Che cosa è MGMT?

MGMT è l'acronimo di O6-metilguanina-DNA metiltransferasi, una proteina coinvolta nella riparazione del DNA. Il suo compito principale è proteggere le cellule riparando un tipo specifico di danno al DNA causato da sostanze chimiche chiamate agenti alchilanti. Questi agenti vengono talvolta utilizzati nella chemioterapia per distruggere le cellule tumorali, ma l'MGMT è in grado di riparare tale danno, rendendo il trattamento meno efficace. Il gene MGMT, che fornisce le istruzioni per la produzione di questa proteina, si trova sul cromosoma 10.

Cosa fa MGMT?

Il gene MGMT ripara il DNA danneggiato rimuovendo i gruppi chimici dannosi (chiamati gruppi alchilici) da una parte specifica del DNA. Questo previene le mutazioni che potrebbero portare al cancro. Tuttavia, nel trattamento del cancro, avere un gene MGMT funzionante può in realtà rappresentare uno svantaggio, perché potrebbe riparare proprio il danno che la chemioterapia cerca di causare alle cellule tumorali.

Cosa significa metilazione MGMT?

Talvolta, la regione promotore del gene MGMT (la parte che controlla se il gene è attivato o disattivato) si metila. La metilazione è un cambiamento chimico naturale che può silenziare o "disattivare" un gene. Quando il promotore MGMT è metilato, il gene smette di funzionare e la proteina MGMT non viene prodotta. Questo rende le cellule tumorali meno capaci di riparare i danni al DNA causati da alcuni farmaci chemioterapici come la temozolomide, il che può rendere questi trattamenti più efficaci.

Come effettuano i patologi il test per la metilazione del gene MGMT?

I patologi analizzano la metilazione del gene MGMT utilizzando test molecolari che esaminano la regione promotrice del gene stesso. Questi test vengono eseguiti su tessuto tumorale e determinano il grado di metilazione del gene. Il risultato viene solitamente espresso in percentuale . Una percentuale più elevata indica una maggiore metilazione, e questo può aiutare a prevedere la possibile risposta di un tumore a determinati tipi di chemioterapia.

Un risultato con una metilazione superiore al 10% è generalmente considerato positivo per la metilazione di MGMT, soprattutto nei glioblastomi con IDH wild-type . Alcuni patologi possono utilizzare una soglia più elevata, ad esempio il 30%, in altri tipi di tumore, come i gliomi con mutazione di IDH.

Esistono diversi tipi di test utilizzati per misurare la metilazione MGMT:

• PCR specifica per metilazione (MSP): un test comune che rileva se sequenze specifiche di DNA nel gene MGMT sono metilate.

• PCR quantitativa specifica per metilazione (MethyLight qMSP): una versione più sensibile che fornisce una percentuale di metilazione.

• Pirosequenziamento: metodo di sequenziamento del DNA in grado di rilevare l'esatto modello e la percentuale di metilazione.

• Array di metilazione del DNA: questi test avanzati vengono talvolta utilizzati per aiutare a diagnosticare i tumori al cervello e possono anche includere i risultati della metilazione MGMT.

I test vengono solitamente eseguiti su tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o su tessuto congelato prelevato durante un intervento chirurgico o una biopsia . Per garantire risultati accurati, il patologo seleziona l'area del tumore con il maggior numero di cellule cancerose vitali ed evita le aree di tessuto necrotico o il tessuto cerebrale sano circostante.

Quali tipi di tumori presentano la metilazione MGMT?

La metilazione del promotore di MGMT viene analizzata più comunemente nei tumori cerebrali , in particolare nei gliomi di alto grado. Tra questi figurano:

• Glioblastomi IDH di tipo selvatico: circa il 40-50% presenta metilazione MGMT.

• Astrocitomi mutanti IDH: oltre il 75% mostra metilazione, anche se il test potrebbe essere meno utile per predire la risposta al trattamento in questi tumori.

• Oligodendrogliomi – La maggior parte mostra metilazione del promotore MGMT.

• Astrocitoma di alto grado con caratteristiche piloidi: circa il 46% mostra metilazione MGMT.

• Glioma emisferico diffuso (mutante H3 G34): può presentare metilazione MGMT.

• Linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC) – Circa il 52% può presentare metilazione MGMT.

Il test MGMT non è utilizzato di routine in altri tipi di cancro, sebbene siano in corso ricerche al riguardo.

Perché la metilazione MGMT è importante in un referto patologico?

La metilazione del gene MGMT aiuta patologi e medici a prevedere come un tumore cerebrale potrebbe rispondere ai farmaci chemioterapici alchilanti come la temozolomide. I tumori con metilazione del promotore di MGMT spesso rispondono meglio a questi trattamenti e sono associati a una maggiore sopravvivenza.

Negli anziani affetti da glioblastoma, conoscere lo stato del MGMT è particolarmente importante. Studi hanno dimostrato che i pazienti con MGMT metilato trattati con temozolomide hanno una prognosi migliore rispetto a quelli non trattati. Anche se trattati con la sola radioterapia, i tumori con MGMT metilato tendono ad avere una prognosi migliore rispetto a quelli non metilati.

Il test MGMT viene utilizzato anche per altri tipi di cancro?

Attualmente, il valore del test MGMT è ampiamente riconosciuto solo nei tumori del sistema nervoso centrale. Sebbene alcuni studi abbiano esaminato l'MGMT in tumori come il cancro al polmone e al colon-retto, il suo ruolo al di fuori dei tumori cerebrali è ancora in fase di studio e non viene utilizzato di routine in tali contesti.

Domande da porre al medico

• Il mio tumore è stato testato per la metilazione del promotore MGMT?

• Cosa significano i risultati del mio MGMT?

• Ciò inciderà sulla pianificazione del mio trattamento?

• Esistono sperimentazioni cliniche su pazienti con tumori metilati o non metilati MGMT?