Mutaciones de KRAS y NRAS en el cáncer colorrectal

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Marzo 24, 2026

KRAS y NRAS son dos de los genes que se analizan con mayor frecuencia en el cáncer colorrectal. Cuando alguno de estos genes presenta una mutación —un cambio que provoca su mal funcionamiento—, el resultado tiene consecuencias directas para el plan de tratamiento. Lo más importante es que las mutaciones en KRAS y NRAS predicen que una clase de fármacos dirigidos, la terapia anti-EGFR, no será eficaz, lo que evita que los pacientes reciban tratamientos que probablemente no les ayuden y orienta a los oncólogos hacia regímenes con mayor probabilidad de éxito. Para el pequeño grupo de pacientes cuyo tumor presenta una mutación específica llamada KRAS G12C, se han aprobado nuevos fármacos dirigidos que atacan directamente la proteína mutante por primera vez. Comprender el significado del resultado de la mutación RAS —y lo que no significa— es un paso importante para entender el plan de tratamiento.

Qué son KRAS y NRAS y qué hacen.

KRAS y NRAS pertenecen a una familia de genes llamada genes RAS. Estos genes proporcionan instrucciones para la producción de proteínas que actúan como interruptores dentro de las células, controlando así el crecimiento y la división celular. En una célula sana, las proteínas KRAS y NRAS se activan brevemente al recibir una señal de crecimiento —por ejemplo, cuando un factor de crecimiento se une a un receptor en la superficie celular— y se desactivan una vez procesada la señal.

A mutación en el gen, comienzan y terminan en lugares erróneos. Las mutaciones en los genes KRAS o NRAS pueden desactivar el interruptor de apagado, manteniendo la proteína permanentemente en la posición de encendido. La célula recibe entonces una señal constante para seguir creciendo y dividiéndose, incluso cuando debería detenerse. Este tipo de mutación siempre activa es una de las formas más comunes en que se desarrollan y mantienen los cánceres colorrectales.

Las mutaciones de KRAS y NRAS en el cáncer colorrectal son casi siempre somáticas, lo que significa que se originaron en las células cancerosas durante la vida de la persona y no se heredaron de los padres. No se transmiten a los hijos. Esto las distingue de las alteraciones genéticas hereditarias, como las que se observan en el síndrome de Lynch.

¿Con qué frecuencia se presentan las mutaciones de KRAS y NRAS en el cáncer colorrectal?

Las mutaciones del gen KRAS se encuentran en aproximadamente el 40 al 45 % de los cánceres colorrectales, lo que convierte a KRAS en el gen que muta con mayor frecuencia en este tipo de cáncer. Las mutaciones específicas ocurren en ubicaciones particulares dentro del gen, llamadas codones; las más comunes se encuentran en los codones 12 y 13, que en conjunto representan la mayoría de todas las mutaciones de KRAS. Las mutaciones del codón 12 incluyen varias variantes: G12D, G12V, G12C, G12A, G12R y G12S, de las cuales G12D y G12V son las más frecuentes. El codón 13 se ve afectado con mayor frecuencia por la mutación G13D. Las mutaciones menos comunes ocurren en los codones 61, 117 y 146.

Las mutaciones del gen NRAS se encuentran en aproximadamente el 4 al 5% de los cánceres colorrectales. Las mutaciones más comunes del gen NRAS afectan a los codones 12, 13 y 61.

En conjunto, las mutaciones en KRAS o NRAS (denominadas colectivamente mutaciones RAS) están presentes en aproximadamente el 50 % de todos los cánceres colorrectales; es decir, uno de cada dos pacientes tendrá un tumor con mutación RAS. Por lo tanto, realizar pruebas para ambos genes es una práctica habitual en todos los pacientes con cáncer colorrectal, especialmente en aquellos con enfermedad metastásica.

¿Por qué se realiza la prueba?

