Reparación de errores de emparejamiento (MMR) e inestabilidad de microsatélites (MSI) en distintos tipos de cáncer

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Marzo 26, 2026

Las pruebas de reparación de errores de emparejamiento (MMR) e inestabilidad de microsatélites (MSI) indican a los médicos si el sistema interno de reparación del ADN de un tumor funciona correctamente. Cuando este sistema falla, las células cancerosas acumulan una gran cantidad de errores genéticos, y estos errores son precisamente los que hacen que estos tumores sean sensibles a un potente tipo de fármaco contra el cáncer llamado inmunoterapia. Esta prueba también es importante por una segunda razón: puede revelar si el cáncer se desarrolló debido a una afección hereditaria llamada síndrome de Lynch, que aumenta el riesgo de cáncer para otros miembros de la familia. En 2017, un fármaco llamado pembrolizumab (Keytruda) se convirtió en el primer tratamiento contra el cáncer aprobado basándose únicamente en el resultado de esta prueba, independientemente del órgano donde se originó el cáncer; un hito histórico en la medicina oncológica. Comprender el significado de su resultado de MMR/MSI es un paso importante para entender su diagnóstico y las opciones de tratamiento.

Qué busca la prueba

Cada vez que una célula se divide, tiene que copiar todo su ADN. Este proceso de copia no es perfecto: se producen pequeños errores con regularidad. Tu cuerpo tiene un sistema de reparación incorporado llamado reparación de desajuste El sistema de vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) detecta y corrige estos errores antes de que se vuelvan permanentes. Imagínelo como un corrector ortográfico para su código genético.

El sistema MMR está compuesto por cuatro proteínas —MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6— que trabajan juntas en pares: MLH1 se empareja con PMS2, y MSH2 con MSH6. Si una proteína de un par se pierde o deja de funcionar, toda la función de reparación de ese par falla.

Cuando el sistema MMR deja de funcionar dentro de una célula cancerosa, se acumulan errores en el ADN de la célula. Esto se manifiesta de una manera muy específica: segmentos cortos y repetitivos de ADN llamados microsatélites se vuelven inestables y cambian de longitud. Cuando una prueba de laboratorio detecta este patrón, el tumor se denomina inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H)Un tumor cuyo sistema MMR se ha averiado se denomina Deficiencia de MMR (dMMR)Un tumor en el que todo funciona normalmente se llama Competente en el sistema MMR (pMMR) or microsatélite estable (MSS).

¿Por qué son importantes estos errores para el tratamiento? Cuando un tumor acumula muchos errores, produce numerosas proteínas anormales —llamadas neoantígenos— que aparecen en la superficie de las células cancerosas. Estas proteínas resultan extrañas para el sistema inmunitario, por lo que las células T del organismo intentan atacarlas. Sin embargo, el cáncer puede bloquear las células T mediante interruptores moleculares. Los fármacos de inmunoterapia denominados inhibidores de puntos de control inmunitario actúan liberando estos interruptores, lo que permite que las células T ataquen el cáncer. Los tumores con dMMR/MSI-H suelen responder bien a estos fármacos porque la gran cantidad de errores proporciona al sistema inmunitario numerosos objetivos con los que trabajar.

El estado MMR/MSI se mide de dos maneras principales. La primera es una prueba llamada inmunohistoquímica (IHC), que utiliza tinciones especiales para comprobar si las cuatro proteínas MMR están presentes en el tejido tumoral. El segundo utiliza pruebas de ADN, ya sea PCR or secuenciación de próxima generación — examinar directamente el ADN del tumor en busca de signos de inestabilidad. Ambos métodos analizan el mismo problema subyacente y suelen coincidir.

MMR y MSI por tipo de cáncer

Aunque la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) y la inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) pueden presentarse en casi cualquier tipo de cáncer, son mucho más frecuentes en algunos que en otros. Las secciones siguientes explican dónde suele aparecer, qué implica para el tratamiento en cada tipo de cáncer y cuándo puede indicar el síndrome de Lynch.

Cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal fue el primer caso en el que se desarrolló y se comprende mejor la prueba MMR/MSI. Aproximadamente el 15 % de los cánceres colorrectales que aún no se han diseminado a órganos distantes presentan dMMR/MSI-H. En los cánceres que ya se han diseminado (enfermedad metastásica), la proporción disminuye a alrededor del 4-5 %.

De todos los cánceres colorrectales con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR), aproximadamente entre una cuarta parte y una tercera parte son causados por el síndrome de Lynch. El resto son esporádicos, lo que significa que el sistema de reparación falló debido a un cambio dentro del propio tumor, en lugar de un cambio genético hereditario. Es importante distinguirlos, y esto se explica en la sección sobre el síndrome de Lynch que aparece más adelante.

Para el cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H, pembrolizumab está aprobado como tratamiento de primera línea y ha demostrado ser más eficaz que la quimioterapia estándar en este grupo. En el cáncer colorrectal en estadio temprano, un resultado dMMR se asocia con un mejor pronóstico y también influye en las decisiones sobre la quimioterapia después de la cirugía. MMR y MSI en el cáncer colorrectal El artículo de este sitio web cubre estos detalles en su totalidad.

Cáncer de endometrio (cáncer del revestimiento del útero)

El cáncer de endometrio presenta la mayor tasa de dMMR/MSI-H de todos los cánceres comunes: entre el 25 y el 30 % de los cánceres de endometrio son dMMR. Esto lo convierte en el tipo de tumor más frecuentemente afectado en términos de número real de pacientes.

La mayoría de los cánceres de endometrio con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) son esporádicos. Sin embargo, el síndrome de Lynch también es una causa importante, y el cáncer de endometrio es el cáncer más común relacionado con este síndrome en mujeres; el riesgo de padecerlo a lo largo de la vida oscila entre el 40 % y el 60 % en algunas mujeres, dependiendo del gen afectado. Debido a esta estrecha relación, las pruebas de MMR son ahora un procedimiento estándar para todos los casos recién diagnosticados de cáncer de endometrio.

La inmunoterapia ha transformado el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR). Pembrolizumab (Keytruda), dostarlimab (Jemperli) y durvalumab (Imfinzi) están aprobados para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o recurrente con dMMR, ya sea solos o combinados con quimioterapia. Hace unos años, las opciones de tratamiento para el cáncer de endometrio avanzado eran muy limitadas; hoy en día, las pacientes con dMMR cuentan con diversas opciones de inmunoterapia de eficacia comprobada.

Cáncer de estómago y cáncer de intestino delgado

Entre el 5 % y el 10 % de los cánceres de estómago presentan deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o inestabilidad microsatelital alta (MSI-H). Estos tumores suelen responder bien al pembrolizumab, fármaco aprobado para esta indicación. Los cánceres de intestino delgado presentan una mayor tasa de dMMR (alrededor del 14 %) y se asocian particularmente con el síndrome de Lynch. Si se detecta dMMR en un cáncer de estómago o intestino delgado, se debe considerar la evaluación del síndrome de Lynch.

Cancer pancreatico

Solo entre el 1 y el 2 % de los cánceres de páncreas presentan deficiencia de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) o inestabilidad microsatelital alta (MSI-H), una condición poco frecuente, pero de suma importancia cuando se presenta. El cáncer de páncreas es uno de los más difíciles de tratar y las opciones de tratamiento estándar son limitadas. En el pequeño número de pacientes con cáncer de páncreas con dMMR, el pembrolizumab puede, en ocasiones, producir respuestas significativas y duraderas. Dado que la dMMR también está fuertemente asociada con el síndrome de Lynch en el cáncer de páncreas, las pruebas genéticas siempre deben considerarse cuando se detecta este resultado.

Cáncer de ovarios

Entre el 2 % y el 5 % de los cánceres de ovario en general presentan deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o inestabilidad microsatelital alta (MSI-H), aunque la tasa es mayor en un subtipo específico denominado cáncer de ovario endometrioide (entre el 10 % y el 15 %). El síndrome de Lynch es una causa reconocida, y un resultado de dMMR en un cáncer de ovario justifica la consideración de pruebas genéticas. La inmunoterapia para el cáncer de ovario con dMMR está respaldada por la aprobación de pembrolizumab para diversos tipos de cáncer.

Cáncer de próstata

Entre el 2 % y el 5 % de los cánceres de próstata presentan deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) o inestabilidad microsatelital alta (MSI-H), con mayor frecuencia en la forma más avanzada y resistente al tratamiento. El pembrolizumab está aprobado para estos pacientes en el marco de la aprobación para diversos tipos de cáncer. El síndrome de Lynch es una causa reconocida de algunos cánceres de próstata con dMMR, y actualmente se recomienda su análisis como parte del perfil molecular integral para el cáncer de próstata metastásico.

