Carcinoma midollare della tiroide: come interpretare il referto istologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
21 aprile 2026

Il carcinoma midollare della tiroide è un raro tipo di tumore della tiroide che ha origine dalle cellule C (chiamate anche cellule parafollicolari). La tiroide è una ghiandola a forma di farfalla situata nella parte anteriore del collo. La maggior parte dei tumori della tiroide inizia nelle cellule follicolari, che producono l'ormone tiroideo. Il carcinoma midollare della tiroide si differenzia perché origina dalle cellule C, che producono un ormone chiamato calcitonina, che contribuisce a regolare i livelli di calcio nel sangue.

Il carcinoma midollare della tiroide rappresenta solo l'1-2% di tutti i tumori della tiroide. Può presentarsi come un singolo nodulo nella tiroide o come noduli multipli, talvolta coinvolgendo entrambi i lobi della ghiandola.

Quali sono i sintomi del carcinoma midollare della tiroide?

I sintomi dipendono dalle dimensioni del tumore e dalla sua eventuale diffusione oltre la tiroide. Molte persone notano inizialmente un nodulo al collo. Altri sintomi possono includere:

Gonfiore al collo.
Difficoltà a deglutire.
Raucedine o altri cambiamenti nella voce.
Una tosse persistente non correlata al raffreddore.

Poiché il carcinoma midollare della tiroide produce calcitonina e talvolta altre sostanze ormono-simili, alcuni pazienti sviluppano anche diarrea o arrossamento del viso, soprattutto quando il tumore è in fase avanzata e i livelli ormonali nel sangue sono molto elevati. Altri pazienti non presentano alcun sintomo e il tumore viene scoperto casualmente durante esami di diagnostica per immagini o analisi del sangue eseguite per altri motivi.

Quali sono le cause del carcinoma midollare della tiroide?

Il carcinoma midollare della tiroide può presentarsi in due forme principali: sporadica (non ereditaria) ed ereditaria (ereditaria).

Carcinoma midollare della tiroide sporadico. Circa il 75-80% dei casi è sporadico, ovvero si verifica per caso. I tumori sporadici si presentano solitamente come un singolo nodulo nella tiroide e sono più comuni negli adulti senza alcuna storia familiare della malattia.
Carcinoma midollare della tiroide ereditario. Il restante 20-25% dei casi è causato da una mutazione genetica ereditaria trasmessa dai genitori ai figli. Le persone affette da carcinoma midollare della tiroide ereditario tendono a sviluppare la malattia in giovane età e spesso presentano tumori in entrambi i lobi della tiroide.

Quasi tutti i casi ereditari e molti casi sporadici sono causati da alterazioni di un gene chiamato RET . Poiché le forme ereditarie hanno importanti implicazioni per i familiari, ogni paziente a cui viene diagnosticato un carcinoma midollare della tiroide dovrebbe essere indirizzato a una consulenza e a test genetici , indipendentemente dalla storia familiare.

Sindromi genetiche associate al carcinoma midollare della tiroide

Le alterazioni genetiche ereditarie del gene RET causano un gruppo di patologie note come neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2) . Le persone affette da MEN2 presentano un alto rischio di sviluppare carcinoma midollare della tiroide, spesso in giovane età, nonché altri tumori.

Neoplasia endocrina multipla di tipo 2A (MEN2A). La forma più comune. Le persone con MEN2A sono ad alto rischio di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (un tumore della ghiandola surrenale che può causare episodi di pressione alta), e adenoma paratiroideo (un piccolo tumore delle ghiandole paratiroidi che può causare alti livelli di calcio nel sangue).
Neoplasia endocrina multipla di tipo 2B (MEN2B). Una forma meno comune ma più aggressiva. Oltre al carcinoma midollare della tiroide e al feocromocitoma, le persone affette da MEN2B presentano spesso caratteristiche fisiche distintive, come piccole protuberanze sulle labbra e sulla lingua (neuromas mucosali) e una corporatura alta e snella con braccia e gambe lunghe (habitus marfanoide).
Carcinoma midollare della tiroide familiare (FMTC). Una variante della MEN2A in cui il carcinoma midollare della tiroide si manifesta in più membri della stessa famiglia, ma gli altri tumori endocrini tipici della MEN2A non sono presenti.

