Mutações no gene TP53 em cânceres do sangue

Por Kamran Mirza MBBS PhD FCAP
4 de abril de 2026

Se o seu relatório de exame de sangue, medula óssea ou molecular mencionar um mutação TP53 exclusão de 17p, essas duas descobertas se relacionam ao mesmo gene — TP53 — que produz uma das proteínas mais importantes no sistema do corpo para a prevenção do câncer. Em cânceres do sangue, a perda da função desse gene está associada a uma doença mais agressiva, maior tendência à resistência aos tratamentos padrão e pior prognóstico na maioria dos casos. Alterações no TP53 são encontradas em muitos tipos de câncer do sangue — incluindo Leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielóide aguda (AML), síndromes mielodisplásicas (MDS), mieloma múltiplo e linfoma de células do manto — e o que essa descoberta significa em termos de tratamento depende significativamente da doença que você tem. Este artigo explica como o TP53 funciona, por que a perda de sua função é importante, como o teste é feito e o que um resultado positivo significa em diferentes tipos de câncer no sangue.

O que o teste procura

Cada célula do seu corpo contém duas cópias do TP53 gene — um herdado de cada progenitor. O TP53 O gene codifica uma proteína chamada p53, que atua como um guardião dentro das células. Sua função é detectar quando o DNA de uma célula foi danificado — por radiação, substâncias químicas tóxicas, erros durante a divisão celular ou qualquer outra causa — e então decidir o que fazer a respeito.

Quando a proteína p53 detecta danos graves no DNA, ela faz uma de duas coisas. Ou interrompe o crescimento da célula para dar tempo de reparar o dano antes de se dividir novamente, ou, se o dano for muito grave para ser reparado, induz a célula a se autodestruir — um processo controlado chamado morte celular programada. Isso faz da p53 uma das defesas mais importantes do corpo contra o câncer. Sem ela, as células danificadas que deveriam ser destruídas ficam livres para continuar se dividindo, transmitindo seu DNA danificado para as células-filhas e acumulando os tipos de erros que levam ao câncer.

Em casos de câncer no sangue, TP53 Pode ser inativado de duas maneiras diferentes:

Mutação TP53. A mutação É uma alteração no código genético que impede a produção da proteína p53 ou gera uma versão defeituosa que não consegue desempenhar sua função. A maioria das mutações do TP53 encontradas em cânceres do sangue produz uma proteína defeituosa, e não a ausência total da proteína — o que significa que a versão defeituosa do p53 ainda está presente na célula, mas não consegue mais responder aos danos no DNA.
Exclusão do 17p. O processo de TP53 O gene está localizado no braço curto do cromossomo 17, em uma região chamada 17p. Quando um pedaço do cromossomo 17 é deletado — perdido completamente da célula — a cópia do gene é perdida. TP53 O que estava presente naquele fragmento desaparece com ele. Uma deleção em 17p remove completamente uma das duas cópias do gene na célula.

Ambas as alterações reduzem ou eliminam a função da p53. Em muitos casos, ambas ocorrem simultaneamente na mesma célula cancerosa — uma mutação inativa uma cópia da p53. TP53 enquanto uma deleção remove a outra. Quando ambas as cópias são perdidas, a célula não possui p53 funcional. Isso é chamado de perda bialélica — o que significa que ambas as cópias (alelos) do gene desapareceram — e está associado ao comportamento mais agressivo e à maior resistência ao tratamento.

Compreender se um paciente apresenta uma mutação no gene TP53, uma deleção no cromossomo 17p ou ambas — e se uma ou ambas as cópias do gene são afetadas — tornou-se parte integrante da avaliação de risco em diversos tipos de câncer no sangue.

Por que o teste é realizado?

O teste TP53 é realizado porque o resultado impacta diretamente na escolha do tratamento. Em cânceres do sangue, a perda da função do TP53 não apenas torna a doença mais agressiva, como também a torna resistente a muitos tratamentos que funcionam bem em pacientes com p53 intacto.

