Il tuo referto patologico per carcinoma midollare della tiroide

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
13 Novembre 2025

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Carcinoma midollare della tiroide Il carcinoma midollare della tiroide è un raro tipo di tumore alla tiroide che origina dalle cellule C, chiamate anche cellule parafollicolari, nella ghiandola tiroidea. La tiroide è una ghiandola a forma di farfalla situata nella parte anteriore del collo che produce ormoni che regolano il metabolismo. A differenza della maggior parte dei tumori della tiroide, che hanno origine nelle cellule follicolari che producono l'ormone tiroideo, il carcinoma midollare della tiroide origina dalle cellule C che producono calcitonina, un ormone che aiuta a regolare i livelli di calcio nel sangue.

Il carcinoma midollare della tiroide rappresenta circa l'1-2% di tutti i tumori della tiroide. Può presentarsi come tumore singolo o come noduli multipli in uno o entrambi i lobi della tiroide.

Quali sono i sintomi del carcinoma midollare della tiroide?

I sintomi del carcinoma midollare della tiroide possono variare a seconda delle dimensioni del tumore e della sua diffusione oltre la tiroide. Molte persone notano inizialmente un nodulo o una massa nel collo. Altri sintomi includono gonfiore del collo, difficoltà a deglutire, alterazioni della voce o raucedine e tosse persistente non correlata a raffreddore o altre infezioni respiratorie.

Poiché il carcinoma midollare della tiroide produce calcitonina e talvolta altri ormoni o sostanze simili agli ormoni, alcuni pazienti sviluppano diarrea e vampate di calore al viso. Questi sintomi si verificano quando i livelli ormonali nel sangue sono molto elevati.

Alcune persone potrebbero non presentare sintomi al momento della diagnosi e il tumore potrebbe essere scoperto solo durante esami di diagnostica per immagini o esami del sangue eseguiti per altri motivi.

Quali sono le cause del carcinoma midollare della tiroide?

Il carcinoma midollare della tiroide può manifestarsi sporadicamente (casualmente) o come parte di una sindrome genetica ereditaria.

La forma sporadica, non ereditaria, rappresenta circa il 75-80% dei casi. Di solito si presenta come un singolo nodulo nella tiroide ed è più comune negli adulti senza una storia familiare della malattia.

Il restante 20-25% dei casi è associato a sindromi genetiche ed è ereditario. Queste forme ereditarie derivano da alterazioni di geni specifici che vengono trasmessi dai genitori ai figli. Le persone con carcinoma midollare della tiroide ereditario tendono a sviluppare il cancro in età più giovane e possono presentare tumori in entrambi i lobi della tiroide.

Sindromi genetiche associate al carcinoma midollare della tiroide

Il carcinoma midollare della tiroide è spesso associato a mutazioni nel proto-oncogene RET, un gene che normalmente regola la crescita e lo sviluppo cellulare. Quando mutato, RET diventa iperattivo e può favorire la crescita del cancro. Le mutazioni di RET possono essere riscontrate sia in casi ereditari che in alcuni casi sporadici.

Le mutazioni ereditarie del gene RET causano un gruppo di patologie chiamate neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2) e carcinoma midollare familiare della tiroide (FMTC).

• Neoplasia endocrina multipla di tipo 2A (MEN2A): Le persone con MEN2A hanno un rischio elevato di sviluppare un carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (un tumore della ghiandola surrenale), e adenomi delle paratiroidi, che può causare alti livelli di calcio.

• Neoplasia endocrina multipla di tipo 2B (MEN2B): Le persone affette da MEN2B presentano un rischio elevato di carcinoma midollare della tiroide e feocromocitoma. Spesso presentano caratteristiche fisiche caratteristiche, come neuromi mucosi (protuberanze su labbra e lingua) e un habitus corporeo marfanoide, caratterizzato da arti lunghi e corporatura snella.

• Carcinoma midollare familiare della tiroide (FMTC): L'FMTC è una variante della MEN2A in cui il carcinoma midollare della tiroide si manifesta in più membri della famiglia, ma senza gli altri tumori endocrini osservati nella MEN2A.

A causa di queste associazioni, le persone a cui viene diagnosticato un carcinoma midollare della tiroide vengono spesso indirizzate a una consulenza genetica e al test RET; anche i familiari possono essere sottoposti a test.