L'identificazione di una causa ereditaria ha importanti implicazioni sia per il paziente che per la sua famiglia. I bambini e gli altri parenti di primo grado (genitori, fratelli) portatori della mutazione RET ereditaria possono sottoporsi a rimozione preventiva della ghiandola tiroidea (tiroidectomia preventiva) prima che si sviluppi un tumore, un intervento altamente efficace nel prevenire completamente il carcinoma midollare della tiroide. La specifica mutazione RET riscontrata determina sia l'età raccomandata per l'intervento chirurgico preventivo sia il rischio di altri tumori associati alla MEN2.

Come viene effettuata la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide?

La diagnosi di solito inizia quando viene riscontrato un nodulo tiroideo durante un esame fisico o un esame di diagnostica per immagini come un'ecografia, una TAC o una risonanza magnetica. Gli esami del sangue mostrano spesso livelli elevati di calcitonina e antigene carcinoembrionario (CEA), entrambi caratteristicamente aumentati nel carcinoma midollare della tiroide. Successivamente, di solito si esegue una biopsia con ago sottile (FNA) , in cui si utilizza un ago sottile per prelevare un piccolo campione di cellule dal nodulo da esaminare al microscopio. La misurazione della calcitonina nel fluido che passa attraverso l'ago può essere particolarmente utile per suggerire la diagnosi. Al microscopio, il carcinoma midollare della tiroide presenta un aspetto neuroendocrino caratteristico (descritto nella sezione successiva). L'immunoistochimica è un test di laboratorio che utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche nelle cellule tumorali; Nel carcinoma midollare della tiroide, le cellule tumorali risultano tipicamente positive alla calcitonina (confermando l'origine dalle cellule C), al TTF-1, alla sinaptofisina e alla cromogranina (marcatori delle cellule neuroendocrine), e negative alla tireoglobulina e al PAX8 (il che le distingue dai carcinomi papillari e follicolari della tiroide). Le tecniche di imaging vengono utilizzate anche per verificare l'eventuale diffusione ai linfonodi del collo e del torace e ad altre parti del corpo distanti, come fegato, polmoni o ossa. Poiché la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide ha implicazioni per i familiari, il test genetico RET viene generalmente eseguito al momento della diagnosi (vedi Biomarcatori di seguito).

Che aspetto ha il carcinoma midollare della tiroide al microscopio?

Il carcinoma midollare della tiroide è un tumore neuroendocrino , il che significa che le cellule tumorali condividono caratteristiche sia con le cellule secernenti ormoni che con le cellule nervose. Al microscopio, il tumore in genere mostra:

Nidi, cordoni o lamine di cellule tumorali uniformi. A differenza della maggior parte degli altri tumori della tiroide, le cellule non formano follicoli (piccole strutture rotonde) o papille (proiezioni a forma di dito).
Cellule rotonde o fusiformi con nuclei a "sale e pepe". Questo aspetto punteggiato del materiale genetico all'interno del nucleo è una caratteristica classica dei tumori neuroendocrini.
Depositi di amiloide. Molti carcinomi midollari della tiroide contengono una sostanza rosa e dall'aspetto ceroso chiamata amiloide, che si forma a partire da calcitonina anomala. La presenza di amiloide supporta fortemente la diagnosi.

In alcuni tumori, le cellule possono apparire più aggressive: possono dividersi più rapidamente, mostrare aree di morte cellulare (necrosi) o avere un aspetto più irregolare. Queste caratteristiche vengono utilizzate per assegnare al tumore un grado istologico (descritto di seguito).

Grado istologico

Il grado istologico descrive l'aggressività del tumore al microscopio. Si basa sulla velocità di divisione delle cellule tumorali (misurata tramite il conteggio mitotico e l'indice di proliferazione Ki-67) e sulla presenza di aree di morte cellulare (necrosi). Esistono due gradi per il carcinoma midollare della tiroide:

Qualità bassa. Meno di 5 figure mitotiche per 2 millimetri quadrati di tessuto, un indice di proliferazione Ki-67 inferiore al 5% e assenza di necrosi tumorale.
Alta qualità. Almeno uno dei seguenti criteri: 5 o più figure mitotiche per 2 millimetri quadrati, un indice di proliferazione Ki-67 pari o superiore al 5%, oppure la presenza di necrosi tumorale.

I carcinomi midollari della tiroide di alto grado hanno maggiori probabilità di metastatizzare e sono associati a una prognosi peggiore, pertanto il grado istologico è una parte importante del referto istopatologico.