Muitos medicamentos quimioterápicos convencionais e algumas terapias direcionadas atuam, em parte, induzindo as células cancerígenas danificadas a se autodestruírem — a mesma morte celular programada que a proteína p53 normalmente controla. Quando a p53 está ausente ou defeituosa, as células cancerígenas não conseguem mais responder a esse sinal, mesmo quando um medicamento danifica seu DNA. O medicamento atinge o alvo, mas sem a p53 para desencadear a morte celular, a célula continua se dividindo. É por isso que os cânceres sanguíneos com mutação no gene TP53 ou deleção do cromossomo 17p frequentemente não respondem como esperado ao tratamento padrão e por que escolher a terapia correta desde o início é fundamental.

Na LLC em particular, a identificação de uma deleção 17p ou mutação TP53 muda fundamentalmente a abordagem do tratamento — afastando-se de regimes baseados em quimioterapia e direcionando-se para medicamentos direcionados que funcionam por um mecanismo completamente diferente, que não depende de p53.

Como o teste é realizado

Dois tipos diferentes de testes são usados para avaliar o estado do TP53, e cada um procura por coisas diferentes. Ambos são frequentemente realizados em conjunto, porque qualquer um deles isoladamente pode não fornecer uma visão completa do problema.

Teste FISH para deleção 17p

Hibridização in situ fluorescente A hibridização fluorescente in situ (FISH) utiliza pequenos fragmentos de DNA marcados com fluorescência, projetados para se ligarem a regiões específicas do cromossomo. Para o teste do gene TP53, a FISH utiliza uma sonda que se liga à região 17p, onde o gene TP53 está localizado. TP53 O gene está localizado. Em uma célula normal, dois sinais aparecem — um para cada cópia do cromossomo 17. Em uma célula com uma deleção em 17p, apenas um sinal aparece porque uma cópia do gene está ausente.

A hibridização fluorescente in situ (FISH) detecta deleções, mas não mutações — ela indica se uma cópia do gene está fisicamente ausente, mas não se a cópia restante está funcionando corretamente. É por isso que um resultado de FISH que não mostra deleção em 17p não descarta a disfunção do TP53.

Sequenciamento para mutação do TP53

Sequenciamento de próxima geração (NGS) lê o código genético do TP53 O teste analisa o gene em detalhes e pode identificar mutações — alterações no código genético que modificam ou destroem a função da proteína p53. Este teste detecta mutações, mas não deleções. Uma célula cancerosa pode ter uma aparência normal. TP53 A sequência genética na cópia remanescente, enquanto a outra cópia foi completamente perdida por deleção — é por isso que o sequenciamento e a hibridização fluorescente in situ (FISH) se complementam.

Em muitos centros, ambos os testes são agora realizados em conjunto como parte do perfil molecular padrão em cânceres do sangue. O resultado de ambos os testes juntos — e não apenas de um deles isoladamente — fornece o quadro completo do status do TP53.

Como os resultados são relatados

Os resultados do TP53 podem aparecer no seu relatório de diversas maneiras, dependendo dos testes realizados:

Deleção do cromossomo 17p detectada por FISH. O relatório descreverá a porcentagem de células cancerígenas nas quais uma cópia da região 17p estava ausente. Um limiar comumente utilizado é de 10% ou mais de células apresentando deleção, o que é considerado clinicamente significativo na LLC. A porcentagem também pode indicar a proporção de casos de câncer que apresentam essa alteração.
Mutação no gene TP53 detectada. O relatório indicará a mutação específica — por exemplo, “TP53 p.R175H” ou “TP53 c.817C>T” — e descreverá o tipo de alteração. frequência do alelo variante A fração alélica variante (VAF) — a proporção de células testadas que apresentam a mutação — geralmente é incluída. Uma VAF alta significa que a maioria das células cancerígenas apresenta a mutação; uma VAF baixa pode indicar uma subpopulação menor de células que a apresentam, o que ainda pode ser clinicamente significativo.
Perda bialélica de TP53. Quando uma mutação e uma deleção estão presentes, o laudo pode afirmar explicitamente que foi detectada perda bialélica, ou seu hematologista interpretará o resultado combinado dessa forma. Essa descoberta — a perda de ambas as cópias funcionais do gene — acarreta as implicações mais significativas.
Nenhuma mutação no gene TP53 detectada / Deleção do cromossomo 17p não detectada. Um resultado negativo significa que nenhuma alteração foi encontrada nas células testadas. Na maioria dos cânceres sanguíneos, isso está associado a uma melhor resposta ao tratamento.

