フォン・ヒッペル・リンドウ症候群（通常はVHLと略される）は、複数の臓器に腫瘍や嚢胞が発生する遺伝性疾患です。これは、 VHLと呼ばれる単一の遺伝子の変異によって引き起こされます。罹患率は約3万6000人に1人です。
このウイルスが引き起こす腫瘍には、共通する特異な特徴がある。それは、ほぼすべてが異常な血管から構成されているか、あるいは血管が豊富な組織に発生するということである。主なものとしては、脳、脊髄、網膜に発生する血管芽腫、腎臓に発生する淡明細胞型腎細胞癌、副腎に発生する褐色細胞腫、そして膵臓に発生する腫瘍や嚢胞などが挙げられる。
VHLは、このセクションで取り上げる他の疾患とは2つの点で異なります。まず、VHL遺伝子変異を持つ人のほぼ全員が何らかの症状を発症し、60歳から75歳までに浸透率はほぼ100%に達します。そして、ほとんどの遺伝性癌症候群とは異なり、VHLには承認された標的薬が存在します。ベルズチファンは、遺伝子が機能しなくなったときに過剰に活性化するタンパク質を阻害し、手術なしで複数の臓器の腫瘍を同時に縮小させることができます。
この記事は、腫瘍が発見されているかどうかに関わらず、VHL遺伝子変異を持つ人々を対象としています。
VHL遺伝子はどのような働きをするのですか？
VHL遺伝子は、細胞が受け取る酸素量を感知するタンパク質を生成します。酸素が豊富な場合、VHLタンパク質はHIFと呼ばれる別のタンパク質に目印を付けて分解を促します。酸素が不足すると、この目印付けが停止し、HIFは生き残り、細胞が酸素不足に対処するのに役立つ遺伝子（例えば、新しい血管を成長させるよう体に指示する遺伝子など）を活性化させます。
これは正常で有用なシステムです。組織が血流不足に反応する仕組みなのです。
VHLは腫瘍抑制遺伝子であり、誰もが2つのコピーを持っています。VHL症候群の人は、正常に機能するコピーを1つと、機能しないコピーを1つ持って生まれます。残りのコピーが個々の細胞で失われると、その細胞はHIFを分解のために標識することができなくなります。HIFは永久的に蓄積し、細胞は酸素不足ではないにもかかわらず、酸素不足であるかのように振る舞います。細胞は増殖し、密な新しい血管網を発達させます。
この単一のメカニズムによって、この疾患のほぼすべてが説明できます。腫瘍に血管が非常に豊富に含まれている理由（そのため、一部の腫瘍は血管にちなんで命名されています）も説明できます。酸素感知経路が最も重要な組織に腫瘍が発生する理由も説明できます。そして、薬が効く理由も説明できます。ベルズチファンはHIFを直接阻害し、欠損した遺伝子が果たせなくなった機能を代替するのです。
VHLに関連する腫瘍
脳および脊髄の血管芽腫
これらの良性腫瘍は異常な血管から構成されており、VHL患者の約60～80％に発生し、最も多く見られるのは脳の後部にある小脳、脳幹、脊髄である。発症年齢は典型的には20代から30代である。
これらの腫瘍は転移はしませんが、限られた空間で増殖して脳や脊髄を圧迫したり、腫瘍自体よりも速く大きくなる液体で満たされた嚢胞を隣接して発生させたりすることで、深刻な問題を引き起こします。症状は発生部位によって異なり、頭痛、ふらつき、協調運動障害、脱力感やしびれなどがみられます。これらの腫瘍とその合併症は、フォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL）における主要な死因の一つであるため、脳と脊髄の画像検査は経過観察において非常に重要です。
網膜血管芽腫
同様の腫瘍は、保因者の約50～80％で眼の奥に発生し、多くの場合、この疾患の初期症状であり、時には小児期に現れることもあります。症状が現れる前に、定期的な眼科検診で発見されることが多いです。
早期発見が重要です。小さな網膜血管芽腫は、視力障害を引き起こす前にレーザー治療や凍結療法で治療できますが、大きな血管芽腫は出血、網膜剥離、そして永久的な視力喪失を引き起こす可能性があります。これは、単に病気を発見するだけでなく、監視によって障害を予防するという医学における最も明確な例の一つです。
腎臓がんおよび腎臓嚢胞