Para determinar la elegibilidad para la terapia anti-EGFR

La razón principal para realizar pruebas de KRAS y NRAS en el cáncer colorrectal es determinar si se puede utilizar una clase de fármacos denominada terapia anti-EGFR. Los fármacos anti-EGFR —cetuximab (Erbitux) y panitumumab (Vectibix)— actúan bloqueando una proteína en la superficie de las células cancerosas llamada EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), que normalmente envía señales de crecimiento a la célula. Estos fármacos pueden ser muy eficaces en los pacientes adecuados y forman parte de los regímenes de quimioterapia estándar para el cáncer colorrectal metastásico.

El problema radica en que los fármacos anti-EGFR solo funcionan cuando la vía de señalización posterior al EGFR no está permanentemente activada por una mutación RAS. Si KRAS o NRAS están mutados, la maquinaria de crecimiento de la célula cancerosa ya está activada, independientemente de lo que ocurra en el receptor EGFR. En esta situación, bloquear el EGFR con cetuximab o panitumumab no tiene un efecto significativo: la señal elude el bloqueo y continúa sin interrupción. Numerosos ensayos clínicos a gran escala han demostrado claramente que los pacientes con mutaciones KRAS o NRAS no se benefician de la terapia anti-EGFR y, de hecho, pueden experimentar toxicidad sin obtener ningún beneficio.

Por este motivo, antes de considerar la terapia anti-EGFR, se realizan pruebas para detectar mutaciones en los genes KRAS y NRAS. Solo los pacientes cuyos tumores no presentan mutaciones en ninguno de los dos genes son candidatos para recibir cetuximab o panitumumab.

Para identificar la elegibilidad para la terapia dirigida a KRAS G12C.

Una mutación específica del gen KRAS, denominada G12C —presente en aproximadamente el 3 al 4 % de los cánceres colorrectales—, ahora puede ser tratada con fármacos recientemente aprobados. A diferencia de la mayoría de las mutaciones de KRAS, que han sido extraordinariamente difíciles de tratar, la mutación G12C crea un bolsillo molecular único que permite que una clase de fármacos, denominados inhibidores de KRAS G12C, se unan a la proteína mutante y la mantengan en su estado inactivo. Dos combinaciones de estos inhibidores ya están aprobadas por la FDA para el cáncer colorrectal metastásico (véase la sección de tratamiento a continuación). Por lo tanto, la identificación de una mutación KRAS G12C abre una vía de tratamiento específica que de otro modo no estaría disponible.

Para proporcionar información pronóstica

Ciertas mutaciones del gen KRAS, en particular las del codón 12, se asocian con una evolución de la enfermedad algo más agresiva y un pronóstico ligeramente peor en comparación con los cánceres colorrectales con gen RAS de tipo salvaje. Esta información no modifica el enfoque terapéutico general, pero puede ser útil para las conversaciones sobre la evolución y el seguimiento de la enfermedad.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas KRAS y NRAS se realizan en tejido tumoral de un biopsia o una muestra extirpada quirúrgicamente. La prueba busca mutaciones en el ADN de las células cancerosas utilizando uno de dos métodos principales:

PCR-pruebas basadas en pruebas. Los métodos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) amplifican regiones específicas de los genes KRAS y NRAS y detectan mutaciones en los codones de mayor relevancia clínica. Las pruebas basadas en PCR son rápidas, sensibles y de fácil acceso. Algunos ensayos están diseñados específicamente para detectar las mutaciones más comunes en los codones 12, 13, 61 y 146.
Secuenciación de última generación (NGS). Los paneles NGS analizan simultáneamente grandes porciones de los genes KRAS y NRAS, y suelen analizar también muchos otros genes relacionados con el cáncer. La secuenciación de nueva generación (NGS) puede detectar una gama más amplia de mutaciones que las pruebas PCR estándar y se está convirtiendo cada vez más en el método preferido, ya que proporciona una visión integral del perfil molecular del tumor en una sola prueba.

En algunos casos, sobre todo cuando no se dispone de tejido tumoral o este es insuficiente, las mutaciones de KRAS y NRAS también pueden detectarse en una muestra de sangre mediante una técnica denominada biopsia líquida, que busca ADN tumoral circulante en el torrente sanguíneo. La biopsia líquida aún no se utiliza de forma generalizada para las pruebas iniciales, pero su disponibilidad es cada vez mayor y puede resultar especialmente útil para monitorizar la evolución del cáncer a lo largo del tiempo.

Las pruebas de KRAS y NRAS suelen incluirse en una sección del informe de patología denominada pruebas moleculares, pruebas de biomarcadores o estudios complementarios.

Cómo se informan los resultados

Su informe indicará si se detectó una mutación en los genes KRAS o NRAS. Si se encuentra una mutación, el informe la identificará específicamente; por ejemplo, «mutación en el codón 12 del exón 2 de KRAS, p.G12D» o «mutación en el codón 61 del exón 3 de NRAS, p.Q61K». El nombre exacto de la mutación sigue una notación estandarizada utilizada por los laboratorios de patología molecular de todo el mundo.

KRAS de tipo salvaje / no se detectó ninguna mutación. No se detectó ninguna mutación en el gen KRAS en las regiones analizadas. (Nota: este resultado solo es relevante si se combina con los resultados del gen NRAS; ambos genes deben ser de tipo silvestre para que un paciente sea considerado candidato a la terapia anti-EGFR).
Se ha detectado una mutación en el gen KRAS. Se detectó una mutación en el gen KRAS. Se determinará el nombre de la mutación específica. No se espera que el tumor responda a la terapia anti-EGFR con cetuximab o panitumumab. Si la mutación es KRAS G12C, será relevante considerar la elegibilidad para la terapia dirigida a KRAS G12C.
NRAS de tipo salvaje / no se detectó ninguna mutación. No se detectó ninguna mutación en el gen NRAS en las regiones analizadas.
Se ha detectado una mutación en el gen NRAS. Se detectó una mutación en el gen NRAS. Se determinará el nombre de la mutación específica. No se espera que el tumor responda a la terapia anti-EGFR.
RAS de tipo salvaje. Algunos informes utilizan este término combinado para indicar que se analizaron tanto KRAS como NRAS y que ninguno presentó mutación. Este es el resultado requerido para ser elegible para la terapia anti-EGFR (junto con un resultado normal de BRAF; véase más abajo).

Algunos informes también pueden indicar la frecuencia del alelo variante (VAF), la proporción de ADN tumoral que porta la mutación. Una VAF alta sugiere que la mutación está presente en la mayoría de las células cancerosas; una VAF baja puede indicar una mutación subclonal (presente solo en una fracción de las células) o puede reflejar factores técnicos. Su oncólogo o patólogo Puedo explicarle la importancia clínica de la VAF en su caso específico.

Qué significa el resultado

RAS de tipo salvaje (no se detectó ninguna mutación en KRAS o NRAS)

Un resultado de RAS de tipo salvaje es un requisito previo para considerar la terapia anti-EGFR. Aproximadamente el 50 % de los pacientes obtendrán este resultado. Sin embargo, el estado de RAS de tipo salvaje por sí solo no es suficiente: su oncólogo también verificará el estado de mutación de BRAF y, en algunos casos, el estado de amplificación de HER2, ya que las mutaciones en estos genes también pueden predecir la resistencia a la terapia anti-EGFR. Además, existe evidencia sólida de que la terapia anti-EGFR funciona mejor en los cánceres colorrectales del lado izquierdo (tumores originados en el colon descendente, colon sigmoide o recto) que en los del lado derecho (tumores en el colon ascendente, ciego o colon transverso). Su oncólogo considerará la ubicación del tumor junto con el estado de RAS al determinar si la terapia anti-EGFR es apropiada para usted.

Se ha detectado una mutación en el gen KRAS (distinta de G12C).

Una mutación en el gen KRAS (en los codones 12, 13, 61, 117 o 146) implica que no se espera que la terapia anti-EGFR sea efectiva y, por lo general, no se ofrecerá. Su plan de tratamiento se centrará en regímenes de quimioterapia (como FOLFOX, CAPOX o FOLFIRI) combinados con un tipo diferente de fármaco dirigido llamado inhibidor del VEGF, generalmente bevacizumab (Avastin), que actúa interrumpiendo el suministro de sangre al tumor. Los inhibidores del VEGF son efectivos tanto en cánceres colorrectales con mutación en RAS como en cánceres colorrectales sin mutación en RAS. El estado de mutación de KRAS no afecta la elegibilidad para la inmunoterapia, que se determina según el estado de MMR/MSI.

Actualmente, la mayoría de las mutaciones del gen KRAS no cuentan con una terapia dirigida específica más allá de los inhibidores de KRAS G12C que se describen a continuación. Se están llevando a cabo investigaciones sobre inhibidores dirigidos a otras mutaciones de KRAS (en particular, G12D y G12V, que son las más comunes), y los ensayos clínicos podrían ser relevantes para algunos pacientes.

Se detectó la mutación KRAS G12C.

La mutación KRAS G12C está presente en aproximadamente el 3 al 4 % de los cánceres colorrectales. Hasta hace poco, las mutaciones KRAS se consideraban intratables: los científicos no encontraban la manera de bloquear la proteína mutante. El desarrollo de los inhibidores de KRAS G12C cambió esta situación. Actualmente, la FDA ha aprobado dos regímenes combinados para el cáncer colorrectal metastásico con mutación KRAS G12C previamente tratado:

Adagrasib (Krazati) más cetuximab. Adagrasib inhibe directamente la proteína KRAS G12C al unirse a ella y mantenerla en su estado inactivo. En el ensayo KRYSTAL-1, realizado con 94 pacientes, la combinación de adagrasib y cetuximab produjo una tasa de respuesta global de aproximadamente el 34 %, con control de la enfermedad (reducción o estabilización del tumor) en más del 85 % de los pacientes. Esta combinación recibió la aprobación acelerada de la FDA en junio de 2024.
Sotorasib (Lumakras) más panitumumab. Sotorasib es otro inhibidor de KRAS G12C con un mecanismo similar. En el ensayo de fase III CodeBreaK 300, la combinación de sotorasib y panitumumab produjo una tasa de respuesta del 26 % y redujo el riesgo de progresión de la enfermedad en un 52 % en comparación con la quimioterapia estándar de tercera línea. Esta combinación recibió la aprobación completa de la FDA en enero de 2025.

Ambos regímenes combinan un inhibidor de KRAS G12C con un anticuerpo anti-EGFR. Este enfoque combinado aborda un mecanismo clave de resistencia: cuando se bloquea KRAS G12C, algunas células cancerosas intentan sortearlo aumentando la señalización a través de EGFR, por lo que bloquear EGFR simultáneamente hace que la inhibición sea más duradera.

Actualmente, estas aprobaciones se aplican a pacientes que ya han recibido quimioterapia previa con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. La investigación sobre estos fármacos en líneas de tratamiento más tempranas y en combinación con otros agentes continúa. Si usted presenta una mutación KRAS G12C, su oncólogo le informará si es candidato para alguno de estos regímenes y si sería conveniente participar en ensayos clínicos relevantes.

Se detectó una mutación en el gen NRAS.

Una mutación en el gen NRAS, al igual que una mutación en el gen KRAS, predice resistencia a la terapia anti-EGFR con cetuximab o panitumumab, que no se ofrecerán. El tratamiento seguirá los mismos principios que para el cáncer colorrectal con mutación en KRAS, utilizando regímenes de quimioterapia combinados con inhibidores del VEGF como bevacizumab. Actualmente, no existen terapias dirigidas específicamente aprobadas para el cáncer colorrectal con mutación en NRAS fuera de los ensayos clínicos, aunque se están investigando inhibidores de RAS más amplios.

La relación entre las mutaciones RAS, BRAF y la elegibilidad para el tratamiento.

KRAS, NRAS y HERMANO Todos forman parte de la misma vía de señalización —la vía RAS-RAF-MEK-ERK— que impulsa el crecimiento celular. Las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden interrumpir la vía, lo que hace que la terapia anti-EGFR sea ineficaz. Por ello, una evaluación completa de la idoneidad para la terapia anti-EGFR requiere la prueba de los tres genes:

If RASGUÑO Está mutado → la terapia anti-EGFR no es efectiva
If SNA Está mutado → la terapia anti-EGFR no es efectiva
If BRAF V600E está mutado → la terapia anti-EGFR no es efectiva (y pueden ser relevantes combinaciones específicas dirigidas a BRAF)
Si los tres son de tipo salvaje, además El tumor se encuentra en el lado izquierdo → la terapia anti-EGFR es una opción candidata.

Su oncólogo revisará todos estos resultados en conjunto para determinar el mejor enfoque de tratamiento. El artículo sobre BRAF en la sección de biomarcadores del cáncer colorrectal describe en detalle las pruebas de BRAF y sus implicaciones.

¿Tienen las mutaciones de KRAS y NRAS implicaciones hereditarias?

En el cáncer colorrectal, las mutaciones de KRAS y NRAS son casi siempre somáticas: surgen en las células tumorales durante la vida de la persona y no son hereditarias. No aumentan el riesgo de cáncer en los familiares y no requieren asesoramiento genético ni pruebas genéticas familiares. Esto difiere de las mutaciones de los genes MMR (que pueden indicar el síndrome de Lynch) y de las mutaciones BRCA, ambas hereditarias.

En casos muy raros, una mutación germinal (hereditaria) del gen KRAS puede presentarse como parte de un síndrome extremadamente raro llamado síndrome de Noonan o una afección relacionada, pero esto no es relevante para la gran mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal. Si le preocupa el riesgo de cáncer hereditario en su familia, estas preocupaciones deben analizarse en el contexto de los resultados de sus pruebas MMR/MSI, antecedentes familiares y otros factores clínicos, no en función del resultado de su mutación somática KRAS o NRAS.

Qué pasa después

Si acaba de recibir su resultado de KRAS o NRAS, lo que suceda a continuación dependerá de su situación general:

Si su tumor es de tipo salvaje RAS (sin mutación KRAS o NRAS), Su oncólogo revisará esta información junto con el resultado de la prueba BRAF, la ubicación y el estadio del tumor para determinar si la terapia anti-EGFR es adecuada para usted. En caso de enfermedad metastásica, este resultado podría significar que se puede añadir cetuximab o panitumumab a su régimen de quimioterapia.
Si su tumor tiene una mutación KRAS o NRAS distinta de G12C, La terapia anti-EGFR no formará parte de su plan. Su oncólogo le explicará la quimioterapia combinada con bevacizumab u otros regímenes aprobados. También podría ser conveniente hablar sobre ensayos clínicos dirigidos a mutaciones KRAS más allá de G12C.
Si su tumor tiene una mutación KRAS G12C, Su oncólogo le explicará si es candidato para recibir adagrasib más cetuximab o sotorasib más panitumumab, según su historial de tratamiento y su estado de salud general. Si aún no ha recibido quimioterapia previa, tenga en cuenta que estos fármacos todavía no están aprobados como tratamiento de primera línea, pero es posible que haya ensayos clínicos disponibles.

Es importante saber que las mutaciones RAS pueden evolucionar con el tiempo, especialmente después del tratamiento. Si el cáncer progresa o se realiza una nueva biopsia, puede ser relevante repetir las pruebas de KRAS y NRAS, sobre todo si se considera la terapia anti-EGFR en una etapa posterior del tratamiento. En algunos casos, se puede utilizar la biopsia líquida (análisis de sangre) para detectar mutaciones emergentes sin necesidad de repetir la biopsia de tejido.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se le realizaron pruebas a mi cáncer colorrectal para detectar mutaciones en los genes KRAS y NRAS? ¿Qué mutaciones específicas se encontraron, o no se encontró ninguna?
¿Mi resultado me hace elegible o no elegible para la terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)?
Si tengo una mutación KRAS G12C, ¿puedo recibir adagrasib más cetuximab o sotorasib más panitumumab? Si no es posible ahora, ¿en qué momento del tratamiento podrían ser relevantes?
¿También se analizó mi estado de mutación BRAF y cómo interactúa con mi resultado KRAS/NRAS?
¿Influye la ubicación de mi tumor (en el lado izquierdo o en el lado derecho) en la recomendación de la terapia anti-EGFR?
¿Existen ensayos clínicos disponibles para mi mutación KRAS específica que deba conocer?
Si mi cáncer progresa, ¿deberían repetirse las pruebas de KRAS y NRAS?
¿Mi resultado de KRAS o NRAS tiene alguna implicación para mis familiares?