O que significa o resultado

As implicações de um resultado do TP53 dependem do tipo de câncer no sangue que você tem. As seções abaixo abordam os contextos mais comuns.

Leucemia linfocítica crônica (LLC)

Na leucemia linfocítica crônica (LLC), a deleção do cromossomo 17p e a mutação do TP53 estão entre os fatores prognósticos mais importantes da doença. Elas são encontradas em cerca de 5 a 10% dos pacientes no momento do primeiro diagnóstico, mas tornam-se mais comuns à medida que a doença progride, chegando a aproximadamente 30 a 40% dos pacientes no momento da recidiva. Esse padrão reflete como a perda do TP53 confere uma vantagem de sobrevivência às células cancerígenas, permitindo que elas superem em número as células com p53 intacto ao longo do tempo.

Na LLC, a principal implicação para o tratamento é simples: regimes baseados em quimioterapia — incluindo fludarabina, ciclofosfamida e clorambucil — não são eficazes em pacientes com deleção 17p ou mutação TP53 e, em geral, devem ser evitados. Esses medicamentos atuam danificando o DNA das células cancerígenas, na expectativa de que a proteína p53 desencadeie a morte celular. Sem uma proteína p53 funcional, esse gatilho não pode ser acionado.

Em vez disso, pacientes com deleção 17p ou mutação TP53 são tratados com medicamentos direcionados que ignoram completamente o p53:

Inibidores de BTK — ibrutinibe (Imbruvica), acalabrutinibe (Calquence) e zanubrutinibe (Brukinsa) — atuam bloqueando uma proteína de sinalização chamada tirosina quinase de Bruton (BTK), da qual as células da LLC dependem para sobreviver. Esses medicamentos não necessitam da proteína p53 para funcionar. São eficazes na LLC com deficiência de TP53 e atualmente constituem o tratamento padrão de primeira linha para pacientes com essa condição.
Venetoclax (Venclyxto/Venclexta)Quando combinado com obinutuzumab ou rituximab, o venetoclax age bloqueando a proteína BCL-2 que as células da LLC usam para evitar a morte celular programada. Isso também contorna o p53 — o venetoclax abre uma via diferente para a morte celular, que não depende da via do p53. É altamente eficaz na LLC com deficiência de TP53, tanto como tratamento inicial quanto na recidiva.

Com essas terapias direcionadas, os resultados para a LLC com deficiência de TP53 melhoraram substancialmente em comparação com a era da quimioterapia. No entanto, a durabilidade da resposta e os resultados a longo prazo permanecem um pouco menores do que em pacientes sem perda de TP53, e a resistência pode se desenvolver. Seu hematologista discutirá qual terapia direcionada é mais apropriada para o seu caso e como o monitoramento a longo prazo funcionará.

Leucemia mieloide aguda (LMA) e síndromes mielodisplásicas (SMD)

Na LMA e na SMD, as mutações do TP53 são encontradas em aproximadamente 5 a 10% dos casos de LMA em geral, mas em uma proporção muito maior — até 30 a 40% — dos pacientes cuja LMA se desenvolveu após tratamento prévio com quimioterapia ou radioterapia (chamada de LMA relacionada à terapia). As mutações do TP53 na LMA e na SMD estão fortemente associadas a um cariótipo complexo — um padrão no qual as células cancerosas apresentam muitas anormalidades cromossômicas simultâneas, e não apenas a alteração do TP53 isoladamente. Essa combinação está entre as apresentações de maior risco na LMA e na SMD.

A LMA e a SMD com mutação no gene TP53 são resistentes a muitos regimes de quimioterapia padrão. A quimioterapia de indução intensiva padrão alcança remissão em uma proporção menor de pacientes com mutação no TP53 do que em pacientes sem a mutação, e as remissões alcançadas tendem a ser mais curtas.