Come si fa questa diagnosi?

La diagnosi di carcinoma midollare della tiroide viene solitamente effettuata dopo l'identificazione di un nodulo tiroideo e l'esame del tessuto da parte di un patologo.

Valutazione clinica e imaging

Il medico può scoprire un nodulo tiroideo durante un esame fisico o attraverso esami di diagnostica per immagini, come un'ecografia, una TAC o una risonanza magnetica. Gli esami del sangue possono mostrare livelli elevati di calcitonina o antigene carcinoembrionario (CEA), che spesso aumentano nel carcinoma midollare della tiroide.

Aspirazione con ago sottile (FNA) e biopsia

Il primo passo nella diagnosi è spesso un aspirazione con ago sottile (FNA) del nodulo tiroideo. In questa procedura, un ago sottile viene utilizzato per rimuovere le cellule dal nodulo per l'esame al microscopio. L'agoaspirato (FNA) può suggerire un carcinoma midollare della tiroide, in particolare se le cellule presentano determinate caratteristiche e il liquido di lavaggio contiene livelli elevati di calcitonina.

Tuttavia, l'FNA non sempre fornisce una diagnosi definitiva e talvolta la diagnosi viene confermata solo dopo la rimozione dell'intera tiroide o di una sua parte.

Esame microscopico

Quando si esamina il materiale bioptico o una ghiandola tiroidea rimossa chirurgicamente, patologo ricerca le caratteristiche tipiche del carcinoma midollare della tiroide.

Se è disponibile solo un piccolo campione (come un FNA o una biopsia del nucleo), il patologo può vedere una popolazione di cellule atipiche con un neuroendocrino aspetto e potrebbe consigliare ulteriori esami e interventi chirurgici.

Una volta rimosso l'intero tumore, il patologo può caratterizzarlo più approfonditamente, descriverne le dimensioni, confermare il carcinoma midollare della tiroide e valutare caratteristiche quali grado istologico, estensione extratiroidea, invasione vascolare, margini e coinvolgimento dei linfonodi.

L'immunoistochimica

Immunoistochimica (IHC) È un test di laboratorio che utilizza anticorpi speciali per rilevare proteine ​​specifiche nelle cellule tumorali. È molto utile per confermare la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide e distinguerlo da altri tipi di cancro alla tiroide.

I risultati tipici dell'immunoistochimica nel carcinoma midollare della tiroide includono:

• Calcitonina: Positivo. Ciò conferma l'origine dalle cellule C.

• TTF-1: Positivo. Questo marcatore supporta l'origine tiroidea o polmonare.

• CK7: Positivo. Indica cellule epiteliali.

• Sinaptofisina: Positivo.

• Cromogranina: Positivo.

La sinaptofisina e la cromogranina sono marcatori neuroendocrini che riflettono la natura neuroendocrina delle cellule C.

Il carcinoma midollare della tiroide è in genere negativo per PAX8 e tireoglobulina, il che aiuta a distinguerlo da papillare e al carcinomi follicolari della tiroide che derivano dalle cellule follicolari e solitamente esprimono questi marcatori.

Grado istologico

Il grado istologico descrive quanto aggressivo appare un tumore al microscopio, in base al numero di figure mitotiche (cellule in divisione) e la presenza di aree di necrosi (morte delle cellule tumorali).

Esistono due gradi istologici per il carcinoma midollare della tiroide: basso grado e alto grado.

Il carcinoma midollare della tiroide di basso grado presenta le seguenti caratteristiche:

• L'indice mitotico (una misura delle cellule in divisione) è inferiore a 5 mitosi per 2 millimetri quadrati di tessuto.

• L'indice proliferativo Ki-67 (un marcatore del numero di cellule in fase di divisione attiva) è inferiore al 5%.

• La necrosi tumorale (aree di cellule tumorali morte) è assente.

Il carcinoma midollare della tiroide di alto grado è più aggressivo e presenta almeno una di queste caratteristiche:

• Indice mitotico pari o superiore a 5 mitosi per 2 millimetri quadrati.

• Indice proliferativo Ki-67 pari o superiore al 5%.

• Presenza di necrosi tumorale.

