Metilazione del promotore MLH1: definizione

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
23 marzo 2026

La metilazione del promotore di MLH1 è un'alterazione che influenza il modo in cui il gene MLH1 viene attivato e disattivato. Il gene MLH1 fornisce le istruzioni per la produzione di una proteina che ripara gli errori nel DNA. Quando la regione del promotore del gene (l'"interruttore on-off") subisce una metilazione anomala, il gene MLH1 viene disattivato. Di conseguenza, la proteina MLH1 non viene prodotta e gli errori del DNA possono accumularsi nelle cellule.

Questo processo è chiamato cambiamento epigenetico, perché influenza il funzionamento del gene senza alterare la sequenza del DNA. La perdita di funzione di MLH1 può causare un deficit nella riparazione dei mismatch, che spesso porta all'instabilità dei microsatelliti (MSI), una caratteristica comunemente osservata nei tumori del colon-retto e dell'endometrio.

Perché è importante la metilazione del promotore MLH1?

Il test per la metilazione del promotore di MLH1 è un passaggio importante quando un tumore mostra una perdita della proteina MLH1 all'esame immunoistochimico . Questo test aiuta i medici a determinare se il tumore si è sviluppato a causa di un'alterazione sporadica (non ereditaria) o se potrebbe essere parte di una condizione ereditaria come la sindrome di Lynch.

• Nei tumori sporadici, la metilazione del promotore MLH1 è solitamente la causa della perdita di MLH1. Ciò si osserva in circa il 10-20% dei tumori del colon-retto e fino al 30% dei tumori dell'endometrio.

• Nella sindrome di Lynch, causata da mutazioni ereditarie nei geni di riparazione del DNA, la metilazione del promotore di MLH1 è meno comune, ma a volte può verificarsi in aggiunta a una mutazione ereditaria. In questi casi, può agire come un "secondo evento" che silenzia il gene.

Sapere se è presente la metilazione del promotore MLH1 aiuta a stabilire se un paziente debba sottoporsi a test genetici per la sindrome di Lynch.

Come fanno i medici a testare la metilazione del promotore MLH1?

I patologi possono testare la metilazione del promotore MLH1 utilizzando diversi metodi di laboratorio. Questi test ricercano "marcatori" chimici chiamati gruppi metilici nella regione del promotore del gene MLH1. Gli approcci più comuni includono:

• PCR specifica per la metilazione (reazione a catena della polimerasi): rileva i gruppi metilici in parti specifiche del promotore MLH1.

• Pirosequenziamento: misura la percentuale di metilazione in siti chiave del DNA.

• Test basati su array: utilizzano metodi ad alta produttività per controllare numerosi siti del genoma, incluso MLH1.

I risultati sono solitamente riportati come positivi (ipermetilati) o negativi (non metilati). Un risultato positivo indica che il gene MLH1 è inibito dalla metilazione.

Cosa significa un risultato positivo della metilazione del promotore MLH1?

• Se il tumore presenta metilazione MLH1, di solito è considerato sporadico e non correlato alla sindrome di Lynch ereditaria.

• Se il tumore non presenta metilazione ma presenta comunque una perdita di MLH1, spesso si raccomanda di effettuare un test genetico per la sindrome di Lynch.

• Raramente, la metilazione può essere riscontrata in persone portatrici anche di una mutazione ereditaria del gene MLH1. In questi casi, la metilazione può fungere da "secondo colpo" che causa lo sviluppo del cancro.

Domande da porre al medico

• Il mio tumore è stato testato per la metilazione del promotore MLH1?

• Cosa significano i risultati in termini di rischio per la sindrome di Lynch?

• Ho bisogno di ulteriori test genetici?

• In che modo questo risultato influirà sul mio piano di trattamento o sul follow-up?

• I miei familiari dovrebbero sottoporsi a test per il rischio ereditario di cancro?