Diversas abordagens de tratamento são utilizadas ou estão em estudo neste contexto:

Agentes hipometilantes — azacitidina e decitabina — são tratamentos de menor intensidade que atuam alterando a forma como os genes são lidos dentro das células cancerígenas, em vez de danificar diretamente o DNA. São menos dependentes da proteína p53 para exercerem seu efeito e são os tratamentos mais comumente usados para SMD com mutação no gene TP53 e para pacientes idosos ou com saúde debilitada com LMA com mutação no gene TP53.
Venetoclax combinado com azacitidina Tornou-se uma opção padrão para adultos mais velhos com LMA. Sua atividade na LMA com mutação no TP53 é mais limitada do que na LMA com TP53 intacto, mas ainda é utilizada em muitos pacientes.
Transplante de células-tronco Continua sendo o único tratamento com potencial para remissão a longo prazo em LMA e SMD com mutação TP53, mas alcançar uma remissão suficientemente profunda para prosseguir com o transplante com segurança pode ser difícil, e os resultados após o transplante também são menos favoráveis do que em doenças de menor risco.
Epreentapopt (APR-246) É um medicamento experimental desenvolvido especificamente para cânceres com mutação no gene TP53. Ele age remodelando a proteína p53 deformada, transformando-a em uma forma funcional. Os primeiros resultados de ensaios clínicos em SMD com mutação no TP53 mostraram taxas de resposta promissoras quando combinado com azacitidina. No entanto, dados de longo prazo ainda estão sendo coletados. Este medicamento ainda não foi amplamente aprovado, mas representa uma importante área de pesquisa ativa.

Se você tem LMA ou SMD com mutação no gene TP53, seu hematologista discutirá qual abordagem de tratamento é mais apropriada, considerando seu estado geral de saúde, sua aptidão para tratamento intensivo e se um transplante de células-tronco é uma opção viável para você.

Mieloma múltiplo

No mieloma múltiplo, a deleção 17p — que remove uma cópia do gene 17p — é uma das principais causas de morte celular programada. TP53 O gene — encontrado em aproximadamente 7 a 10% dos pacientes recém-diagnosticados — é uma das características utilizadas para classificar o mieloma como de alto risco. Sua presença, particularmente quando combinada com outras alterações cromossômicas de alto risco, está associada a períodos de remissão mais curtos após o tratamento e menor sobrevida global em comparação com o mieloma de risco padrão.

As mutações do TP53 são menos comuns do que a deleção do 17p no mieloma no momento do diagnóstico, mas tornam-se mais frequentes à medida que a doença progride e ocorre recidivas, sugerindo — como na LLC — que a perda do TP53 confere uma vantagem de crescimento às células cancerígenas ao longo do tempo.

Saber que o mieloma apresenta uma deleção 17p ou uma mutação TP53 influencia diversos aspectos do tratamento:

Os pacientes são classificados como de alto risco e normalmente recebem um tratamento inicial mais intensivo, que muitas vezes inclui transplante de células-tronco quando são elegíveis, seguido de terapia de manutenção com medicamentos como lenalidomida ou daratumumabe.
O acompanhamento regular é mais frequente porque o risco de recaída precoce é maior.
Em casos de recidiva, as decisões de tratamento levam em consideração o status do TP53 juntamente com outros fatores, e a participação em ensaios clínicos é frequentemente incentivada, dada a eficácia limitada das abordagens padrão em mieloma com alterações significativas no TP53.

Linfoma de células do manto

O linfoma de células do manto (LCM) é um tipo agressivo de câncer no sangue que se inicia nos linfócitos B — as células que normalmente produzem anticorpos. O teste TP53 é agora considerado prática padrão no momento do diagnóstico de LCM na maioria dos centros especializados, pois o resultado afeta direta e significativamente o tratamento recomendado desde o início.