Biomarcatori nel carcinoma midollare della tiroide

L'analisi dei biomarcatori è fondamentale nella gestione del carcinoma midollare della tiroide. Permette di identificare i pazienti con malattie ereditarie (in modo che i familiari possano essere sottoposti a test e, se necessario, a interventi chirurgici preventivi) e coloro che potrebbero beneficiare di una terapia farmacologica mirata. L'analisi viene in genere eseguita sia sul tessuto tumorale che su un campione di sangue.

RET mutazioni

Il gene RET produce una proteina recettrice coinvolta nella crescita cellulare. Una mutazione in questo gene mantiene la proteina costantemente attiva, favorendo la crescita del tumore. Il test del gene RET è il biomarcatore più importante nel carcinoma midollare della tiroide e viene in genere eseguito sia sul tumore che su un campione di sangue.

germinale RET mutazione (trovato nel sangue) significa che la mutazione è stata ereditata ed è presente in ogni cellula del corpo. Circa il 25% dei carcinomi midollari della tiroide sono causati da mutazioni germinali. RET mutazioni. Una mutazione germinale può essere trasmessa ai figli e a tutti i parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) dovrebbe essere offerto un test genetico. I portatori possono sottoporsi alla rimozione preventiva della ghiandola tiroidea prima che si sviluppi il cancro.
somatico RET mutazione (trovata solo nel tumore) significa che la mutazione è insorta nelle cellule cancerose durante la vita della persona e non è ereditaria. Circa il 40-50% dei carcinomi midollari della tiroide sporadici ospitano una mutazione somatica RET mutazione. Queste mutazioni non colpiscono i membri della famiglia.

Poiché la distinzione tra la variante germinale e quella somatica ha implicazioni così importanti per i familiari, la prassi standard prevede l'esecuzione di test RET sia sul tumore che sul sangue per ogni paziente affetto da carcinoma midollare della tiroide, anche in assenza di anamnesi familiare della malattia.

Anche la specifica mutazione del gene RET identificata è importante. Mutazioni diverse comportano rischi diversi di malattia aggressiva e caratteristiche associate differenti. Ad esempio, una mutazione in posizione chiamata codone 918 (più comune nella MEN2B) è associata alla forma più aggressiva della malattia e all'età più precoce raccomandata per l'intervento chirurgico preventivo. Le mutazioni in posizione del codone 634 (più comuni nella MEN2A) sono associate a un rischio maggiore di feocromocitoma e tumori paratiroidei.

Nel carcinoma midollare della tiroide in stadio avanzato o metastatico, i farmaci che agiscono sul gene RET , come selpercatinib e pralsetinib, sono altamente efficaci e hanno rivoluzionato il trattamento dei pazienti affetti da questa patologia con mutazione del gene RET . Per un approfondimento, si veda il nostro articolo dedicato alle mutazioni e fusioni del gene RET nel carcinoma tiroideo.

RAS mutazioni

La famiglia di geni RAS ( HRAS , KRAS e NRAS ) produce proteine che contribuiscono a controllare la crescita cellulare. Le mutazioni RAS si riscontrano in una piccola percentuale di carcinomi midollari della tiroide sporadici senza mutazione RET . Queste mutazioni sono quasi sempre somatiche (non ereditarie) e tendono ad essere associate a un comportamento meno aggressivo rispetto ai tumori con mutazione RET . Attualmente non esiste una terapia standard mirata a RAS per il carcinoma midollare della tiroide.

Calcitonina sierica e CEA

La calcitonina e il CEA sono proteine prodotte dalle cellule del carcinoma midollare della tiroide e rilasciate nel flusso sanguigno. I livelli ematici sono generalmente elevati al momento della diagnosi e vengono utilizzati in tre modi: per supportare la diagnosi iniziale, per verificare l'avvenuta rimozione completa del tumore dopo l'intervento chirurgico (i livelli dovrebbero diminuire drasticamente) e per monitorare eventuali recidive durante il follow-up a lungo termine. Un aumento dei livelli di calcitonina o CEA dopo l'intervento chirurgico è spesso il primo segno di una ricomparsa del tumore.

Dimensioni del tumore

Dopo l'asportazione, il tumore viene misurato in tre dimensioni e viene riportata la misura maggiore. Le dimensioni del tumore sono importanti perché vengono utilizzate per determinare lo stadio patologico (pT), e i tumori più grandi hanno maggiori probabilità di essersi diffusi ai linfonodi o ad altre parti distanti del corpo.

Estensione extratiroidea

L'estensione extratiroidea significa che il tumore si è esteso oltre la ghiandola tiroidea, raggiungendo i tessuti circostanti. Gli anatomopatologi ne descrivono due tipi:

Estensione extratiroidea microscopica. Piccole quantità di tumore appena oltre la tiroide, visibili solo al microscopio.
Estensione extratiroidea macroscopica. Crescita tumorale visibile durante l'intervento chirurgico o tramite diagnostica per immagini, con estensione alle strutture circostanti come i muscoli del collo, la laringe, la trachea, l'esofago o i principali vasi sanguigni.

Una marcata estensione extratiroidea innalza lo stadio del tumore ed è associata a un rischio maggiore di recidiva.

Invasione vascolare

L'invasione vascolare significa che le cellule tumorali sono penetrate nei vasi sanguigni all'interno o intorno al tumore. Una volta all'interno di un vaso sanguigno, le cellule tumorali possono migrare in altre parti del corpo, come fegato, polmoni o ossa. L'invasione vascolare è un aspetto importante nel carcinoma midollare della tiroide perché aumenta il rischio di metastasi a distanza e può richiedere un monitoraggio più intensivo dopo il trattamento.

Invasione linfatica

L'invasione linfatica significa che le cellule tumorali sono penetrate nei vasi linfatici , i piccoli canali che trasportano un fluido chiamato linfa verso i linfonodi. Da lì, le cellule tumorali possono diffondersi ai linfonodi del collo e della parte superiore del torace. Il carcinoma midollare della tiroide si diffonde comunemente ai linfonodi e l'invasione linfatica è un riscontro importante.

Margini

Il margine è il bordo del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. L'anatomopatologo esamina i margini per verificare se eventuali cellule tumorali hanno raggiunto il bordo di resezione.

Margine negativo. Non si osservano cellule tumorali ai margini. Ciò suggerisce che il tumore sia stato completamente rimosso.
Margine positivo. Le cellule tumorali sono visibili ai margini, il che significa che potrebbe essere presente del tumore residuo. Potrebbe essere raccomandato un trattamento aggiuntivo.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario che filtrano la linfa. Le cellule tumorali possono spostarsi dalla tiroide attraverso i vasi linfatici fino ai linfonodi vicini. Il carcinoma midollare della tiroide si diffonde ai linfonodi più frequentemente rispetto alla maggior parte degli altri tumori della tiroide, pertanto la rimozione e l'esame dei linfonodi sono una procedura standard durante l'intervento chirurgico.

Dissezione del collo

La dissezione del collo è una procedura chirurgica in cui i linfonodi vengono rimossi da specifiche regioni del collo. Il compartimento centrale (livello 6), situato intorno alla tiroide, viene quasi sempre esplorato in caso di carcinoma midollare della tiroide. Quando la presenza di un tumore è accertata o sospetta nella regione laterale del collo (livelli da 1 a 5), si esegue una dissezione più estesa. I linfonodi situati sullo stesso lato del collo in cui si trova il tumore sono detti ipsilaterali (stesso lato), mentre quelli sul lato opposto sono detti controlaterali (lato opposto).

Come vengono descritti i linfonodi nel referto

Se vengono rimossi i linfonodi, il patologo riferirà:

Numero totale dei linfonodi esaminati.
Il numero di linfonodi che contengono cellule tumorali. Questi vengono definiti linfonodi positivi.
La dimensione del più grande deposito di cellule tumorali all'interno di un linfonodo.
Se estensione extranodale è presente. Ciò significa che le cellule tumorali si sono estese oltre il bordo esterno (capsula) del linfonodo, infiltrandosi nel tessuto circostante.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico del carcinoma midollare della tiroide si basa sulle dimensioni e sull'estensione del tumore (pT), sulla presenza di metastasi nei linfonodi vicini (pN) e sulla diffusione del tumore ad altre parti del corpo (pM). La maggior parte dei referti istopatologici include informazioni dettagliate su pT e pN.

Stadio del tumore (pT)

T1: Tumore di 2 cm o inferiore, ancora all'interno della tiroide.
- T1a: Tumore di 1 cm o inferiore.
- T1b: Tumore di dimensioni superiori a 1 cm ma non superiori a 2 cm.
T2: Tumore di dimensioni superiori a 2 cm ma non superiori a 4 cm, situato all'interno della tiroide.
T3: Tumore di dimensioni superiori a 4 cm o con crescita iniziale nei muscoli circostanti la tiroide.
- T3a: Tumore di dimensioni superiori a 4 cm, ma ancora all'interno della tiroide.
- T3b: Tumore di qualsiasi dimensione con estensione extratiroidea macroscopica ai muscoli sottoioidei (i muscoli situati appena davanti alla tiroide).
T4: Tumore con crescita più estesa al di fuori della tiroide.
- T4a: Tumore che si sviluppa nei tessuti molli sotto la pelle, nella laringe, nella trachea, nell'esofago o nei nervi vicini.
- T4b: Tumore che si sviluppa nei tessuti della parte anteriore della colonna vertebrale o intorno ai principali vasi sanguigni del collo o del torace.

Stadio nodale (pN)

NX: Nessun linfonodo è stato sottoposto ad esame.
N0: In nessuno dei linfonodi esaminati è stata riscontrata la presenza di cellule tumorali.
N1: È stata riscontrata la presenza di cellule tumorali in uno o più linfonodi.
- N1a: Tumore nei linfonodi della parte centrale del collo (livello 6) o della parte superiore del torace (livello 7).
- N1b: Tumore nei linfonodi laterali del collo (livelli da 1 a 5).

Cosa succede dopo la diagnosi?

Una volta confermata la diagnosi, l'équipe medica esaminerà il referto istologico, gli esami di diagnostica per immagini, gli esami del sangue (inclusi i livelli di calcitonina e CEA) e i risultati dei test genetici per pianificare il trattamento. Questa équipe comprende in genere un endocrinologo, un chirurgo tiroideo, un oncologo medico e, aspetto importante per il carcinoma midollare della tiroide, un consulente genetico.

Il trattamento principale consiste nell'asportazione chirurgica dell'intera ghiandola tiroidea (tiroidectomia totale), solitamente associata all'asportazione dei linfonodi del collo centrale e, se necessario, anche di quelli laterali. A differenza della maggior parte degli altri tumori tiroidei, il carcinoma midollare della tiroide non assorbe iodio radioattivo, pertanto la terapia con iodio radioattivo non viene utilizzata. La radioterapia esterna può essere impiegata in casi selezionati, quando l'intervento chirurgico non consente la completa rimozione del tumore o in presenza di un elevato rischio di recidiva locale.

Per i pazienti con malattia in stadio avanzato, recidivante o metastatica, i farmaci mirati al gene RET (selpercatinib o pralsetinib) sono altamente efficaci in presenza di una mutazione del gene RET e hanno in gran parte sostituito le terapie più datate. Prima della disponibilità di questi farmaci mirati, le opzioni terapeutiche per il carcinoma midollare della tiroide in stadio avanzato erano molto più limitate.

Dopo il trattamento, è essenziale un follow-up a lungo termine che includa la misurazione regolare della calcitonina e del CEA nel sangue, l'esame clinico e, se necessario, esami di imaging. Un aumento lento o stabile di questi marcatori può essere monitorato, mentre un aumento rapido spesso richiede ulteriori esami di imaging e talvolta una modifica della terapia.

Per i pazienti con una mutazione germinale del gene RET , si dovrebbe offrire ai familiari la possibilità di sottoporsi a test genetici. I bambini portatori della mutazione possono essere monitorati con esami del sangue e, se necessario, possono essere sottoposti a tiroidectomia preventiva a un'età determinata dalla specifica mutazione – in alcuni casi ad alto rischio, già a partire dal primo anno di vita. Questo approccio preventivo è molto efficace e può impedire lo sviluppo del carcinoma midollare della tiroide.

Domande da porre al medico

Ha RET Sono stati effettuati test genetici sia sul mio tumore che su un campione di sangue?
Era una caratteristica della linea germinale (ereditata) RET È stata identificata una mutazione? In caso affermativo, qual è la mutazione specifica e cosa significa per la mia famiglia?
I miei familiari sono stati indirizzati a consulenze e test genetici?
Qual era il grado istologico del mio tumore (basso grado o alto grado)?
Quanto era grande il tumore e si era esteso oltre la tiroide?
Era presente un'invasione vascolare o linfatica?
I margini chirurgici erano negativi?
Quanti linfonodi erano interessati e si riscontrava un'estensione extranodale?
Qual è il mio stadio patologico (pT e pN)?
Quali sono i miei livelli attuali di calcitonina e CEA e con quale frequenza verranno ricontrollati?
Se il mio tumore si ripresenta o si diffonde, posso essere un candidato per una terapia mirata (come selpercatinib o pralsetinib)?

Carcinoma midollare della tiroide: interpretare il referto istologico.