Deficienza del sistema di riparazione del DNA (dMMR): Definizione

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
23 Marzo 2026

Deficiente del sistema MMR, spesso scritto come dMMRCiò significa che una o più delle proteine ​​responsabili della riparazione degli errori nel DNA di una cellula sono assenti o non funzionano correttamente. Quando queste proteine ​​di riparazione vengono a mancare, gli errori nel DNA possono accumularsi nel tempo, contribuendo allo sviluppo del cancro. La presenza di dMMR in un tumore ha importanti implicazioni per il trattamento e può avere ripercussioni anche per te e la tua famiglia.

Cosa significa l'acronimo MMR?

MMR sta per riparazione della mancata corrispondenza — un sistema all'interno delle cellule normali e sane che agisce come un correttore ortografico per il DNA. Ogni volta che una cellula si divide e copia il suo DNA, possono verificarsi piccoli errori. proteine ​​di riparazione del mismatch Trova e correggi questi errori prima che possano causare danni. Le quattro principali proteine ​​MMR sono MLH1, PM2, MSH2e MSH6Lavorano in coppia: MLH1 con PMS2 e MSH2 con MSH6.

Quando una o più di queste proteine ​​vengono perse, il sistema di riparazione non funziona più correttamente. Questa condizione è chiamata deficit di riparazione del mismatch, o dMMR. Il contrario, quando tutte e quattro le proteine ​​sono presenti e funzionanti, è chiamato Competente nel sistema di riparazione del DNA (pMMR).

Come viene rilevato il dMMR?

I patologi rilevano più comunemente il dMMR utilizzando un test di laboratorio chiamato immunoistochimica (IHC)Questo test utilizza coloranti speciali che rendono visibili al microscopio le quattro proteine ​​MMR. Se una o più proteine ​​non sono visibili nelle cellule tumorali, si dice che quella proteina è "persa" o "assente" e il tumore viene definito MMR-deficiente.

Poiché le proteine ​​lavorano in coppia, spesso due proteine ​​vengono perse contemporaneamente. Ad esempio, la perdita di MLH1 è solitamente accompagnata dalla perdita di PMS2, e la perdita di MSH2 è solitamente accompagnata dalla perdita di MSH6. Il referto istologico specificherà in genere quale o quali proteine ​​sono andate perse.

Il dMMR può essere rilevato anche mediante un test molecolare chiamato test di instabilità dei microsatelliti (MSI), che esamina direttamente il DNA per i tipi di errori che si accumulano quando il sistema MMR non funziona. I tumori che sono dMMR mediante IHC vengono solitamente segnalati anche come Instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) mediante test molecolari. Questi due termini — dMMR e MSI-H — sono strettamente correlati e vengono spesso usati in modo intercambiabile nel trattamento del cancro.

Quali tipi di cancro vengono comunemente testati per la presenza di dMMR?

Il test dMMR viene ormai eseguito di routine per molti tipi di cancro. Viene richiesto più comunemente per:

• Cancro del colon-retto (cancro del colon e del retto) – La dMMR si riscontra in circa il 15% dei tumori del colon-retto ed è uno dei biomarcatori più importanti testati in questa patologia.
• Cancro endometriale (uterino). – Il dMMR si riscontra in una percentuale significativa di tumori dell'endometrio e ha importanti implicazioni per la pianificazione del trattamento.
• Cancro allo stomaco
• Carcinoma dell'intestino tenue
• Altri tumori solidi – i test vengono sempre più spesso eseguiti su molti altri tipi di cancro, poiché le implicazioni terapeutiche del dMMR possono essere applicate indipendentemente dall'origine del tumore.

Perché il dMMR è importante per il trattamento?

Il riscontro di dMMR in un tumore è uno dei risultati clinicamente più importanti che un referto istopatologico possa contenere. È rilevante per il trattamento principalmente in due modi.

• Risposta all'immunoterapia. I tumori con deficit del sistema di riparazione del DNA (dMMR) tendono ad avere un elevato numero di errori del DNA, il che li rende più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario. Questo li rende spesso buoni candidati per un tipo di trattamento chiamato immunoterapia, in particolare con gli inibitori dei checkpoint immunitari (come pembrolizumab o nivolumab). Questi farmaci aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Lo stato dMMR/MSI-H è ora un marcatore approvato per l'immunoterapia in diversi tipi di cancro e, in alcuni casi, viene utilizzato per guidare il trattamento indipendentemente dalla sede di origine del tumore.
• Risposta alla chemioterapia. In alcuni tumori, in particolare nel carcinoma del colon-retto, i tumori dMMR possono rispondere in modo diverso ad alcuni farmaci chemioterapici rispetto ai tumori con MMR intatto. Il tuo oncologo terrà conto del tuo stato dMMR nella pianificazione del trattamento.

Il dMMR significa che ho la sindrome di Lynch?

Non necessariamente, ma è un'ipotesi importante che merita di essere approfondita. Esistono due ragioni principali per cui un tumore può presentare un deficit del sistema di riparazione del DNA (dMMR):

• Perdita somatica (acquisita) – La proteina MMR è stata persa solo nelle cellule tumorali a causa di cambiamenti avvenuti durante lo sviluppo del cancro. Questo non è ereditario e non colpisce il resto delle tue cellule. La causa acquisita più comune è un cambiamento chimico chiamato Metilazione del promotore MLH1che silenzia il gene MLH1 e porta alla perdita sia di MLH1 che di PMS2. Questa è la causa più comune di dMMR in generale, in particolare nei tumori del colon-retto e dell'endometrio.
• Sindrome di Lynch – Una condizione ereditaria in cui una persona nasce con una copia difettosa di un gene MMR. Le persone affette da sindrome di Lynch hanno un rischio significativamente maggiore di sviluppare, nel corso della vita, il cancro del colon-retto, il cancro dell'endometrio e diversi altri tumori. La sindrome di Lynch è ereditaria.

Poiché il dMMR può essere causato dalla sindrome di Lynch, la maggior parte delle linee guida raccomanda che i pazienti con tumori dMMR vengano indirizzati a uno specialista in genetica per ulteriori valutazioni. Ulteriori test, inclusi test genetici su sangue o saliva, possono aiutare a determinare se il risultato dMMR è dovuto alla sindrome di Lynch o a una modificazione acquisita del tumore.

Se la sindrome di Lynch viene confermata, queste informazioni sono rilevanti anche per i vostri familiari biologici, che potrebbero voler valutare la possibilità di sottoporsi a una consulenza e a uno screening genetico.

Cosa dirà il referto istologico se il mio tumore è dMMR?

Nella tua relazione potresti utilizzare diversi termini per descrivere questo risultato.

Le espressioni più comuni includono:

• “MMR-deficiente” o “dMMR”
• "Perdita dell'espressione di [nome della proteina]" - ad esempio, "perdita dell'espressione di MLH1 e PMS2"
• "Nessuna colorazione per [nome della proteina]"
• "Compatibile con una carenza nel sistema di riparazione degli errori di appaiamento del DNA."

Se è stato eseguito anche il test molecolare MSI, il referto potrebbe indicare in aggiunta "MSI-alto" o "MSI-H".

Domande da porre al medico

• Il mio referto indica che il mio tumore è dMMR: quali proteine ​​sono andate perse?
• Questo risultato influisce sui trattamenti a cui posso accedere, inclusa l'immunoterapia?
• Dovrei sottopormi a un test per la sindrome di Lynch?
• I miei familiari devono essere informati o sottoposti a test?
• Il mio stato dMMR verrà rivalutato se mi sottopongo a ulteriori trattamenti o interventi chirurgici?