определению считается высокозлокачественной. Системы классификации, используемые для других видов рака яичника, такие как FIGO 1, 2 или 3 степени для эндометриоидной карциномы, здесь неприменимы. Отсутствие какой-либо распознаваемой дифференцировки само по себе является определяющей характеристикой этого типа опухоли и относит его к числу наиболее агрессивных видов рака яичника. Если присутствует дедифференцированная карцинома, в заключении патологоанатомического исследования может быть указана степень дифференцированного (распознаваемого) компонента, но недифференцированный компонент является доминирующим фактором, определяющим клиническое поведение и решения о лечении.
Распространение опухоли
Недифференцированная карцинома часто диагностируется на поздней стадии, поскольку имеет тенденцию к быстрому росту. Опухолевые клетки могут распространяться на брюшину (тонкую выстилку брюшной полости), сальник, лимфатические узлы, фаллопиевы трубы, матку и другие структуры брюшной полости или таза. Наличие опухолевых клеток за пределами яичника является наиболее важным фактором, влияющим на прогноз и стадию заболевания.
Состояние капсулы яичника
Наружная оболочка яичника называется капсулой. Патологоанатом отметит, цела ли капсула или разорвана, а также присутствует ли опухоль на ее наружной поверхности. Эти данные влияют на стадию заболевания:
- Капсула целая, опухоль на поверхности отсутствует. Это позволяет предположить, что рак все еще локализован в яичнике, что соответствует более ранней стадии заболевания.
- Разрыв капсулы или опухоль на поверхности — Даже если другие признаки распространения не обнаружены, разрыв капсулы или поражение поверхности усугубляют стадию заболевания.
- Разрыв во время операции — Если разрыв капсулы происходит во время операции, а не до нее, это отмечается отдельно и также влияет на стадирование заболевания.
Лимфоваскулярная инвазия
Лимфоваскулярная инвазия Это означает, что опухолевые клетки были обнаружены внутри мелких кровеносных сосудов или лимфатических каналов в ткани. Это открытие указывает на то, что опухолевые клетки могли переместиться в лимфатические узлы или отдаленные участки, и это может повлиять на стадирование и планирование лечения.
Лимфатический узел
Лимфатический узел Лимфатические узлы — это небольшие структуры бобовидной формы, которые помогают фильтровать лимфатическую жидкость организма и поддерживают иммунную систему. При хирургическом лечении рака яичников могут быть удалены и исследованы лимфатические узлы из области таза и вдоль крупных кровеносных сосудов брюшной полости (парааортальные узлы). Если в лимфатических узлах обнаруживаются опухолевые клетки, считается, что рак распространился за пределы яичника, и стадия заболевания повышается.
В заключении патологоанатомического исследования будет указано:
- Общее количество исследованных лимфатических узлов
- Количество лимфатических узлов, содержащих опухолевые клетки.
- Размер наибольшего опухолевого отложения
- Местоположение пораженных лимфатических узлов (тазовые или парааортальные)
Метастазы в лимфатических узлах классифицируются по размеру. Изолированные опухолевые клетки (размером 0.2 мм или менее) регистрируются как pN0(i+) и не учитываются как окончательные метастазы во всех системах стадирования. Метастазы размером от 0.2 мм до 10 мм классифицируются как pN1a (небольшие метастазы), а метастазы размером более 10 мм — как pN1b (крупные метастазы). Эти различия в размерах влияют на стадию N.
Биомаркеры и молекулярные исследования
Биомаркерное тестирование исследует специфические белки и генетические изменения в опухолевых клетках, которые могут помочь в принятии решений о лечении и выявлении наследственного риска развития рака. Наиболее клинически важными биомаркерами при недифференцированной карциноме яичника являются белки системы репарации ошибок спаривания и белки комплекса SWI/SNF.
Белки репарации несоответствия (MMR)
Белки системы репарации ошибок спаривания — MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6 — работают вместе, исправляя небольшие ошибки копирования, возникающие при делении и дублировании ДНК клеток. Когда один или несколько из этих белков отсутствуют или не функционируют должным образом, ошибки накапливаются по всему геному, и опухоль описывается как опухоль с дефицитом системы репарации ошибок спаривания (dMMR) или, эквивалентно, с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Это обнаруживается примерно у одной трети недифференцированных карцином яичников, что делает этот показатель одним из самых высоких среди всех подтипов рака яичников.
При наличии дефицита MMR это имеет два важных последствия. Во-первых, опухоли с дефицитом MMR/MSI-H могут быть показаны для иммунотерапии пембролизумабом (Кейтруда) — препаратом, который помогает иммунной системе распознавать и атаковать раковые клетки. Пембролизумаб одобрен для применения при любых солидных опухолях с дефицитом MMR/MSI-H, прогрессирующих после предшествующего лечения, независимо от того, где в организме начался рак. Во-вторых, дефицит MMR может указывать на синдром Линча — наследственное заболевание, вызванное мутацией в одном из генов MMR, которое передается по наследству и значительно повышает пожизненный риск развития рака яичников, матки, толстой кишки и ряда других видов рака. Это означает, что положительный результат теста на дефицит MMR может иметь последствия не только для лечения самого пациента, но и для его кровных родственников, которые могут быть подвержены повышенному риску развития рака, даже не подозревая об этом.