Cánceres de vejiga y vías urinarias

Los cánceres del tracto urinario superior —el sistema colector renal y el uréter (el conducto que conecta el riñón con la vejiga)— presentan una de las asociaciones más fuertes con el síndrome de Lynch entre todos los tipos de tumores. El cáncer de vejiga, en general, tiene una menor tasa de deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR), pero cualquier hallazgo de dMMR en un cáncer del tracto urinario debe hacer sospechar el síndrome de Lynch. La inmunoterapia ya forma parte del tratamiento estándar del cáncer urotelial; un resultado de dMMR proporciona un respaldo adicional para su uso.

Cáncer de las vías biliares y otros cánceres raros asociados al síndrome de Lynch.

Los cánceres de las vías biliares (llamados colangiocarcinomas) presentan una tasa de deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) de aproximadamente entre el 5 y el 10 %, y el síndrome de Lynch representa una parte significativa de estos casos. Los tumores cerebrales, ciertos tumores de glándulas cutáneas y otros cánceres raros también pueden estar asociados con el síndrome de Lynch. Siempre que se detecte dMMR en cualquiera de estos tipos de cáncer menos comunes, se debe realizar una evaluación para descartar el síndrome de Lynch. La aprobación de pembrolizumab para diversos tipos de cáncer implica que los pacientes con cualquiera de estos cánceres raros con dMMR también pueden ser candidatos a la inmunoterapia.

¿Por qué se realiza la prueba?

Las pruebas MMR/MSI cumplen tres propósitos importantes, y los tres pueden aplicarse simultáneamente al mismo paciente.

Para averiguar si la inmunoterapia es una opción

Un resultado dMMR/MSI-H es uno de los indicadores más fiables de que un cáncer responderá a los fármacos inhibidores de puntos de control inmunitarios. Pembrolizumab cuenta con la aprobación completa de la FDA para cualquier tumor sólido avanzado dMMR/MSI-H que haya progresado tras un tratamiento previo; esta aprobación abarca cualquier tipo de cáncer. En el cáncer colorrectal y de endometrio, la inmunoterapia también está aprobada para tratamientos en etapas tempranas. Si su cáncer es dMMR/MSI-H y se encuentra en una etapa avanzada de la enfermedad, su oncólogo le explicará si la inmunoterapia es adecuada para usted.

Para detectar el síndrome de Lynch

Detectar la mutación dMMR en un tumor es el primer paso estándar para evaluar el síndrome de Lynch. Este síndrome es uno de los cánceres hereditarios más comunes, que afecta a aproximadamente 1 de cada 280 personas, pero la mayoría de los casos nunca se diagnostican. Su identificación es crucial, ya que afecta a toda la familia: padres, hermanos e hijos tienen un 50 % de probabilidades de portar la misma alteración genética hereditaria. Quienes la portan pueden tomar medidas para detectar o prevenir el cáncer precozmente. Un resultado positivo en la prueba dMMR no confirma el síndrome de Lynch (se necesitan más pruebas), pero sí indica que se debe investigar la posibilidad.

Para ayudar a predecir el comportamiento del cáncer.

En algunos tipos de cáncer, un resultado de dMMR tiene un significado que va más allá de su función como guía para el tratamiento. En el cáncer colorrectal en etapa temprana, generalmente se asocia con un mejor pronóstico e influye en las decisiones sobre la quimioterapia posterior a la cirugía. En el cáncer de endometrio, conocer el estado de MMR forma parte de una evaluación molecular más amplia que ayuda a predecir cómo es probable que se comporte el cáncer.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas MMR/MSI se realizan en tejido tumoral, generalmente de un biopsia o tejido extraído durante la cirugía. Por lo general, no se necesita ningún procedimiento adicional; el tejido ya recogido para el diagnóstico es suficiente.

El primer paso más común es la inmunohistoquímica (IHQ). patólogo Se utilizan tinciones especiales para comprobar la presencia de las cuatro proteínas MMR en las células cancerosas. Las células normales de la misma muestra de tejido siempre dan positivo, lo que confirma que la prueba ha sido efectiva. Si alguna proteína está ausente en las células cancerosas, esto indica una deficiencia de MMR.