淡明細胞型腎細胞癌は、フォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL）患者の約30～70%に発症し、通常は30代後半から見られます。これは、一般人口における生涯発症リスクが2%未満であることと比べると非常に高い割合です。この疾患における他の腫瘍と同様に、淡明細胞型腎細胞癌は通常多発性で、両方の腎臓に影響を及ぼし、生涯を通じて新たな腫瘍が出現し続けます。腎嚢胞は非常に一般的で、一般的に無害です。
腎臓がんはVHLにおける二大死因の一つであり、その治療法は再発を繰り返すという事実に基づいて決定されます。最初の腫瘍で腎臓を摘出すると、数十年以内に透析が必要になるため、小さな腫瘍は経過観察を行い、治療のタイミングを見計らうことになります。
褐色細胞腫
副腎に発生するこれらの腫瘍は、保因者全体のおよそ10～20％にみられますが、一部の家系ではその割合がはるかに高くなります。これらの腫瘍は、高血圧、頭痛、発汗、動悸などの症状を引き起こすホルモンを分泌します。血液検査や尿検査によって、症状が現れる前に発見されることがよくあります。
褐色細胞腫は、他のほとんどの腫瘍よりもVHLにおいて早期に現れ、平均発症年齢は12歳から30歳頃で、小児ではこの疾患の最初の兆候となる場合もあります。副腎外にも、パラガングリオーマと呼ばれる関連腫瘍が発生することがあります。褐色細胞腫が見過ごされると、手術中や妊娠中に血圧が危険なほど上昇する可能性があるため、手術を計画する前に必ず検査が行われます。
膵臓の腫瘍と嚢胞
膵臓では、全く異なる2種類の病変が発生します。漿液性嚢胞腺腫と単純嚢胞はよく見られる良性腫瘍で、通常は治療を必要としません。一方、分化度の高い神経内分泌腫瘍は全体の約10～17%に発生し、転移する可能性があるため、一定の大きさに達した時点で経過観察と治療が行われます。
その他の腫瘍
- 内リンパ嚢腫瘍 — 内耳に発生する、成長の遅い腫瘍で、約10%の人にみられ、難聴、耳鳴り、めまいなどを引き起こす可能性があります。これらの腫瘍による難聴は、一度発症すると多くの場合永続的なものとなるため、医師は保因者に新たな聴覚症状が現れた場合は速やかに検査を行います。
- 精巣上体および広靭帯の嚢胞腺腫 — 男性では精巣付近、女性では卵巣付近に発生する良性腫瘍。VHL（フォン・ヒッペル・リンドウ病）患者によく見られ、通常は問題を引き起こすことはまれだが、男性の両側に発生した場合は、まれに生殖能力に影響を与えることがある。
生涯リスクの推定方法と、数値が変動する理由
VHLの全体的な浸透率は非常に高い。VHL遺伝子変異を持つ人のほぼ全員が少なくとも1つの症状を発症し、最初の腫瘍は通常20代半ばに現れ、60歳から75歳までに浸透率はほぼ100%に達する。このセクションで取り上げたほとんどの疾患とは異なり、検査の普及に伴い、この数値は大幅に低下していない。
大きく異なるのは、どの腫瘍が発生するかという点であり、この点でVHLはほとんどの遺伝性症候群と有用な点で異なっている。すなわち、特定の遺伝子変異によって、そのパターンをかなり正確に予測できるのである。家族は伝統的に、褐色細胞腫が発生するかどうかに基づいて、いくつかのタイプに分類される。
- タイプ1 — 血管芽腫、腎臓がん、膵臓腫瘍などがみられ、褐色細胞腫のリスクは低い。通常、遺伝子の除去または切断を引き起こす変化によって発症する。
- タイプ2 — 褐色細胞腫は顕著な特徴です。通常、1文字の変化によって引き起こされます。このグループは、腎臓がんのリスクが低い（タイプ2A）、高い（タイプ2B）、または褐色細胞腫がほぼ単独で発生する（タイプ2C）かによってさらに細分化されます。
これらの分類は、注意すべき点を予測するのに役立ちますが、監視対象を絞り込むには十分な精度ではありません。同じ変化が見られる家族でも症状は異なる場合があるため、監視は全員の危険臓器すべてを対象とする必要があります。
さらに、これらの数値の解釈には2つの重要な点があります。個々の腫瘍について示されている範囲が広いのは、感度の高い画像診断によって、以前の研究では検出されなかった小さな病変が発見されるようになったためです。また、これらの数値は病気の自然経過を表しています。VHLの平均生存期間は、これまで主に脳血管芽腫と腎臓がんによって60～66年程度でしたが、監視プログラムとベルズチファンは比較的新しい治療法であるため、その数値に対する完全な影響はまだ明らかになっていません。