Исследование проводится методом иммуногистохимии на опухолевой ткани. Результаты сообщаются как сохранение экспрессии (норма) или потеря экспрессии (аномалия) для каждого из четырех белков. При потере обоих белков MLH1 и PMS2 обычно проводится дополнительное тестирование на мутацию BRAF V600E или на метилирование промотора MLH1 (химическая модификация, подавляющая экспрессию гена), чтобы определить, является ли потеря спорадической — то есть возникла ли она случайным образом в опухоли — или указывает на синдром Линча. Потеря MSH2 или MSH6, или необъяснимая потеря MLH1/PMS2, должна стать поводом для направления к генетическому консультанту для оценки синдрома Линча.
Белки комплекса SWI/SNF (SMARCA4, ARID1A, ARID1B, SMARCB1)
Комплекс SWI/SNF — это группа белков, которая действует как главная система управления внутри клеток, определяя, какие гены включаются, а какие выключаются. Это происходит за счет перепозиционирования плотно свернутой ДНК внутри ядра, делая определенные гены доступными или недоступными для клеточного механизма считывания — процесс, называемый ремоделированием хроматина. Когда ключевые белки этого комплекса теряются из-за генетических мутаций, регуляция генов в клетке нарушается, и она может потерять свою нормальную идентичность и начать расти неконтролируемым, недифференцированным образом.
Наиболее часто утрачиваемые белки SWI/SNF в недифференцированной карциноме яичников — это SMARCA4 (также называемый BRG1), ARID1A и ARID1B. Утрата этих белков оценивается с помощью иммуногистохимического исследования опухолевой ткани, а результаты сообщаются как сохранение экспрессии (норма) или потеря экспрессии (аномалия). Выявление утраты подтверждает диагноз и предоставляет важную информацию о биологии опухоли. Исследования методов лечения, направленных на опухоли с дефицитом SWI/SNF, продолжаются, и клинические испытания могут быть актуальны для пациентов с такими изменениями.
Для получения дополнительной информации о тестировании биомаркеров см. Биомаркеры и молекулярное тестирование .
Патологическая стадия (pTNM)
Стадирование описывает степень распространения рака. Недифференцированная карцинома яичника стадируется с использованием системы AJCC TNM, которая тесно соответствует системе стадирования FIGO, используемой гинекологическими онкологами. Стадия состоит из трех компонентов: T (степень локального распространения опухоли), N (распространилась ли опухоль на лимфатические узлы) и M (распространилась ли опухоль на отдаленные органы). Стадия M определяется с помощью методов визуализации и обычно не указывается в патологическом заключении, если только во время операции не было взято исследование на отдаленные метастазы.
Стадия опухоли (pT)
- pT1 (FIGO Stage I) — Опухоль может поражать только один или оба яичника или фаллопиевы трубы.
- pT1a — Опухоль обнаружена только в одном яичнике или фаллопиевой трубе; капсула целая; опухолевые клетки в брюшной жидкости отсутствуют.
- pT1b — Опухоль поражает оба яичника или фаллопиевы трубы; капсулы неповреждены; в брюшной жидкости опухолевые клетки отсутствуют.
- pT1c — Опухоль ограничена яичником/маточной трубой, но сопровождается разрывом капсулы, наличием опухолевых клеток на внешней поверхности или обнаружением раковых клеток в брюшной жидкости или смывах.
- pT2 (стадия FIGO II) — Опухоль распространилась за пределы яичников или маточных труб в область таза.
- pT2a — Распространение на матку, другую фаллопиеву трубу или другой яичник.
- pT2b — Распространение на другие ткани таза, такие как мочевой пузырь или прямая кишка.
- pT3 (стадия III по классификации FIGO) — Опухоль распространилась за пределы таза в брюшину или регионарные лимфатические узлы.
- pT3a — Микроскопическое распространение на брюшину за пределами таза, с поражением или без поражения региональных лимфатических узлов.
- pT3b — Видимые опухолевые очаги размером до 2 см на брюшине за пределами таза, с поражением лимфатических узлов или без него.
- pT3c — Видимые опухолевые очаги размером более 2 см за пределами таза или распространение на наружную поверхность (капсулу) печени или селезенки, с поражением лимфатических узлов или без него.
Примечание: Распространение внутри ткани печени или селезенки (а не только на их поверхности) классифицируется как М1 (стадия IVB).
Узловая стадия (pN)
- pN0 — В региональных лимфатических узлах раковых клеток не обнаружено.
- pN0(i+) — В лимфатических узлах обнаруживаются только отдельные опухолевые клетки (0.2 мм или менее); во всех системах стадирования они не считаются метастазами.