Las pruebas basadas en ADN —PCR o secuenciación de nueva generación— analizan directamente el ADN del tumor para detectar inestabilidad. Cuando se solicita un panel molecular completo (algo cada vez más habitual en el cáncer avanzado), el estado de MSI se calcula automáticamente junto con los resultados de todos los demás biomarcadores.

Cómo se informan los resultados

Dependiendo de la prueba utilizada, su informe empleará uno de estos conjuntos de términos:

Competente en el sistema MMR (pMMR). Las cuatro proteínas están presentes. El sistema de reparación está intacto. Esto corresponde a MSS (microsatélite estable) en las pruebas de ADN.
Deficiencia de MMR (dMMR). Falta una o más proteínas. El sistema de reparación ha fallado. El informe especificará qué proteínas faltan; por ejemplo, «pérdida de MLH1 y PMS2». Esto corresponde a MSI-H en las pruebas de ADN.
MSS (microsatélite estable). El ADN no muestra inestabilidad. Esto corresponde a pMMR.
MSI-H (inestabilidad de microsatélites alta). El ADN muestra una inestabilidad significativa. Esto corresponde a dMMR.
MSI-L (inestabilidad de microsatélites baja). Un resultado límite. En la mayoría de las decisiones de tratamiento, se maneja de la misma manera que el MSS, aunque su oncólogo lo interpretará en el contexto completo de sus resultados.

Algunos informes incluyen resultados tanto de pruebas de inmunohistoquímica (IHC) como de pruebas de ADN, especialmente cuando una prueba se realizó para confirmar o aclarar la otra.

Qué significa el resultado

pMMR / MSS — sistema de reparación intacto

Un resultado normal indica que el sistema de reparación del cáncer está funcionando. Generalmente, no se recomienda la inmunoterapia basada únicamente en el estado MMR/MSI, ya que los inhibidores de puntos de control tienden a no ser efectivos en tumores pMMR/MSS. Es poco probable que el síndrome de Lynch sea la causa de este cáncer. Su tratamiento se planificará en función del tipo de cáncer, su estadio y los resultados de otras pruebas.

dMMR / MSI-H: sistema de reparación averiado

Un resultado anormal tiene dos implicaciones principales que deben abordarse conjuntamente:

La inmunoterapia podría ser una opción. Si su cáncer está avanzado o es metastásico, pembrolizumab u otro inhibidor de puntos de control aprobado podría ser adecuado para usted, según su situación particular. Su oncólogo hablará con usted al respecto.
Es necesario tener en cuenta el síndrome de Lynch. Se necesitan más pruebas para determinar si el resultado de la prueba dMMR se debe al síndrome de Lynch o a un cambio espontáneo no hereditario en el tumor. Esto implicará análisis adicionales del tumor y podría derivar en una consulta con un asesor genético. Esto no significa que se haya confirmado el síndrome de Lynch, sino simplemente que es necesario investigarlo.

Síndrome de Lynch: qué es y por qué es importante para su familia.

El síndrome de Lynch es una enfermedad hereditaria causada por una mutación en uno de los cuatro genes MMR: MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2. Las personas con síndrome de Lynch nacen con una copia defectuosa de un gen MMR en cada célula de su cuerpo. Cuando la copia sana restante de ese gen también se daña con el tiempo, el sistema de reparación falla y puede desarrollarse cáncer. Por esta razón, el síndrome de Lynch aumenta el riesgo de padecer varios tipos de cáncer a lo largo de la vida, incluyendo cáncer colorrectal, de endometrio, de estómago, de ovario y de vías urinarias.

El síndrome de Lynch es hereditario. Cada hijo, hermano o progenitor de una persona con una mutación confirmada del síndrome de Lynch tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma mutación. Quienes la portan se benefician enormemente al saber que las pruebas de detección periódicas (como colonoscopias más frecuentes u otros controles, según el gen específico implicado) pueden detectar el cáncer en sus etapas iniciales, cuando el tratamiento es más eficaz.

¿Cómo se distingue el síndrome de Lynch de un resultado esporádico de dMMR?