Rispetto ai tumori di basso grado, i carcinomi midollari della tiroide di alto grado hanno maggiori probabilità di diffondersi e sono associati a una ridotta sopravvivenza globale. Il grado istologico è quindi una parte importante del referto istologico.

Dimensione del tumore

Dopo la rimozione completa del tumore, questo viene misurato in tre dimensioni. Di solito, nel referto viene registrata la dimensione maggiore. Ad esempio, un tumore che misura 4.0 cm x 2.0 cm x 1.5 cm verrà riportato come 4.0 cm.

Le dimensioni del tumore sono importanti perché i tumori più grandi hanno maggiori probabilità di diffondersi ai linfonodi o agli organi distanti e influenzano lo stadio patologico del tumore (pT).

Estensione extratiroidea

L'estensione extratiroidea si riferisce alla diffusione delle cellule tumorali oltre la tiroide nei tessuti e nelle strutture circostanti. È un importante fattore prognostico e influenza la stadiazione e la gestione del tumore.

L'estensione extratiroidea è classificata come:

• Estensione extratiroidea microscopica, visibile solo al microscopio. Indica una diffusione minima, appena oltre la capsula tiroidea, nei tessuti molli circostanti.

• Estensione extratiroidea macroscopica (grossolana), visibile al chirurgo durante l'intervento o rilevabile tramite imaging. Comporta una chiara invasione delle strutture adiacenti, come i muscoli del collo, la trachea, l'esofago o i principali vasi sanguigni.

L'estensione extratiroidea macroscopica è associata a una prognosi peggiore e in genere porta a uno stadio tumorale più elevato (pT). Può anche portare a un trattamento più aggressivo e a un follow-up più ravvicinato.

Invasione vascolare (angioinvasione)

Invasione vascolare, nota anche come angioinvasione, si verifica quando le cellule tumorali si trovano all'interno dei vasi sanguigni esterni al tumore primario. Questo è un indicatore di un comportamento più aggressivo.

L'invasione vascolare è importante perché:

• Aumenta il rischio che le cellule cancerose si diffondano attraverso il flusso sanguigno fino a raggiungere sedi distanti, come i polmoni e le ossa.

• È associato a una prognosi peggiore.

• Può influenzare le decisioni terapeutiche e il follow-up, richiedendo un monitoraggio più intensivo delle metastasi a distanza.

I patologi esaminano attentamente il tessuto per individuare la presenza di cellule tumorali all'interno delle pareti dei vasi o negli spazi vascolari.

Invasione linfatica

Invasione linfatica significa che le cellule tumorali sono entrate nei canali linfatici, che sono tubi che trasportano il fluido linfatico ai linfonodi. Da questi canali, le cellule tumorali possono raggiungere i linfonodi del collo o della parte superiore del torace.

L'invasione linfatica è comunemente osservata nei tumori della tiroide, incluso il carcinoma midollare della tiroide. La sua presenza suggerisce un aumentato rischio di diffusione ai linfonodi, ma a differenza dell'invasione vascolare, non è sempre associata a una prognosi drasticamente peggiore. Viene riportata nel referto istologico perché aiuta a orientare le decisioni sulla valutazione e il follow-up dei linfonodi.

Margini

Margini Si riferisce ai margini del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. Il patologo esamina tutti i margini per verificare la presenza di cellule tumorali sul bordo tagliato o in prossimità di esso.

• Un margine negativo significa che non sono visibili cellule cancerose sul bordo del tessuto, il che suggerisce che il tumore è stato rimosso completamente.

• Un margine positivo indica che sul bordo del taglio sono presenti cellule cancerose, il che suggerisce che potrebbe essere rimasto del tumore.

Talvolta viene misurata la distanza tra il tumore e il margine più vicino, anche quando i margini sono negativi. Lo stato del margine è importante per pianificare ulteriori trattamenti e prevedere il rischio di recidiva locale.

Linfonodi

Linfonodi sono piccoli organi immunitari che filtrano il fluido linfatico e intrappolano le cellule anomale, comprese quelle tumorali. Il carcinoma midollare della tiroide si diffonde comunemente ai linfonodi del collo e della parte superiore del torace.

Durante l'intervento chirurgico, i linfonodi attorno alla tiroide e al collo possono essere rimossi in procedure come la dissezione centrale del collo (livelli 6 e 7) e la dissezione laterale del collo (livelli da 1 a 5).

Il patologo esamina ogni linfonodo al microscopio e riferisce:

• Il numero di linfonodi esaminati.

• Quante contenevano cellule cancerose (linfonodi positivi).

• La dimensione del più grande deposito di tumore.

• Se è presente un'estensione extranodale, ovvero se le cellule tumorali sono cresciute attraverso la capsula del linfonodo nel tessuto circostante.

Il coinvolgimento linfonodale determina lo stadio linfonodale (pN) e aiuta a stimare il rischio di diffusione del cancro ad altre parti del corpo. Aiuta anche a orientare le decisioni su trattamenti aggiuntivi, come la terapia sistemica o la radioterapia.

Biomarcatori per il carcinoma midollare della tiroide

I biomarcatori sono caratteristiche misurabili che forniscono informazioni importanti sul comportamento di un tumore, sulla probabilità di una patologia ereditaria e sull'efficacia di specifici trattamenti. Il test dei biomarcatori per il carcinoma midollare della tiroide può comportare l'esame di campioni di sangue, tessuto tumorale o materiale genetico (DNA).

I biomarcatori del carcinoma midollare della tiroide vengono solitamente valutati utilizzando uno o più dei seguenti tipi di test:

• Test genetici della linea germinale: Un esame del sangue che ricerca alterazioni genetiche ereditarie come RET. Questi risultati possono confermare la presenza di una malattia ereditaria e identificare i familiari a rischio.

• Test sui tumori somatici: Un test eseguito sul tumore stesso per ricercare mutazioni o fusioni acquisite dalle cellule tumorali. Può utilizzare la reazione a catena della polimerasi (PCR), il sequenziamento di nuova generazione (NGS) o l'ibridazione fluorescente in situ (FISH).

• Immunoistochimica (IHC): Un test eseguito sul tessuto tumorale utilizzando anticorpi per identificare proteine ​​specifiche prodotte dalle cellule tumorali.

• Biomarcatori sierici: Gli esami del sangue che misurano i livelli di calcitonina e CEA possono aiutare a diagnosticare il carcinoma midollare della tiroide e a monitorare la risposta dopo il trattamento.

Test diversi forniscono diversi tipi di informazioni e i loro risultati possono essere riportati in vari modi. I risultati dei test genetici possono essere descritti come positivi (è presente una mutazione), negativi o varianti di significato incerto (viene rilevata una mutazione genetica, ma la sua importanza non è chiara). I test sui tessuti tumorali possono indicare il gene specifico interessato, il tipo di mutazione e l'eventuale utilità di un trattamento mirato. I risultati dell'IHC sono descritti come positivi o negativi a seconda che le cellule tumorali producano la proteina in esame.

Mutazioni RET

Le mutazioni nel proto-oncogene RET sono il biomarcatore più comune nel carcinoma midollare della tiroide. Il test RET può essere eseguito su un campione di sangue per ricercare mutazioni ereditarie (germinali) o sul tessuto tumorale per identificare mutazioni acquisite (somatiche).

I risultati del RET possono includere:

• È stata identificata la mutazione specifica.

• Se la mutazione è ereditaria o specifica del tumore.

• Il livello di rischio associato alla sindrome MEN2.

• Se le terapie mirate che inibiscono RET possano essere efficaci.

Mutazioni RAS

Le mutazioni del gene RAS vengono identificate più comunemente tramite test molecolari tumorali come la NGS. Queste mutazioni sono solitamente somatiche (acquisite piuttosto che ereditarie).

I tumori con mutazione RAS spesso si comportano in modo meno aggressivo rispetto ai tumori con mutazione RET, ma tutti i carcinomi midollari della tiroide richiedono un attento follow-up. I risultati del test RAS vengono solitamente riportati elencando il gene interessato (HRAS, KRAS o NRAS) e la mutazione specifica.

fusioni geniche

Le fusioni geniche sono rare nel carcinoma midollare della tiroide, ma possono essere identificate mediante test molecolari ad ampio spettro (come la NGS con pannelli di fusione). Il risultato della fusione genica identifica i due geni coinvolti e conferma che le cellule tumorali producono una proteina fusa anomala che può contribuire alla crescita del cancro. Alcune fusioni possono avere implicazioni per la terapia mirata, a seconda dei geni coinvolti.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico del carcinoma midollare della tiroide si basa sul sistema di stadiazione TNM sviluppato dall'American Joint Committee on Cancer. Questo sistema utilizza le informazioni sul tumore primario (T), sui linfonodi (N) e sulla malattia metastatica a distanza (M) per determinare lo stadio patologico completo (pTNM). Generalmente, un numero più alto corrisponde a una malattia più avanzata e a una prognosi peggiore.