- pN1 — Раковые клетки присутствуют в региональных лимфатических узлах.
- pN1a — Опухолевые отложения размером до 10 мм.
- pN1b — Опухолевые отложения размером более 10 мм.
Каков прогноз?
прогноз Прогноз при недифференцированной карциноме яичника, как правило, неблагоприятный, что отражает как агрессивное поведение опухоли, так и тот факт, что большинство случаев диагностируются на поздней стадии. Опухоль быстро растет и имеет тенденцию к быстрому распространению в брюшной полости. Медианная общая выживаемость в опубликованных исследованиях часто составляет менее одного года при поздней стадии заболевания, хотя результаты варьируются, и у некоторых пациентов — особенно у тех, у кого заболевание находится на ранней стадии или у пациентов с опухолями dMMR/MSI-H, подходящими для иммунотерапии, — могут быть лучшие результаты.
К факторам, влияющим на результаты, относятся:
- Этап - Стадия заболевания на момент постановки диагноза является наиболее важным прогностическим фактором. У меньшинства пациентов, у которых диагноз был поставлен на I стадии, результаты лечения значительно лучше, чем у пациентов с запущенной стадией заболевания.
- Статус MMR — Опухоли с дефицитом репарации ошибок спаривания (dMMR/MSI-H) могут реагировать на иммунотерапию пембролизумабом, что представляет собой важную возможность лечения этого трудноизлечимого вида рака.
- Остаточные заболевания после операции — Полное удаление всех видимых опухолей, по возможности, приводит к лучшим результатам лечения.
- Дедифференцированные против чисто недифференцированных — Различие между дедифференцированной карциномой (с распознаваемым низкодифференцированным компонентом) и чисто недифференцированной карциномой может влиять на подход к лечению, хотя обе считаются агрессивными.
- Потеря белка SWI/SNF — Клиническое значение специфических потерь белков SWI/SNF является активной областью исследований, имеющей потенциальное значение для разрабатываемых таргетных методов лечения.
Что происходит после постановки диагноза?
Планирование лечения осуществляется междисциплинарной командой, в состав которой обычно входят гинеколог-онколог, онколог-терапевт, патологоанатом и радиолог.
Хирургическое вмешательство является краеугольным камнем лечения и направлено на удаление как можно большего количества опухоли (циторедуктивная хирургия). Стандартная операция включает удаление обоих яичников, обеих маточных труб, матки и сальника, а также резекцию любых видимых метастазов в брюшине. Целью является полное отсутствие остаточных очагов заболевания, хотя быстрый рост этой опухоли означает, что полная циторедукция не всегда возможна.
Химиотерапия рекомендуется большинству пациентов после операции. Поскольку недифференцированная карцинома встречается редко и плохо изучена в клинических исследованиях, отсутствует доказательная база для единого оптимального режима лечения. На практике в качестве первой линии лечения, как и при других высокозлокачественных карциномах яичников, используется химиотерапия на основе препаратов платины — чаще всего карбоплатин и паклитаксел. Однако ответ на стандартную химиотерапию часто ограничен, особенно при опухолях с дефицитом SWI/SNF, которые могут быть устойчивы к традиционному лечению.
Для пациентов с опухолями с дефицитом MMR/MSI-H иммунотерапия пембролизумабом является важным вариантом лечения при рецидивирующем или запущенном заболевании. При выявлении дефицита MMR следует провести обследование на синдром Линча и рекомендовать консультацию генетика. Участие в клинических исследованиях настоятельно рекомендуется, учитывая редкость этой опухоли и ограниченную доказательную базу стандартных методов лечения.
Последующее наблюдение после лечения включает регулярные клинические осмотры и визуализационные исследования, график которых определяется стадией заболевания и полученным лечением.
Вопросы к врачу
- Моя опухоль представляет собой исключительно недифференцированную карциному, или же в ней присутствует также дифференцированный компонент, что делает её дедифференцированной карциномой?
- На какой стадии находится мой рак яичников и насколько он распространился?
- Проводилось ли тестирование системы репарации ошибок спаривания, и были ли какие-либо из белков MMR утрачены?
- Если будет обнаружен дефицит MMR, нужно ли мне проходить обследование на синдром Линча, и следует ли направить членов моей семьи на обследование?
- Были ли проведены белковые тесты SWI/SNF (SMARCA4, ARID1A, ARID1B), и каковы были результаты?
- Имею ли я право на иммунотерапию на основе пембролизумаба, исходя из результатов анализа на молекулярно-репродуктивную патологию (ММР)?
- Какую схему химиотерапии вы рекомендуете, и какие показатели ответа на лечение ожидаются при данном типе опухоли?
- Была ли опухоль полностью удалена во время операции, и если нет, то каковы дальнейшие действия?
- Существует ли клиническое исследование, которое могло бы подойти в моей ситуации?
- Какой график последующих обследований вы рекомендуете, и на какие признаки рецидива мне следует обращать внимание?
Статьи по теме
Мы гордимся партнерством с:
