طفرات جين BRAF في سرطان الجلد الميلانيني – تقرير علم الأمراض الخاص بي

اطبع هذه المقالة

الورم الميلانيني هو نوع من سرطان الجلد ينشأ من الخلايا الصبغية، وهي الخلايا المسؤولة عن لون الجلد. يُعدّ اختبار BRAF من أهم اختبارات المؤشرات الحيوية المستخدمة في تشخيص الورم الميلانيني، إذ تُحدد نتيجته مدى ملاءمة مجموعة من الأدوية المُستهدفة. المؤشر الحيوي هو سمة قابلة للقياس في السرطان، مثل تغير في أحد الجينات، تُزوّد الأطباء بمعلومات لا يُمكن الحصول عليها من فحص الخلايا تحت المجهر فقط. في حالة الورم الميلانيني، يُعدّ جين BRAF الأكثر شيوعًا في الاختبارات ، ويُؤدي تغير مُحدد (طفرة) في هذا الجين، يُسمى BRAF V600، إلى جعل السرطان حساسًا للأدوية المعروفة باسم مثبطات BRAF وMEK.

ستساعدك هذه المقالة على فهم معنى نتيجة فحص BRAF في تقرير علم الأمراض، وسبب إجراء هذا الفحص، وكيفية تنفيذه، وكيف يمكن أن توجه النتيجة قرارات العلاج. إن اكتشاف طفرة BRAF لا يغير نوع السرطان الذي تعاني منه، وهي ليست طفرة وراثية تنتقل بين أفراد العائلة. إنها طفرة تحدث داخل الورم نفسه، وتكمن أهميتها الرئيسية في أنها تتيح خيارات علاجية محددة.

ما هو BRAF؟

جين BRAF هو جين يُعطي الخلايا تعليماتٍ لإنتاج بروتين يُسمى أيضًا BRAF، يُساعد في تنظيم نمو الخلية وانقسامها. يُعد بروتين BRAF جزءًا من سلسلة إشارات داخل الخلية تُعرف بمسار MAPK (أو مسار RAS-RAF-MEK-ERK). يُمكن تشبيه هذا المسار بمحطة ترحيل تنقل إشارة "النمو والانقسام" من سطح الخلية إلى مركز التحكم فيها. عادةً، لا يتم تفعيل هذه المحطة إلا عند تلقي الخلية الإشارة الصحيحة، ثم يتم إيقافها بعد ذلك.

يمكن أن تؤدي طفرة في جين BRAF إلى تغيير شكل بروتين BRAF، مما يجعله عالقًا في وضع التشغيل. عند حدوث ذلك، تتلقى الخلية إشارة مستمرة للنمو والانقسام حتى في غير موضعها، وهذا ما يحفز النمو غير المنضبط الذي يميز السرطان. تُغير طفرة BRAF الأكثر شيوعًا في سرطان الجلد الميلانيني وحدة بناء واحدة في البروتين عند الموضع V600، حيث تستبدل في أغلب الأحيان الحمض الأميني الطبيعي (الفالين) بحمض أميني آخر (غالبًا حمض الجلوتاميك). يُكتب هذا التغيير تحديدًا على النحو التالي: BRAF V600E . أما المتغير الأقل شيوعًا، حيث يُستبدل الفالين بالليسين، فيُكتب على النحو التالي: BRAF V600K . تشكل الطفرتان V600E وV600K معًا الغالبية العظمى من طفرات BRAF الموجودة في سرطان الجلد الميلانيني.

لماذا يتم إجراء اختبار BRAF في حالات سرطان الجلد الميلانيني؟

يُجرى اختبار BRAF في حالات سرطان الجلد الميلانيني لأن الطفرة في جين BRAF تُنبئ باحتمالية استجابة السرطان للأدوية المُستهدفة المعروفة بمثبطات BRAF وMEK. صُممت هذه الأدوية لحجب بروتين BRAF المُفرط النشاط والبروتين التالي في نفس المسار (MEK)، مما يُوقف إشارة النمو والانقسام التي تُبقيها الطفرة مُفعلة. ولأن هذه الأدوية لا تُجدي نفعًا إلا بوجود طفرة BRAF V600 المُحددة، يُستخدم الاختبار لتحديد ما إذا كانت هذه الأدوية خيارًا مُناسبًا.

تُوجد طفرات جين BRAF في ما يقارب 40 إلى 50 بالمئة من حالات سرطان الجلد الميلانيني التي تنشأ على الجلد غير المُصاب بأضرار مزمنة من الشمس. وهي أقل شيوعًا بكثير في حالات سرطان الجلد الميلانيني التي تبدأ في أماكن أخرى، مثل راحة اليدين وباطن القدمين أو تحت الأظافر (سرطان الجلد الميلانيني الطرفي)، أو على الأغشية المخاطية (سرطان الجلد الميلانيني المخاطي)، أو داخل العين (سرطان الجلد الميلانيني العيني). معرفة حالة جين BRAF تُساعد الفريق الطبي المُعالج على تحديد ما إذا كان العلاج المُوجّه جزءًا من الخطة العلاجية، إلى جانب خيارات علاجية جهازية أخرى مثل العلاج المناعي.

يُعدّ إجراء الفحص بالغ الأهمية عندما ينتشر الورم الميلانيني خارج موقعه الأصلي، سواءً إلى العقد اللمفاوية المجاورة أو إلى أعضاء بعيدة ( النقائل )، لأن هذه هي الحالة التي تُستخدم فيها الأدوية المُستهدفة لجين BRAF. ولهذا السبب، يُجرى فحص BRAF عادةً للأورام الميلانينية في المراحل المتقدمة أو التي انتشرت بالفعل. ولا يكون الفحص ضروريًا عمومًا في حالة الورم الميلانيني الرقيق في مراحله المبكرة الذي أُزيل بالكامل ولا توجد أدلة على انتشاره، لأن العلاج الدوائي المُستهدف لا يُؤخذ في الاعتبار في هذه المرحلة.

كيف يتم إجراء اختبار BRAF؟

يكشف اختبار BRAF في سرطان الجلد عن وجود طفرة في جين BRAF ، وخاصةً طفرة BRAF V600E، التي تتنبأ بالاستجابة للعلاج الموجه. يُجرى الاختبار على عينة من الورم بعد استئصاله، لذا لا يتطلب عادةً إجراءً إضافيًا. تُستخدم نفس العينة المأخوذة أثناء الخزعة أو الجراحة، والمحفوظة على شكل قالب بارافين. تتوفر عدة طرق مخبرية للكشف عن طفرة BRAF، ويعتمد اختيار الطريقة على المختبر.

الطرق الجزيئية (تفاعل البوليميراز المتسلسل وتسلسل الجيل التالي) — تقرأ هذه الاختبارات الشفرة الوراثية لـ براف يُستخدم تحليل الجينات مباشرةً للكشف عن الطفرات. صُممت اختبارات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) للكشف عن طفرات شائعة محددة، مثل V600E وV600K. يُمكن لتقنية التسلسل من الجيل التالي (NGS) تقييم العديد من الجينات في آنٍ واحد، والكشف عن طفرات BRAF الشائعة وغير الشائعة، مع توفير معلومات حول جينات أخرى قد تكون ذات صلة. تُعتبر الطرق الجزيئية الطريقة الأكثر شمولاً لتحديد حالة BRAF.
الكيمياء المناعية النسيجية (IHC) — تعتمد هذه الطريقة على استخدام جسم مضاد خاص يتعرف على البروتين غير الطبيعي الناتج تحديدًا عن طفرة BRAF V600E. تُجرى هذه الطريقة على شريحة رقيقة من الورم على شريحة زجاجية، وهي سريعة وغير مكلفة. تشير النتيجة الإيجابية بقوة إلى وجود طفرة V600E، لكن تقنية التلوين المناعي النسيجي (IHC) لا تكشف عن طفرة V600K أو غيرها من الطفرات غير V600E. لهذا السبب، غالبًا ما تُؤكد نتيجة التلوين المناعي النسيجي (IHC) باختبار جزيئي، وعادةً ما تُتبع النتيجة السلبية في حالة الورم الميلانيني الذي يحتاج إلى علاج باختبار جزيئي للتأكد من عدم وجود أي طفرة لم يتم اكتشافها.

كيف يتم الإبلاغ عن نتائج BRAF؟

تشير نتائج تحليل جين BRAF في سرطان الجلد إلى وجود طفرة في هذا الجين ، مما يتنبأ بالاستجابة للعلاج بمثبطات BRAF وMEK. سيصف تقريرك النتيجة بإحدى الطرق التالية، وتختلف الصياغة الدقيقة حسب طريقة التحليل المستخدمة.

تم الكشف عن طفرة BRAF (إيجابية) — تم اكتشاف طفرة في براف الجين. عادةً ما يذكر التقرير الطفرة المحددة، وغالبًا ما تكون "BRAF V600E" أو "BRAF V600K". هذه هي النتيجة التي تشير إلى أن السرطان قد يستجيب للعلاج الموجه لـ BRAF.
لم يتم الكشف عن أي طفرة في جين BRAF (النمط البري أو سلبي) — لم يتم العثور على أي طفرة في جزء من براف الجين الذي تم اختباره. قد يستخدم التقرير مصطلح "النمط البري"، والذي يعني ببساطة الشكل الطبيعي غير المتحور للجين. تشير هذه النتيجة إلى أنه من غير المتوقع أن تكون الأدوية التي تستهدف جين BRAF فعالة، وسيركز فريق العلاج على خيارات أخرى مثل العلاج المناعي.
أظهرت نتائج الفحص المناعي النسيجي وجود طفرة BRAF V600E — عندما تأتي النتيجة من طريقة التلوين المناعي النسيجي (IHC) القائمة على الأجسام المضادة، يصف التقرير ما إذا كانت خلايا الورم قد أظهرت تلوينًا لبروتين V600E غير الطبيعي. ولأن طريقة التلوين المناعي النسيجي لا تكشف عن طفرات V600K أو الطفرات النادرة، فغالبًا ما يتم تأكيد النتيجة السلبية باختبار جزيئي قبل استنتاج عدم وجود طفرة.
طفرة BRAF غير V600 — في بعض الأحيان يتم العثور على طفرة في براف الجين في موقع آخر غير V600. تتصرف هذه الطفرات بشكل مختلف ولا تستجيب بشكل موثوق لمثبطات BRAF القياسية المستخدمة لطفرات V600. سيحدد التقرير الطفرة بدقة حتى يتمكن الفريق المعالج من تفسيرها بشكل صحيح.

ماذا تعني نتيجة BRAF بالنسبة للعلاج؟

تُحدد نتيجة تحليل جين BRAF في سرطان الجلد ما إذا كان السرطان يحمل طفرة BRAF V600 التي تُنبئ بالاستجابة لمجموعة من الأدوية المُستهدفة تُسمى مثبطات BRAF وMEK. وتكتسب هذه المعلومة أهمية خاصة عندما ينتشر سرطان الجلد إلى الغدد الليمفاوية أو إلى أعضاء بعيدة، لأن هذه هي الحالة التي تُستخدم فيها هذه الأدوية. لا يُحدد تقرير علم الأمراض العلاج، بل تُعد نتيجة تحليل جين BRAF واحدة من عدة نتائج يُقيّمها الفريق عند مناقشة الخيارات مع المريض.

عند وجود طفرة BRAF V600، يُعد العلاج الموجه باستخدام مثبط BRAF مع مثبط MEK خيارًا علاجيًا. تُؤخذ هذه الأدوية على شكل أقراص، وتعمل عن طريق تثبيط إشارة النمو والانقسام المفرطة النشاط التي تُبقيها الطفرة مُفعّلة. تشمل التركيبات المعتمدة دابرافينيب مع تراميتينيب، وفيمورافينيب مع كوبيميتينيب، وإنكورافينيب مع بينيميتينيب. يُعطى هذان الدواءان معًا بدلًا من استخدامهما منفردين، لأن الجمع بين مثبط BRAF ومثبط MEK يُحقق نتائج أفضل ويؤخر قدرة السرطان على اكتساب المقاومة. في بعض الحالات، يُمكن أيضًا النظر في العلاج الموجه لـ BRAF بعد الجراحة (العلاج المساعد) لتقليل خطر عودة الورم الميلانيني.

في حال عدم وجود طفرة في جين BRAF، فمن غير المرجح أن تكون الأدوية التي تستهدف هذا الجين فعالة، وسيركز الفريق على خيارات علاجية أخرى. أهم هذه الخيارات هو العلاج المناعي، الذي يساعد الجهاز المناعي على التعرف على السرطان ومهاجمته. يُعد العلاج المناعي خيارًا متاحًا بغض النظر عن حالة جين BRAF، لذا فإن سرطان الجلد الميلانيني الذي لا يحمل طفرة في هذا الجين لا يزال لديه مسارات علاجية فعالة. يتم اختيار العلاج المناعي أو العلاج الموجه، وتحديد ترتيب استخدامهما، من قبل فريق طب الأورام بالتشاور مع المريض، بناءً على الصورة السريرية الكاملة.