Mutações no gene TP53 são encontradas em aproximadamente 10 a 20% dos casos de linfoma de células do manto (LCM) recém-diagnosticados. Assim como na leucemia linfocítica crônica (LLC), as células do LCM com mutações no TP53 são resistentes aos regimes padrão de quimioterapia. Isso não ocorre simplesmente porque o LCM com mutação no TP53 é mais agressivo, mas sim porque a quimioimunoterapia depende da proteína p53 para desencadear a morte celular após danos ao DNA. Sem a p53 funcional, esse gatilho não pode ser acionado. Estudos têm demonstrado consistentemente que pacientes com LCM com mutação no TP53 que recebem quimioterapia padrão apresentam períodos muito mais curtos sem progressão da doença e menor sobrevida global, em comparação com pacientes sem a mutação. Em uma grande análise de dados do mundo real com 645 pacientes com LCM, a mediana de sobrevida global foi de aproximadamente 8.3 anos em pacientes com mutação no TP53, em comparação com aproximadamente 14.2 anos em pacientes sem mutação no TP53.

A abordagem de tratamento preferencial para o linfoma de células do manto (LCM) com mutação no gene TP53 evita a quimioterapia e, em vez disso, combina medicamentos que atuam por meio de mecanismos independentes do p53. A combinação mais estudada é chamada de [nome da combinação]. BOVen — zanubrutinibe (um inibidor de BTK), obinutuzumabe (um anticorpo que tem como alvo as células B) e venetoclax (um inibidor de BCL-2). Em um estudo de fase 2 com 25 pacientes com linfoma de células do manto (LCM) com mutação no gene TP53, sem tratamento prévio, essa combinação livre de quimioterapia alcançou uma taxa de resposta global de 96% e uma taxa de resposta completa de 88%. Após dois anos, 72% dos pacientes ainda estavam livres de progressão da doença — um resultado muito favorável em comparação com os resultados históricos do tratamento baseado em quimioterapia nesse grupo. O tratamento neste estudo foi interrompido após 24 ciclos em pacientes que alcançaram resposta completa sem doença residual detectável, uma abordagem denominada interrupção do tratamento guiada por doença residual mínima.

Os inibidores de BTK — incluindo ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe — são ativos no linfoma de células do manto (LCM) com mutação no gene TP53 e constituem a base do tratamento nesse contexto. O venetoclax complementa essa estratégia ao bloquear a proteína BCL-2, que as células cancerígenas utilizam para evitar a morte celular programada, por meio de uma via que não depende da proteína p53. A combinação dessas duas abordagens resulta em um tratamento que atinge as células do LCM por duas vias independentes, nenhuma das quais depende da p53.

Para pacientes com linfoma de células do manto (LCM) com mutação no gene TP53 que recidivou ou parou de responder ao tratamento inicial, a terapia com células CAR-T — um tratamento no qual as próprias células imunológicas do paciente são geneticamente modificadas para reconhecer e atacar o câncer — tem demonstrado atividade significativa. Em revisões sistemáticas, a terapia com células CAR-T alcançou taxas de resposta completa de aproximadamente 85% em casos de LCM com mutação no gene TP53 recidivado. No entanto, as taxas de sobrevida em dois anos, de aproximadamente 44%, refletem a dificuldade em manter o controle da doença a longo prazo nesse grupo.

Apesar desses avanços, o linfoma de células do manto (LCM) com mutação no gene TP53 continua sendo um dos subgrupos mais desafiadores dentro do linfoma, e os ensaios clínicos seguem buscando melhores resultados a longo prazo. Se você tem LCM e uma mutação no gene TP53, seu hematologista discutirá qual abordagem de tratamento é mais apropriada, considerando seu estado geral de saúde, e se há algum ensaio clínico disponível do qual você possa se beneficiar.

Outros tipos de câncer no sangue

Mutações no gene TP53 também são encontradas no linfoma difuso de grandes células B e na transformação de Richter — uma alteração que pode ocorrer quando a LLC se transforma em um linfoma mais agressivo. Em ambos os casos, a perda do TP53 indica uma doença mais agressiva e menor sensibilidade ao tratamento. As implicações específicas para o tratamento dependem do diagnóstico e serão discutidas com seu hematologista ou oncologista.

Mutações no gene TP53 não são hereditárias na maioria dos cânceres sanguíneos.

Ao ouvir que um gene chamado "supressor de tumor" está mutado, é natural questionar se isso significa que a alteração foi herdada e pode afetar seus filhos ou parentes.