Stadio del tumore (pT)

Al carcinoma midollare della tiroide viene assegnato uno stadio tumorale compreso tra 1 e 4, in base alle dimensioni del tumore e all'eventuale estensione delle cellule cancerose oltre la tiroide.

• T1 – Il tumore è di 2 cm o più piccolo ed è contenuto nella ghiandola tiroidea.

• T2 – Il tumore è più grande di 2 cm ma 4 cm o più piccolo ed è ancora contenuto nella ghiandola tiroidea.

• T3 – Il tumore è più grande di 4 cm oppure le cellule cancerose si estendono nei muscoli appena fuori dalla tiroide.

• T4 – Le cellule cancerose si estendono a strutture o organi esterni alla tiroide, tra cui la trachea, la laringe, l’esofago o i principali vasi sanguigni.

Stadio nodale (pN)

Lo stadio nodale dipende dalla presenza o meno di cellule cancerose nei linfonodi e dalla posizione di tali linfonodi.

• N0 – Non vengono trovate cellule cancerose in nessuno dei linfonodi esaminati.

• N1a – Le cellule cancerose si trovano in uno o più linfonodi nel compartimento centrale del collo (livelli 6 o 7).

• N1b – Le cellule cancerose si trovano in uno o più linfonodi nella parte laterale del collo (livelli da 1 a 5).

• NX – Nessun linfonodo è stato sottoposto ad esame.

Gli stadi pT e pN, insieme alle informazioni sulle metastasi a distanza (stadio M), determinano lo stadio complessivo e guidano le decisioni terapeutiche.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Dopo la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide, il team sanitario esaminerà il referto istologico, i risultati delle indagini di imaging, gli esami del sangue (inclusi i livelli di calcitonina e CEA) e i test genetici per definire un piano di trattamento. Il team spesso comprende un endocrinologo, un chirurgo, un oncologo medico, un radioterapista e un consulente genetico.

Il trattamento prevede in genere l'asportazione chirurgica della tiroide (tiroidectomia totale), spesso associata all'asportazione dei linfonodi del collo in caso di elevato rischio di diffusione. Nei casi ereditari, l'intervento chirurgico può essere raccomandato in età precoce per prevenire lo sviluppo del cancro.

Le terapie mirate che inibiscono RET o altre vie alterate possono essere raccomandate per la malattia avanzata, ricorrente o metastatica, soprattutto quando vengono identificate mutazioni specifiche. La chemioterapia e la radioterapia svolgono un ruolo più limitato, ma possono essere utilizzate in casi selezionati.

Dopo il trattamento, saranno necessari controlli regolari con esami del sangue per monitorare i livelli di calcitonina e CEA, che aiutano a individuare la persistenza o la recidiva della malattia. Possono essere eseguiti anche esami di diagnostica per immagini in caso di aumento dei marcatori tumorali o comparsa di nuovi sintomi. Ai familiari può essere proposto un test genetico in caso di sospetto carcinoma midollare della tiroide ereditario.

Domande da porre al medico

• Qual era il grado istologico del mio tumore (basso o alto grado) e in che modo ciò influisce sulla mia prognosi?

• Quali erano le dimensioni del tumore e presentava un'estensione extratiroidea?

• Il tumore presentava invasione vascolare o linfatica?

• I margini chirurgici erano negativi e tutto il tumore è stato rimosso?

• Sono stati coinvolti i linfonodi e, in caso affermativo, quanti? C'erano segni di estensione extranodale?

• Qual è il mio stadio patologico (categorie pT e pN)?

• Quali trattamenti consigliate in seguito e quali sono i potenziali effetti collaterali?

• I miei familiari dovrebbero sottoporsi a test per sindromi ereditarie come MEN2 o FMTC?

Altre risorse utili

Associazione americana della tiroide (ATA)

American Cancer Society