誰をテストする必要がありますか？
VHLの遺伝子検査は、一般的に以下のような場合に提供されます。
- 血管芽腫と診断される 脳、脊髄、網膜など、あらゆる年齢層で発生する可能性があります。これらの腫瘍は非常にまれなため、1例でも発生すれば検査が行われます。
- 淡明細胞型腎細胞癌は若年層に発症する （一般的に46歳未満）、両方の腎臓に影響を及ぼしたり、家族歴がある場合。
- 褐色細胞腫と診断される 年齢に関係なく、特に両側性の場合、小児期に発症した場合、または他のVHLの特徴を伴う場合は注意が必要です。
- 内リンパ嚢腫瘍が発見されましたまたは、複数の膵神経内分泌腫瘍または嚢胞が存在する。
- この家族では、既に既知の遺伝子変異が確認されている。
VHL患者の約20％は、遺伝性ではなく新たな遺伝子変異を持っているため、家族歴がないからといって診断を除外できるわけではない。
検査の実施方法
生殖細胞系列検査では、血液または唾液のサンプルを用いて、出生時に保有していたDNAを調べます。検査機関では、次世代シーケンシングと大規模な欠失を検出する手法を用いてVHL遺伝子の配列を解析します。これは、 VHL遺伝子の変異の大部分が、単一塩基置換ではなく、遺伝子の一部が欠失しているためです。この検査により、臨床基準を満たすほぼすべての人において変異が検出されます。
細胞の一部にのみ変異が見られる場合があり、これをモザイク現象と呼びます。このような場合、通常の血液検査では異常が認められなかったり、変異レベルが予想よりも低かったりしても、VHLの特徴が現れる可能性があります。臨床像が明確で、血液検査が陰性の場合、より感度の高い検査や腫瘍組織の検査によって結果が明らかになることがあります。
結果の報告方法
- 病原性または病原性の可能性が高い変異体 — 遺伝子の働きを停止させることが既知、あるいは強く予想される変化。これにより、VHL症候群が確定診断される。
- 意義不明の変異体 — 変化が発見されたが、その影響は不明である。これは 陽性結果。陰性の場合と同様に管理され、臨床像と家族歴に基づいてモニタリングが行われ、予防手術の根拠となることは決してありません。 重要性が不確かな亜種 この結果を詳細に解説する。
- 良性または良性の可能性が高い変異型 — 無害な差異であり、通常は報告されない。
- 変異株は確認されず — 遺伝子に変化は見られなかった。
結果が意味するもの
病原性または病原性の可能性が高い変異が確認されると、VHL症候群が確定診断され、複数の臓器にわたる生涯にわたる経過観察が開始されます。子供、兄弟姉妹、両親はそれぞれ50%の確率で同じ変異を保有しています。
陰性結果は2つの異なる意味を持つ。
- 真の陰性 — あなたの家族には特定の遺伝子変異がすでに知られており、あなたは検査でその変異について陰性でした。あなたはそれを遺伝しておらず、VHLの経過観察は不要で、お子様もあなたから遺伝することはありません。VHLの家系では、この結果により、何十年にもわたる毎年のスキャン検査や眼科検査から解放されます。
- 情報不足の否定的意見 — 家族の中で変化が確認された人はいません。検査では、真のVHL患者はほぼ全員に何らかの変化が見られるため、明らかな特徴を持つ人が陰性だった場合は、モザイク現象や別の疾患の可能性が考えられます。腎臓がんや褐色細胞腫を引き起こす遺伝性疾患は他にもいくつかあり、検査は通常、これらの遺伝子にも及びます。
生殖細胞系列変異と体細胞性VHL変異の比較
生殖細胞系列の変異は、人が生まれつき持っているDNAに存在し、すべての細胞に存在し、子供に受け継がれる可能性がある。それがこの症候群である。
体細胞変異は、腫瘍内で生前に発生し、腫瘍細胞のみに存在し、遺伝することはない。
この区別はVHL症候群において特に重要となることが多い。なぜなら、体細胞性のVHL遺伝子変異は、大多数の通常の淡明細胞型腎細胞癌で認められるからである。腫瘍内でのこの遺伝子の喪失は、遺伝的要因の有無にかかわらず、この癌における通常の最初のステップである。したがって、腎癌におけるVHL遺伝子変異を記載した病理報告書や腫瘍シーケンスパネルは、予想される所見であり、症候群を示唆するものではない。VHL症候群を示唆するのは、その病態パターンである。すなわち、複数の臓器に腫瘍が存在する、両方の腎臓に癌が存在する、診断時の年齢が若い、あるいは血管芽腫が体のどこかに発生する、といった場合である。