Nos cânceres do sangue, as mutações do TP53 são quase sempre somáticas — ou seja, se desenvolvem dentro de uma célula hematopoiética durante a sua vida e não estão presentes nas demais células do seu corpo. Elas não são hereditárias, não podem ser transmitidas aos seus filhos e não acarretam implicações hereditárias para a sua família.

Isso é diferente das mutações germinativas do TP53, que são herdadas desde o nascimento, estão presentes em todas as células do corpo e causam uma condição hereditária rara chamada síndrome de Li-Fraumeni, associada a uma ampla gama de cânceres desde a infância. As mutações germinativas do TP53 são testadas por meio de uma amostra de sangue ou saliva que reflete o DNA de todas as células, não apenas das células cancerígenas. Elas representam uma situação distinta e muito mais rara do que as mutações somáticas do TP53 encontradas em células cancerígenas do sangue. Se houver alguma preocupação com um possível risco hereditário, sua equipe médica poderá esclarecer isso e, se necessário, encaminhá-lo a um geneticista.

O que acontece depois

Para pacientes com linfoma de células do mantoUm resultado de mutação no gene TP53 significa que o tratamento padrão baseado em quimioterapia provavelmente não será recomendado, e seu hematologista discutirá uma abordagem combinada sem quimioterapia — provavelmente incorporando um inibidor de BTK e venetoclax — ou a participação em um ensaio clínico. Se o seu linfoma de células do manto (LCM) recidivou, a terapia com células CAR-T ou outras opções serão discutidas.

Para pacientes com CLLUm resultado positivo para deleção 17p ou mutação TP53 significa que o tratamento com quimioterapia deve ser evitado desde o início, e seu hematologista recomendará um regime com inibidor de BTK ou venetoclax. Essa orientação se aplica tanto a tratamentos imediatos quanto futuros — o resultado é documentado e norteará as decisões de tratamento ao longo de todo o seu acompanhamento.

Para pacientes com LMA ou SMDO status do TP53 é um dos vários fatores utilizados para determinar a intensidade do tratamento e avaliar se o transplante de células-tronco é apropriado. Seu hematologista discutirá como o resultado se encaixa no quadro geral da sua doença e qual será o plano de tratamento.

Para pacientes com mieloma múltiploUm resultado de deleção 17p coloca você na categoria de alto risco. Seu hematologista explicará o que isso significa em relação à intensidade e duração do tratamento, à frequência do monitoramento e aos sinais de alerta que você deve observar.

Para qualquer tipo de câncer no sangue em que o teste TP53 ainda não tenha sido realizado, vale a pena perguntar ao seu hematologista se ele é indicado e quando o resultado é esperado. O resultado pode ter um impacto significativo na escolha do tratamento, e conhecê-lo antes da primeira decisão terapêutica é importante.

Perguntas para fazer ao seu médico

Tenho uma mutação no gene TP53, uma deleção no cromossomo 17p, ou ambas? E já realizei os dois tipos de teste?
Se eu tiver tanto uma mutação quanto uma deleção, isso significa que ambas as cópias do gene TP53 estão afetadas?
De que forma o resultado do TP53 altera minhas opções de tratamento em comparação com o que seriam sem essa descoberta?
Para pacientes com LLC: Isso significa que a quimioterapia deve ser evitada? E qual terapia direcionada está sendo recomendada?
Para pacientes com linfoma de células do manto: uma mutação no gene TP53 significa que devo evitar a quimioterapia? É recomendada uma combinação de inibidor de BTK com venetoclax ou a participação em um ensaio clínico?
Para pacientes com LMA/SMD: sou um candidato ao transplante de células-tronco e existe algum ensaio clínico que eu deva considerar?
Para pacientes com mieloma: como a classificação de alto risco altera meu plano de tratamento ou cronograma de monitoramento?
Existe alguma possibilidade dessa mutação no gene TP53 ser hereditária? Nesse caso, devo consultar um geneticista?
Meu status de TP53 será reavaliado se minha doença progredir ou retornar?

Mutações do gene TP53 em cânceres do sangue