هل طفرة BRAF وراثية؟

إن طفرة BRAF الموجودة في سرطان الجلد الميلانيني ليست وراثية ولا تنتقل إلى الأبناء. إنها طفرة جسدية، أي أنها تتطور داخل خلايا الورم الميلانيني خلال حياة الشخص، وغالبًا ما يكون ذلك نتيجة لتلف ناتج عن الأشعة فوق البنفسجية. ولأن هذه الطفرة موجودة فقط في الورم وليس في خلايا الجسم الأخرى، فإنها لا تظهر في فحص الدم للكشف عن خطر الإصابة بالسرطان الوراثي، ولا تؤثر على أفراد العائلة. وهذا فرق جوهري عن بعض المؤشرات الحيوية الأخرى للسرطان، مثل BRCA1 وBRCA2، التي يمكن أن تكون وراثية. إن نتيجة BRAF في تقرير علم أمراض سرطان الجلد الميلانيني تُستخدم فقط لتوجيه علاج السرطان الموجود بالفعل.

ماذا يحدث بعد اختبار BRAF؟

بمجرد اكتمال اختبار BRAF، تُصبح النتيجة جزءًا من المعلومات التي يستخدمها فريق العلاج لوضع خطة علاجية لسرطان الجلد الميلانيني. يُؤخذ وضع BRAF في الاعتبار إلى جانب مرحلة السرطان، وما إذا كان قد انتشر إلى الغدد الليمفاوية أو الأعضاء البعيدة، والحالة الصحية العامة للمريض. في حالة انتشار سرطان الجلد الميلانيني، تشير طفرة BRAF V600 إلى إمكانية النظر في العلاج الموجه باستخدام مزيج من مثبطات BRAF وMEK، بينما يُوجه غياب الطفرة الانتباه نحو العلاج المناعي وغيره من الأساليب العلاجية.

عادةً ما تتضمن رعاية سرطان الجلد فريقًا متعدد التخصصات، قد يضم طبيب أورام، وجراحًا، وطبيب أورام إشعاعي، وطبيب أمراض جلدية، وأخصائي علم الأمراض. ويتولى طبيب الأورام عادةً اتخاذ القرارات المتعلقة بالعلاج الجهازي، بما في ذلك تحديد ما إذا كان العلاج الموجه أو العلاج المناعي هو الأنسب. في حال بدء العلاج الموجه، تتم مراقبة المرضى لرصد أي آثار جانبية أو علامات استجابة السرطان. مع مرور الوقت، قد تُصاب بعض حالات سرطان الجلد التي تستجيب مبدئيًا للعلاج الموجه لجين BRAF بمقاومة، ما يعني أن الأدوية تفقد فعاليتها؛ وعندها يُعيد الفريق تقييم الحالة وينظر في خيارات أخرى. تُستخدم فحوصات التصوير المنتظمة وزيارات المتابعة لرصد استجابة السرطان طوال فترة العلاج.

أسئلة لطرح طبيبك

هل تم فحص الورم الميلانيني الخاص بي للكشف عن طفرة BRAF، وماذا كانت النتيجة؟
إذا تم العثور على طفرة، فهل كانت من نوع V600E، أم V600K، أم نوع آخر؟
ما هي الطريقة التي تم استخدامها لاختبار حالة BRAF الخاصة بي، وهل تم تأكيد النتيجة بأكثر من طريقة؟
هل تعني نتيجة فحص BRAF أن العلاج الموجه خيار متاح لي؟
كيف تتناسب نتيجة فحص BRAF مع مرحلة الورم الميلانيني الذي أعاني منه؟
إذا كنت أعاني من طفرة BRAF، فهل ستنظر في العلاج الموجه، أو العلاج المناعي، أو كليهما، وبأي ترتيب؟
ما هي الآثار الجانبية المحتملة للعلاج بمثبطات BRAF و MEK؟
إذا لم يتم العثور على طفرة BRAF، فما هي خيارات العلاج المتاحة لي؟
هل لنتيجة فحص BRAF أي معنى بالنسبة لأفراد عائلتي؟
كيف سنعرف ما إذا كان العلاج فعالاً، وماذا سيحدث إذا أصبح السرطان مقاوماً له؟

طفرات BRAF في سرطان الجلد الميلانيني