監視と管理
VHLの経過観察は生涯にわたり、複数の臓器を対象とし、小児期から始まります。この経過観察によって病状は大きく変化しました。かつては永久的な障害を引き起こしていた腫瘍も、現在では早期に発見され、治療可能な段階にまで回復することが多くなっています。
監視とはどのようなものか
- 眼科検査 — 幼少期、一般的には1歳から5歳頃まで毎年検査を行います。網膜腫瘍は若年期に発生するため、早期治療によって視力を維持できることから、この時期から検査を開始するのが適切です。
- 血圧と副腎ホルモンの検査 — 褐色細胞腫が問題を引き起こす前に発見するため、5歳頃から毎年検査を受ける。
- 脳と脊髄のMRI検査 — 思春期以降は1～2年ごとに。
- 腹部MRI — 思春期以降は1～2年ごとに、腎臓、副腎、膵臓を対象とした検査を行う。生涯にわたる検査回数の蓄積を考慮すると、CTよりもMRIが推奨される。
- 聴力検査 — 定期的に、聴力の変化やめまいが生じた場合は、内耳の画像検査を行う。
これは、幼少期から続く相当な量の医療機関との接触を意味します。スキャン検査では小さな病変が見つかることが多く、それらは治療されることなく経過観察されることが多く、腫瘍が見つかったとしても切除されずに経過観察されるという状況自体が困難です。VHL（フォン・ヒッペル・リンドウ病）の治療経験が豊富な医療機関は、どの所見に対して治療が必要かを判断する上で、より適切な立場にあります。
腎臓の3センチメートルルール
VHLにおける腎臓腫瘍の治療方針は、がんは速やかに切除すべきだという常識を覆すものだ。小さな腫瘍は経過観察を行い、最大径が約3cmに達した時点で手術を行うのが一般的である。
その理由は2つの観察結果に基づいています。このサイズ以下の腫瘍は転移することが非常にまれであり、生涯を通じて新しい腫瘍が次々と発生するからです。小さな腫瘍すべてに手術を行うと、手術が繰り返され、腎機能が徐々に低下し、最終的には透析が必要になります。3cmになるまで待ってから、できるだけ多くの腎臓を温存しながら腫瘍を切除することで、癌を制御し、腎機能を何十年も維持できることが示されています。既知の癌が経過観察中であると告げられるのは不安なものですが、その理由を理解することで、より受け入れやすくなります。
他の腫瘍の治療
- 血管芽腫 — 症状が現れたり、大きくなったりした場合は、通常は手術、場合によっては局所放射線療法で治療されます。スキャンで発見され、症状が出ていないものは、多くの場合何年も安定した状態を保つため、経過観察が一般的です。
- 網膜腫瘍 — 小さいうちにレーザー治療または冷凍療法を行う。
- 褐色細胞腫 - 手術によって摘出されるが、外科医は副腎の一部を温存することを目指す。なぜなら、これらの腫瘍はしばしば両側に発生し、両方の副腎を失うと生涯にわたってステロイド補充療法が必要になるからである。
- 膵神経内分泌腫瘍 — 幼齢期は経過観察を行い、成長に合わせて治療を検討する。
ベルズティファン
ベルズチファンは、 VHL遺伝子の働きが停止した際に蓄積するタンパク質であるHIFを阻害する錠剤です。腎臓がん、脳または脊髄の血管芽腫、あるいは膵神経内分泌腫瘍の治療を必要とするVHL症候群の成人患者で、緊急手術を必要としない場合に承認されています。
この薬の特筆すべき点は、複数の腫瘍を同時に治療でき、手術なしで腫瘍を縮小できる点です。承認につながった臨床試験では、参加者の約半数で腎臓腫瘍が大幅に縮小し、血管芽腫や膵臓腫瘍でも同様の効果が見られました。これまで複数の臓器にわたって繰り返し手術が必要だった疾患において、手術の必要性を軽減できる薬は、非常に意義深い変化と言えるでしょう。
これは完治薬ではなく、貧血や疲労などの副作用があり、経過観察が必要です。長期的な役割、特に早期開始の是非については、現在も研究が進められています。担当チームにご相談いただければ、ご自身の状況に当てはまるかどうか、また臨床試験への参加資格があるかどうかをご説明いたします。