Esta es la pregunta de seguimiento más importante tras cualquier resultado de dMMR. La respuesta depende de qué proteínas faltan y qué muestran las pruebas adicionales:

Pérdida conjunta de MLH1 y PMS2 es el patrón más común. En la mayoría de los casos, esto es causado por un cambio esporádico, no hereditario llamado Metilación de MLH1 — un interruptor químico que desactiva el gen MLH1 solo dentro del tumor, no en todo el cuerpo. No es hereditario. En el cáncer colorrectal, encontrar un HERMANO La presencia de la mutación V600E junto con este patrón constituye una prueba más de una causa esporádica. Si no se detecta ni la metilación de MLH1 ni la mutación BRAF V600E, aumenta la probabilidad de síndrome de Lynch y se recomienda un análisis de sangre para detectar mutaciones hereditarias.
Pérdida conjunta de MSH2 y MSH6 Está fuertemente asociado con el síndrome de Lynch y siempre debería motivar una derivación a un especialista en genética y un análisis de sangre (de la línea germinal).
Pérdida de MSH6 sola o de PMS2 sola También está asociada al síndrome de Lynch y justifica una evaluación genética.

¿Qué sucede si se confirma el síndrome de Lynch?

Si un análisis de sangre confirma una mutación genética hereditaria en el gen MMR, se diagnostica el síndrome de Lynch. En su caso, esto significa que su tratamiento oncológico y el seguimiento posterior se adaptarán para tener en cuenta el mayor riesgo de otros cánceres asociados al síndrome de Lynch, con una vigilancia más estrecha, pruebas de detección adicionales y conversaciones sobre opciones para reducir el riesgo futuro.

Para su familia, esto significa que sus parientes biológicos deberían someterse a pruebas genéticas. Este proceso, llamado prueba en cascada, consiste en ofrecer un análisis de sangre a sus hermanos, padres e hijos para que puedan determinar si también portan la mutación. Quienes den positivo pueden comenzar con las pruebas de detección de cáncer adecuadas antes de que se desarrolle algún cáncer sin ser detectado. Así es como la identificación del síndrome de Lynch realmente salva vidas en las familias.

Un asesor genético le guiará en cada paso de este proceso: le explicará los resultados con claridad, le ayudará a reflexionar sobre cómo compartir la información con los miembros de la familia y abordará las inquietudes sobre cuestiones prácticas como las implicaciones para el seguro médico, que varían según el país.

Si todo esto le resulta abrumador, además de lidiar con su propio diagnóstico de cáncer, es totalmente comprensible. La evaluación del síndrome de Lynch generalmente se puede realizar a un ritmo que se ajuste a su cronograma de tratamiento, y no es necesario que se resuelva antes de que comience su tratamiento oncológico.

Qué pasa después

Si su resultado es dMMR/MSI-H, ocurrirán dos cosas simultáneamente: su oncólogo evaluará si la inmunoterapia es adecuada para su caso y su equipo médico comenzará a evaluarlo para detectar el síndrome de Lynch. Estos dos procesos avanzan a la vez y ninguno debe esperar al otro.

Si su resultado es pMMR/MSS, la inmunoterapia basada en el estado MMR/MSI no está indicada, y es poco probable que el síndrome de Lynch sea la causa de su cáncer. Su tratamiento se planificará en función del tipo de cáncer, su estadio y otros hallazgos.

Si no está seguro del significado de su resultado, o si ha recibido un resultado dMMR pero aún no ha tenido la oportunidad de hablar con su oncólogo al respecto, es totalmente apropiado solicitar una explicación clara de los pasos a seguir. No necesita comprenderlo todo de inmediato, ni tiene que afrontarlo solo.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se le realizó a mi cáncer una prueba para determinar su estado MMR/MSI y cuáles fueron los resultados?
Si mi resultado es dMMR/MSI-H, ¿qué proteínas faltan y el patrón sugiere síndrome de Lynch o una causa no hereditaria (esporádica)?
¿Se han realizado pruebas de metilación de MLH1 o pruebas de BRAF V600E para ayudar a distinguir entre el síndrome de Lynch y una causa esporádica?
¿Debería consultar con un asesor genético para que me evalúe si padezco el síndrome de Lynch?
Según mi resultado de dMMR/MSI-H, ¿soy candidato para pembrolizumab u otra inmunoterapia?
Si se confirma el síndrome de Lynch, ¿qué implicaciones tendrá para mi seguimiento futuro?
¿Cómo debo informar a mis familiares sobre las posibles implicaciones hereditarias y se les puede realizar alguna prueba?
¿Hay ensayos clínicos que deba conocer en función de mi resultado de MMR/MSI?