Syndrome de Von Hippel-Lindau (VHL)

Le syndrome de von Hippel-Lindau , ou VHL, est une maladie héréditaire qui provoque le développement de tumeurs et de kystes dans plusieurs organes. Il est dû à une mutation d'un seul gène , également appelé VHL . Il touche environ une personne sur 1 36,000.

Les tumeurs qu'elle provoque ont une caractéristique commune : presque toutes sont constituées de vaisseaux sanguins anormaux ou se développent dans des tissus qui en sont riches. Les principales sont les hémangioblastomes du cerveau, de la moelle épinière et de la rétine, le carcinome à cellules claires du rein, le phéochromocytome des glandes surrénales, ainsi que les tumeurs et les kystes du pancréas.

Deux caractéristiques distinguent le syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) des autres affections présentées dans cette section. Presque toutes les personnes porteuses d'une mutation du gène VHL développent une maladie, la pénétrance étant proche de 100 % entre 60 et 75 ans. De plus, contrairement à la plupart des syndromes de cancer héréditaire, il existe un traitement ciblé approuvé pour le VHL . Le belzutifan bloque la protéine précise qui devient hyperactive lorsque le gène cesse de fonctionner et permet de réduire la taille des tumeurs dans plusieurs organes simultanément, sans intervention chirurgicale.

Cet article s'adresse aux personnes porteuses d'une mutation du gène VHL , qu'une tumeur ait été détectée ou non.

Quel est le rôle du gène VHL ?

Le gène VHL code pour une protéine qui détecte la quantité d'oxygène reçue par une cellule. En présence d'oxygène en abondance, la protéine VHL cible une autre protéine, appelée HIF, pour sa destruction. En cas de pénurie d'oxygène, ce ciblage cesse, la protéine HIF survit et active des gènes qui aident la cellule à s'adapter, notamment ceux qui stimulent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.

Il s'agit d'un système normal et utile. C'est ainsi que les tissus réagissent à une mauvaise irrigation sanguine.

Le gène VHL est un gène suppresseur de tumeurs , et chaque individu en possède deux copies. Une personne atteinte du syndrome de VHL naît avec une copie fonctionnelle et une copie non fonctionnelle. Si la copie restante est perdue dans une cellule, celle-ci ne peut plus marquer le HIF pour sa destruction. Le HIF s'accumule alors de façon permanente et la cellule se comporte comme si elle était privée d'oxygène, même si ce n'est pas le cas. Elle prolifère et développe un réseau vasculaire dense.

Ce mécanisme unique explique presque tout de cette maladie. Il explique pourquoi les tumeurs sont si vascularisées que certaines portent ce nom. Il explique pourquoi elles se développent dans les tissus où cette voie de détection de l'oxygène est essentielle. Et il explique l'efficacité d'un médicament : le belzutifan bloque directement le HIF, remplaçant ainsi la fonction que le gène manquant ne peut plus assurer.

Tumeurs associées à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL)

Hémangioblastomes du cerveau et de la moelle épinière

Ces tumeurs bénignes, composées de vaisseaux sanguins anormaux, se développent chez environ 60 à 80 % des personnes atteintes de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), le plus souvent dans le cervelet (à l'arrière du cerveau), le tronc cérébral et la moelle épinière. Elles apparaissent généralement entre 20 et 30 ans.

Bien qu'elles ne se propagent pas, ces tumeurs entraînent de graves problèmes en se développant dans un espace restreint et en comprimant le cerveau ou la moelle épinière, et en formant des kystes remplis de liquide qui grossissent plus rapidement que la tumeur elle-même. Les symptômes varient selon la localisation et comprennent des maux de tête, des troubles de l'équilibre, des difficultés de coordination, ainsi qu'une faiblesse ou un engourdissement. Ces tumeurs et leurs complications constituent une cause majeure de décès chez les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), ce qui explique pourquoi l'imagerie cérébrale et médullaire est essentielle à leur surveillance.

Hémangioblastomes de la rétine

Ces mêmes tumeurs se développent au fond de l'œil chez environ 50 à 80 % des porteurs et constituent souvent le premier signe de la maladie, apparaissant parfois dès l'enfance. Elles sont fréquemment découvertes lors d'un examen ophtalmologique de routine, avant même l'apparition de symptômes.

Un dépistage précoce est crucial. Les petits hémangioblastomes rétiniens peuvent être traités au laser ou par cryothérapie avant qu'ils n'altèrent la vision, tandis que les plus gros peuvent provoquer des hémorragies, un décollement de la rétine et une cécité permanente. C'est l'un des exemples les plus probants en médecine de l'importance de la surveillance pour prévenir le handicap, et non simplement pour dépister une maladie.

Cancer du rein et kystes rénaux

Le carcinome à cellules claires du rein se développe chez environ 30 à 70 % des personnes atteintes de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), généralement à partir de la fin de la trentaine, contre un risque cumulé inférieur à 2 % dans la population générale. Comme les autres tumeurs associées à cette maladie, il est généralement multiple et touche les deux reins ; de nouvelles tumeurs continuent d’apparaître tout au long de la vie. Les kystes rénaux sont extrêmement fréquents et généralement bénins.

Le cancer du rein est l'une des deux principales causes de décès chez les personnes atteintes de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), et sa prise en charge dépend directement de sa nature récidivante. L'ablation d'un rein lors de la première tumeur entraînerait une dialyse en quelques décennies ; c'est pourquoi les petites tumeurs sont surveillées et le traitement adapté au moment opportun.

Phéochromocytome

Ces tumeurs de la glande surrénale se manifestent chez environ 10 à 20 % des porteurs sains, bien que ce pourcentage soit beaucoup plus élevé dans certaines familles. Elles libèrent des hormones responsables d'épisodes d'hypertension artérielle, de maux de tête, de sueurs et de palpitations. Des analyses de sang ou d'urine permettent souvent de les détecter avant l'apparition des symptômes.

Dans le cadre de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), les phéochromocytomes apparaissent plus tôt que la plupart des autres tumeurs, avec un âge moyen d'apparition entre 12 et 30 ans. Chez l'enfant, ils peuvent constituer le premier signe de la maladie. Des tumeurs apparentées, appelées paragangliomes , peuvent également se développer en dehors de la glande surrénale. Un phéochromocytome non diagnostiqué peut entraîner une dangereuse hypertension artérielle pendant une intervention chirurgicale ou une grossesse ; c'est pourquoi un dépistage est systématiquement réalisé avant toute opération.

Tumeurs et kystes du pancréas

Deux types de tumeurs bien distinctes peuvent se développer au niveau du pancréas. Les cystadénomes séreux et les kystes simples sont fréquents, bénins et ne nécessitent généralement aucun traitement. Les tumeurs neuroendocrines bien différenciées surviennent dans environ 10 à 17 % des cas et peuvent métastaser ; elles font donc l’objet d’une surveillance et sont traitées lorsqu’elles atteignent une certaine taille.

Autres tumeurs

• Tumeurs du sac endolymphatique — Les tumeurs de l'oreille interne à croissance lente, présentes chez environ 10 % des personnes, peuvent provoquer une perte auditive, des acouphènes et des vertiges. La perte auditive qui en résulte est souvent permanente ; c'est pourquoi les médecins examinent rapidement tout nouveau symptôme auditif chez un porteur.
• Cystadénomes de l'épididyme et du ligament large — Il s'agit de tumeurs bénignes situées près des testicules chez l'homme et près des ovaires chez la femme. Elles sont fréquentes dans le cadre de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) et causent rarement des problèmes, bien qu'elles puissent occasionnellement affecter la fertilité masculine lorsque les deux organes sont atteints.

Comment le risque à vie est-il estimé et pourquoi les chiffres varient-ils ?

La pénétrance globale de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est très élevée. Presque toutes les personnes porteuses d'une mutation du gène VHL développent au moins une manifestation, la première tumeur apparaissant généralement vers le milieu de la vingtaine et la pénétrance approchant les 100 % entre 60 et 75 ans. Contrairement à la plupart des affections mentionnées dans cette section, ce taux n'a pas diminué de façon significative malgré l'élargissement du dépistage.

Ce qui varie considérablement, c'est le type de tumeurs qui se développent, et en cela, le syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) se distingue de la plupart des syndromes héréditaires de manière significative : la mutation génétique spécifique permet de prédire assez bien le schéma tumoral. Les familles sont traditionnellement classées en différents types selon la présence ou non d'un phéochromocytome :

• Type 1 — Hémangioblastomes, cancers du rein et tumeurs du pancréas, avec un faible risque de phéochromocytome. Généralement causés par des mutations qui suppriment ou tronquent le gène.
• Type 2 — Le phéochromocytome est une caractéristique importante. Il est généralement causé par des mutations ponctuelles. Ce groupe est subdivisé selon que le risque de cancer du rein est faible (type 2A), élevé (type 2B) ou que le phéochromocytome survient de manière isolée (type 2C).

Ces catégories permettent d'anticiper les signes à surveiller, mais elles ne sont pas suffisamment précises pour cibler la surveillance. Au sein d'une même famille, des différences peuvent apparaître ; c'est pourquoi la surveillance doit porter sur tous les organes à risque chez chaque individu.

Deux autres éléments influencent l'interprétation de ces chiffres. Les fourchettes indiquées pour chaque tumeur sont larges, notamment parce que l'imagerie de haute sensibilité permet de détecter de petites lésions qui n'auraient pas été prises en compte par les études plus anciennes. De plus, ces chiffres décrivent l'évolution naturelle de la maladie. La survie médiane dans le syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) a historiquement été d'environ 60 à 66 ans, principalement en raison des hémangioblastomes cérébraux et des cancers du rein. Les programmes de surveillance et le belzutifan étant relativement récents, leur impact total sur cette durée reste encore à déterminer.

Qui devrait être testé?

Le test génétique pour la maladie de VHL est généralement proposé lorsque :

• Un hémangioblastome est diagnostiqué. Ces tumeurs peuvent se développer dans le cerveau, la moelle épinière ou la rétine, à tout âge. Elles sont suffisamment rares pour qu'un seul cas justifie des examens complémentaires.
• Le carcinome rénal à cellules claires survient à un jeune âge (généralement avant 46 ans), affecte les deux reins ou survient en parallèle d'antécédents familiaux.
• Un phéochromocytome est diagnostiqué à tout âge, en particulier lorsqu'elle est bilatérale, survient chez un enfant ou est accompagnée d'autres caractéristiques de la maladie de VHL.
• On découvre une tumeur du sac endolymphatique.ou la présence de plusieurs tumeurs ou kystes neuroendocrines pancréatiques.
• Une modification génétique connue a déjà été identifiée dans la famille.

Environ 20 % des personnes atteintes de VHL présentent une mutation génétique de novo plutôt qu'une mutation héréditaire ; l'absence d'antécédents familiaux n'exclut donc pas le diagnostic.

Comment se déroule le test

Le test génétique constitutionnel utilise un échantillon de sang ou de salive pour analyser l'ADN présent à la naissance. Le laboratoire séquence le gène VHL grâce au séquençage de nouvelle génération et à une méthode permettant de détecter les grandes délétions, car une proportion importante des mutations du gène VHL impliquent la perte de segments entiers plutôt que des changements d'une seule lettre. Ce test détecte une mutation chez la quasi-totalité des personnes répondant aux critères cliniques.

Chez certaines personnes, la mutation n'affecte qu'une partie de leurs cellules ; on parle alors de mosaïcisme. Ce phénomène peut engendrer des symptômes de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) même si un bilan sanguin standard est normal ou révèle une mutation moins importante que prévu. Lorsque le tableau clinique est évocateur et que les analyses sanguines sont négatives, des examens plus sensibles ou l'analyse d'un tissu tumoral peuvent permettre de préciser le diagnostic.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

• Variante pathogène ou probablement pathogène — Une modification connue, ou fortement suspectée, d'inactiver le gène. Ceci confirme le syndrome de VHL.
• Variante de signification incertaine — Un changement a été constaté, mais son effet est inconnu. pas Un résultat positif. Il est pris en charge comme s'il était négatif, avec une surveillance guidée par le tableau clinique et les antécédents familiaux, et ne constitue jamais un motif de chirurgie préventive. Notre article sur variantes de signification incertaine explique ce résultat en détail.
• Variante bénigne ou probablement bénigne — Une différence inoffensive, généralement non signalée.
• Aucune variante identifiée — Aucune modification n'a été constatée dans le gène.

Que signifie ce résultat ?

La présence d'une variante pathogène ou probablement pathogène confirme le syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) et déclenche une surveillance à vie de plusieurs organes. Chaque enfant, frère ou sœur et parent a 50 % de chances d'être porteur de cette même mutation.

Un résultat négatif signifie deux choses différentes :

• Vrai négatif — Une mutation spécifique est déjà connue dans votre famille, et vous avez été testé négatif pour cette mutation. Vous ne l'avez pas héritée, vous n'avez pas besoin de surveillance pour le syndrome de von Hippel-Lindau (VHL), et vos enfants ne peuvent pas l'hériter de vous. Dans une famille atteinte du VHL, ce résultat dispense la personne de plusieurs décennies d'examens ophtalmologiques annuels.
• Négatif non informatif — Aucun changement génétique n'a été identifié chez les membres de la famille. Étant donné que les tests révèlent une mutation chez presque toutes les personnes atteintes de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), un résultat négatif chez une personne présentant des symptômes caractéristiques évoque la possibilité d'un mosaïcisme ou d'une autre affection. Plusieurs autres maladies héréditaires provoquent un cancer du rein ou un phéochromocytome, et les tests incluent généralement l'analyse de ces gènes.

Modifications germinales versus somatiques du gène VHL

Une altération de l'ADN germinal est présente dans le génome d'une personne dès sa naissance, existe dans chaque cellule et peut être transmise à ses enfants. C'est cela le syndrome.

Une modification somatique survient au sein d'une tumeur au cours de la vie, n'existe que dans les cellules tumorales et ne peut être héréditaire.

Cette distinction est particulièrement importante dans le cas du syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) , car des mutations somatiques du gène VHL sont retrouvées dans la grande majorité des carcinomes rénaux à cellules claires . La perte de ce gène au sein d'une tumeur constitue généralement la première étape de ce cancer, qu'il y ait ou non une prédisposition héréditaire. Un compte rendu d'anatomopathologie ou un panel de séquençage tumoral décrivant une mutation du gène VHL dans un cancer du rein est donc un résultat attendu et ne suggère pas le syndrome. Ce qui est évocateur du syndrome de VHL, c'est la présence de plusieurs tableaux cliniques : tumeurs dans plusieurs organes, cancer des deux reins, diagnostic à un jeune âge ou hémangioblastome, quelle que soit sa localisation.

Surveillance et gestion

La surveillance de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est permanente, concerne plusieurs organes et débute dès l'enfance. Elle a considérablement modifié la prise en charge de cette maladie : les tumeurs qui causaient autrefois des dommages irréversibles sont désormais souvent détectées précocement, à un stade où elles peuvent encore être traitées.

En quoi consiste la surveillance ?

• Examen de la vue — Un suivi annuel est recommandé dès la petite enfance, généralement entre un et cinq ans. Il s'agit du dépistage le plus précoce à commencer, car les tumeurs rétiniennes apparaissent souvent chez les jeunes enfants et un traitement précoce permet de préserver la vue.
• Tests de tension artérielle et d'hormones surrénaliennes — Un examen annuel, à partir de l'âge de cinq ans environ, afin de détecter un phéochromocytome avant qu'il ne cause des problèmes.
• IRM du cerveau et de la colonne vertébrale — Tous les un à deux ans à partir de l'adolescence.
• IRM abdominale — Un examen est réalisé tous les un à deux ans à partir de l'adolescence, couvrant les reins, les glandes surrénales et le pancréas. L'IRM est privilégiée par rapport au scanner en raison du nombre d'examens effectués au cours de la vie.
• Évaluation auditive — Périodiquement, avec imagerie de l'oreille interne en cas de changements d'audition ou d'apparition de vertiges.

Cela représente un suivi médical important dès l'enfance. Les examens d'imagerie révèlent fréquemment de petites lésions qui font l'objet d'une simple surveillance plutôt que d'un traitement. Vivre avec des tumeurs connues, surveillées plutôt qu'opérées, constitue une difficulté en soi. Les centres spécialisés dans la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) sont généralement mieux placés pour déterminer quelles anomalies nécessitent une intervention.

La règle des trois centimètres pour le rein

La prise en charge des tumeurs rénales chez les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) repose sur un principe qui surprend ceux qui sont habitués à entendre dire que le cancer doit être opéré rapidement. Les petites tumeurs font l'objet d'une surveillance , et une intervention chirurgicale est généralement envisagée lorsque la plus grosse atteint environ 3 cm.

Ce raisonnement repose sur deux observations. Les tumeurs de cette taille se propagent très rarement, et de nouvelles tumeurs apparaissent régulièrement tout au long de la vie. Opérer chaque petite tumeur impliquerait des interventions chirurgicales répétées et une perte progressive de la fonction rénale, nécessitant une dialyse. Attendre qu'elle atteigne 3 cm, puis retirer la tumeur en préservant au maximum le tissu rénal, permet de contrôler le cancer tout en préservant la fonction rénale pendant des décennies. Apprendre qu'un cancer connu est surveillé est déstabilisant, et comprendre pourquoi permet de mieux vivre avec.

Traitement des autres tumeurs

• Hémangioblastomes — Le traitement est indiqué lorsqu'il provoque des symptômes ou qu'il augmente de volume, généralement par chirurgie, parfois par radiothérapie ciblée. Les tumeurs détectées lors d'un examen d'imagerie et ne présentant aucun symptôme font généralement l'objet d'une surveillance, car nombre d'entre elles restent stables pendant des années.
• Tumeurs rétiniennes — Traités au laser ou par cryothérapie lorsqu'ils sont petits.
• Phéochromocytome - L'ablation chirurgicale est pratiquée, le chirurgien s'efforçant de préserver une partie de la glande surrénale, car ces tumeurs affectent souvent les deux côtés et la perte des deux glandes implique un traitement de substitution aux stéroïdes à vie.
• Tumeurs neuroendocrines du pancréas — Surveillés dès leur plus jeune âge, un traitement étant envisagé à mesure qu'ils grandissent.

Belzutifan

Belzutifan est un comprimé qui bloque le HIF, la protéine qui s'accumule lorsque le gène VHL cesse de fonctionner. Il est indiqué chez les adultes atteints du syndrome de VHL nécessitant un traitement pour un cancer du rein, un hémangioblastome cérébral ou médullaire, ou une tumeur neuroendocrine du pancréas, lorsqu'une intervention chirurgicale immédiate n'est pas requise.

Ce qui rend ce traitement remarquable, c'est qu'il agit simultanément sur plusieurs tumeurs et peut les réduire sans intervention chirurgicale. Lors de l'essai clinique ayant mené à son approbation, environ la moitié des participants ont constaté une réduction significative de leurs tumeurs rénales, des résultats similaires ayant été observés pour les hémangioblastomes et les tumeurs pancréatiques. Dans le cas d'une pathologie qui, par le passé, impliquait des interventions chirurgicales répétées sur plusieurs organes, un médicament permettant de réduire le recours à certaines de ces interventions représente une avancée majeure.

Ce n'est pas un traitement curatif et il présente des effets secondaires, notamment l'anémie et la fatigue, qui nécessitent une surveillance. Son rôle à long terme, et notamment la possibilité de le débuter plus tôt, est encore à l'étude. Votre équipe soignante pourra vous indiquer s'il est adapté à votre situation et si vous êtes éligible pour un essai clinique.

Tester les membres de la famille

La maladie de VHL se transmet selon un mode autosomique dominant, ce qui signifie qu'une seule copie altérée du gène en est la cause. Chaque enfant, frère ou sœur, et parent d'une personne porteuse a 50 % de chances d'être porteur de la même mutation, et celle-ci se transmet aussi bien par le père que par la mère.

Une fois qu'un changement spécifique est identifié, les membres de la famille sont testés pour ce changement précis grâce à un dépistage en cascade.

Les enfants sont testés dès leur plus jeune âge. En effet, la surveillance commence plus tôt dans le cas du syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) que dans la plupart des autres syndromes de prédisposition héréditaire au cancer : les examens ophtalmologiques débutent généralement entre un et cinq ans, et des phéochromocytomes ont été diagnostiqués chez des enfants de moins de dix ans. Un enfant porteur de la mutation doit passer un examen ophtalmologique annuel dès l’âge préscolaire, tandis qu’un enfant dont le test est négatif n’en a pas besoin. Un test réalisé peu après la naissance est fréquent lorsqu’un parent est porteur de la mutation.

Comme environ 20 % des cas résultent d'une mutation génétique, les parents d'une personne atteinte sont souvent indemnes. Un test peut néanmoins être proposé, car il arrive qu'un parent soit porteur de la mutation dans seulement certaines de ses cellules.

Les personnes porteuses du gène et souhaitant fonder une famille se demandent parfois s'il est possible d'éviter cette modification génétique chez leurs enfants. Le diagnostic génétique préimplantatoire, qui consiste à tester les embryons issus d'une fécondation in vitro avant leur transfert, et le diagnostic prénatal sont disponibles dans de nombreux centres. Un service de génétique et un spécialiste de la fertilité peuvent vous accompagner dans l'étude de ces options.

Prochaines étapes

Pour une personne nouvellement diagnostiquée , la première étape consiste en un bilan complet de tous les organes atteints, car plusieurs sont souvent déjà touchés au moment du diagnostic. Un programme de suivi est ensuite mis en place, ainsi qu'une orientation vers des tests pour les membres de la famille.

Pour un porteur identifié par des tests familiaux , le travail consiste à établir ce calendrier et à le respecter pendant des décennies.

La prise en charge nécessite l'intervention d'un large éventail de spécialistes, notamment en neurochirurgie, ophtalmologie, urologie, endocrinologie, chirurgie ORL, oncologie et génétique. La coordination de ces spécialistes étant complexe, l'orientation vers un centre spécialisé dans la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est fortement recommandée lorsqu'il en existe un, et les résultats sont meilleurs dans les centres qui traitent régulièrement cette pathologie.

Vivre avec la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) implique un suivi médical continu dès l'enfance, souvent en présence de tumeurs connues et surveillées. Les centres spécialisés proposent un soutien psychologique, et l'Alliance VHL ainsi que d'autres organisations similaires mettent en relation les familles et tiennent à jour des listes de centres spécialisés.

Questions à poser à votre médecin

• Lequel précisément VHL Un changement a été constaté ; suggère-t-il un schéma tumoral particulier ?
• Quels sont les organes actuellement touchés, et lesquels font l'objet d'une surveillance ?
• Quel programme de surveillance me conseillez-vous, et quels tests devrai-je passer chaque année ?
• Mes examens se feront-ils par IRM plutôt que par tomodensitométrie, étant donné le nombre d'examens que je subirai au cours de ma vie ?
• Si une tumeur rénale a été détectée, quelle est sa taille et à partir de quelle taille envisageriez-vous de la traiter ?
• Pourquoi surveiller une tumeur plutôt que de l'enlever ?
• Mes yeux ont-ils été examinés par un ophtalmologiste connaissant bien cette affection ?
• Ai-je subi un examen pour détecter un phéochromocytome, et cet examen devrait-il être répété avant toute intervention chirurgicale ou grossesse ?
• Le belzutifan serait-il une option pour moi, et en quoi cela consisterait-il ?
• Dois-je me faire examiner dans un centre VHL désigné ?
• Lesquels de mes proches devraient être testés, et à quel âge mes enfants devraient-ils l'être ?
• De quelle surveillance mes enfants auraient-ils besoin, et quand commencerait-elle ?
• Quelles sont les options de reproduction disponibles si je veux éviter de transmettre cette maladie ?
• Existe-t-il un soutien psychologique ou une association de patients pour ma famille ?

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