家族の検査
VHLは常染色体優性遺伝のパターンで遺伝し、つまり、変異した遺伝子コピーが1つあるだけで発症します。保因者の子供、兄弟姉妹、両親はそれぞれ50％の確率で同じ変異を受け継いでおり、この変異は母親だけでなく父親からも受け継がれます。
特定の変化が特定されると、連鎖的な検査によって、親族に対してその変化の有無が検査される。
乳幼児期または幼少期に検査が行われます。これは、VHL（フォン・ヒッペル・リンドウ病）の監視が、他のほとんどの遺伝性癌症候群よりも早期に開始されるためです。眼科検査は1歳から5歳頃に開始され、褐色細胞腫は10歳未満の子供にも発見されています。遺伝子変異を持つ子供は就学前から毎年眼科検査を受ける必要があり、検査結果が陰性の子供は検査を受ける必要がありません。親が遺伝子変異を持っていることが分かっている場合は、出生直後に検査を行うのが一般的です。
症例の約20％は新たな遺伝子変異に起因するため、罹患者の両親は影響を受けないことが多い。しかし、親が一部の細胞にのみ変異を持っている場合もあるため、検査が提案される場合もある。
家族計画を考えている保因者の中には、子供に遺伝的変化が生じるのを避ける方法はないかと尋ねる人がいます。体外受精で作られた胚を移植前に検査する着床前遺伝子検査や出生前検査は、多くの場所で利用可能です。遺伝子検査サービスと不妊治療専門医が連携して、これらの選択肢について検討することができます。
次は何が起こる
新たに診断を受けた患者の場合、まず最初に、関連するすべての臓器を包括的に評価します。診断時にはすでに複数の臓器が影響を受けていることが多いためです。その後、経過観察のスケジュールが立てられ、家族の検査も紹介されます。
家族検査によって保因者と特定された場合、そのスケジュールを確立し、それを何十年にもわたって守り続けることが課題となる。
治療には、脳神経外科、眼科、泌尿器科、内分泌科、耳鼻咽喉科、腫瘍科、遺伝科など、非常に幅広い専門医が関わります。これらの専門医間の連携は容易ではないため、VHL専門センターが存在する場合は、そこへの紹介が強く推奨されます。また、VHLを日常的に診療しているセンターでは、治療成績も良好です。
VHL（フォン・ヒッペル・リンドウ病）と共に生きるということは、幼少期から医療システムとの継続的な関わりを必要とし、多くの場合、既知の腫瘍を抱えながら経過観察を受けることになります。経験豊富な医療機関では、ケアの一環として心理的サポートを提供しており、VHLアライアンスなどの団体は、家族同士をつなぎ、専門医療機関のリストを管理しています。
医師に尋ねるべき質問
- 具体的にどの VHL 変化が発見されたが、それは特定の腫瘍パターンを示唆するものだろうか？
- 現在、私のどの臓器が影響を受けており、どの臓器が経過観察中ですか？
- どのような検査スケジュールをお勧めしますか？また、毎年どのような検査を受けることになりますか？
- 生涯にわたって何度も検査を受けることになるので、私の検査はCTではなくMRIで行われるのでしょうか？
- 腎臓に腫瘍が見つかった場合、その大きさはどのくらいで、どのくらいの大きさになったら治療を検討しますか？
- 腫瘍を切除するのではなく、経過観察する理由は？
- 私の目は、この症状に詳しい眼科医による診察を受けましたか？
- 私は褐色細胞腫の検査を受けたことがありますか？また、手術や妊娠の前に再度検査を受けるべきでしょうか？
- ベルズティファンは私にとって選択肢の一つになるでしょうか？また、どのような治療が必要になるのでしょうか？
- 私はVHL指定センターで診察を受けるべきでしょうか？
- 私の親族のうち、誰が検査を受けるべきでしょうか？また、私の子供は何歳で検査を受けるべきでしょうか？
- 私の子供たちにはどのような監視が必要になるのか、また、それはいつから始まるのか？
- この病気を子孫に感染させたくない場合、どのような生殖に関する選択肢がありますか？
- 私の家族が利用できる心理的支援や患者団体はありますか？
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