O que é uma síndrome de câncer hereditário?

Imprima este artigo

Uma síndrome de câncer hereditário é uma condição na qual uma alteração em um único gene , herdado de um dos pais e presente desde o nascimento, aumenta o risco de uma pessoa desenvolver certos tipos de câncer ao longo da vida. Exemplos bem conhecidos incluem a síndrome de Lynch e a síndrome de câncer hereditário de mama e ovário, causadas por alterações nos genes BRCA1 e BRCA2 .

O mais importante a saber desde já é que ser portador de uma dessas alterações genéticas não significa ter câncer, nem prevê que a doença irá se desenvolver. Trata-se de uma informação sobre o risco, e é uma informação que permite tomar medidas. Pessoas que sabem ser portadoras de uma dessas alterações são submetidas a exames de rastreio mais precoces, frequentes e eficazes do que qualquer outra pessoa, e em alguns casos o câncer pode ser completamente prevenido.

Este artigo foi escrito para qualquer pessoa que esteja se aproximando deste assunto pela primeira vez: pessoas que estão considerando fazer um teste genético, pessoas que acabaram de receber um resultado e pessoas cujo parente foi diagnosticado com uma síndrome hereditária. Ele explica os conceitos que se aplicam a todas essas condições. Artigos sobre síndromes específicas estão disponíveis no final.

Qual a porcentagem de câncer hereditário?

Menos do que a maioria das pessoas imagina. Aproximadamente 5% a 10% de todos os cânceres são causados por uma alteração genética hereditária. Os outros 90% ou mais não são.

Vale a pena refletir sobre isso, porque um diagnóstico de câncer na família geralmente gera um medo imediato de que todos estejam em risco. Normalmente, não estão. O câncer é comum: cerca de duas em cada cinco pessoas desenvolverão câncer em algum momento da vida. Em uma família grande, vários parentes com câncer podem simplesmente refletir a alta prevalência da doença, principalmente se o diagnóstico ocorreu em idades mais avançadas e com diferentes tipos de câncer.

Ao mesmo tempo, 5% a 10% não é um número pequeno, e as pessoas nesse grupo se beneficiam enormemente ao serem identificadas. O objetivo dos testes genéticos é encontrá-las.

Câncer esporádico, familiar e hereditário

O câncer geralmente é classificado em três grupos, e saber a qual deles se aplica altera o que acontece a seguir.

Câncer esporádico — A grande maioria, em torno de 70% a 80%, são casos de câncer. Esses tipos de câncer surgem de danos genéticos que se acumulam em uma única célula ao longo da vida da pessoa, devido ao envelhecimento, à exposição a fatores ambientais e a simples erros de replicação. Nada é hereditário e os parentes não apresentam risco aumentado.
Câncer familiar — Cerca de 15% a 20%. O câncer ocorre com mais frequência na família do que o esperado, mas nenhuma alteração genética isolada explica isso. A causa geralmente é uma combinação de muitas variantes genéticas comuns, cada uma influenciando ligeiramente o risco, juntamente com fatores ambientais e hábitos compartilhados. Familiares podem ter um risco ligeiramente maior, e exames de rastreamento mais abrangentes são frequentemente oferecidos mesmo quando nenhuma alteração genética é encontrada.
Câncer hereditário — Cerca de 5% a 10%. Uma única alteração genética hereditária aumenta substancialmente o risco e pode ser identificada por um teste. Isso é o que significa uma síndrome de câncer hereditário.

A fronteira entre o segundo e o terceiro grupos não é fixa. Famílias antes classificadas como familiares podem, por vezes, ser reclassificadas como hereditárias quando um novo gene é descoberto ou um teste é repetido com tecnologia mais avançada.

O que torna uma síndrome de câncer hereditária?

Duas ideias explicam a maior parte do que se segue.

A primeira característica a ser considerada é a alteração genética. Uma alteração somática surge dentro de um tumor durante a vida da pessoa. Ela existe apenas nas células cancerígenas; não pode ser transmitida aos filhos e não indica nada sobre parentes. Uma alteração germinativa está presente no DNA com o qual a pessoa nasceu, existe em todas as células do corpo, incluindo óvulos e espermatozoides, e pode ser transmitida. Síndromes de câncer hereditário são condições germinativas.

Essa distinção causa confusão constante, porque os testes modernos de tratamento do câncer abrangem ambos os tipos de câncer. Quando um tumor é enviado para análise molecular , o laudo pode mencionar genes que também são genes relacionados ao câncer hereditário. Isso não significa que a alteração seja hereditária. A confirmação disso requer um exame de sangue ou saliva separado. Se o laudo do tumor mencionar um desses genes e ninguém tiver mencionado a possibilidade de um teste germinativo, é razoável perguntar.

A segunda ideia é que todos nós carregamos duas cópias de cada gene. A maioria dos genes associados ao câncer hereditário são genes supressores de tumor , cuja função normal é reparar danos ou restringir o crescimento celular. Uma pessoa com uma síndrome hereditária nasce com uma cópia funcional e uma que não funciona. Uma cópia funcional é suficiente para uma vida normal, e é por isso que os portadores são saudáveis. Mas cada célula do corpo deles está um passo mais perto de problemas do que a de qualquer outra pessoa. Se a cópia restante for danificada em qualquer célula ao longo da vida, essa célula perde completamente a proteção.

Isso explica o padrão produzido por essas síndromes. Os cânceres aparecem mais cedo do que o normal, porque o processo tem uma vantagem inicial. Eles aparecem em mais de um órgão , porque todas as células do corpo carregam a alteração. E aparecem em mais de um local no mesmo órgão, ou em ambos os órgãos de um par, com mais frequência do que o esperado.

Sinais de que o câncer em uma família pode ser hereditário.

Certos padrões aumentam a possibilidade de uma síndrome hereditária e são o motivo pelo qual um médico pode sugerir testes genéticos:

Câncer diagnosticado em idade excepcionalmente jovem — Frequentemente, as pessoas têm menos de 50 anos, e ainda menos em alguns casos de câncer.
Cânceres iguais ou relacionados em vários parentes do mesmo lado da família — O lado da transmissão importa, pois uma alteração genética é herdada de um dos pais.
Mais de um tipo de câncer na mesma pessoa — Dois tipos diferentes de câncer, ou o mesmo câncer em ambas as mamas, em ambos os rins ou em ambos os olhos.
Um tipo raro de câncer — Alguns tipos de câncer são tão raros que sua mera aparência já motiva a realização de exames, como o câncer de mama masculino, o carcinoma medular da tireoide ou o câncer da glândula adrenal em crianças.
Um tipo específico de tumor — Certos subtipos apontam para síndromes específicas. É aqui que o laudo anatomopatológico se torna importante, pois ele registra o tipo de câncer com o nível de detalhamento exigido por esses critérios.
Características não cancerígenas — Algumas síndromes produzem marcas cutâneas características, crescimentos benignos ou outros achados que são fáceis de passar despercebidos.
Ancestralidade — Determinadas populações apresentam alterações genéticas específicas com mais frequência, portanto a ancestralidade pode ser relevante mesmo quando o histórico familiar parece comum.

Reunir um histórico familiar preciso é uma preparação realmente útil. O que importa é quem teve câncer, qual o parentesco com você, de qual lado da família, o tipo exato de câncer e a idade do diagnóstico. Obter o laudo anatomopatológico de um parente costuma ser a coisa mais valiosa que uma família pode fazer, porque o subtipo específico registrado ali frequentemente determina se os critérios para exames são atendidos.

Como o risco ao longo da vida é descrito e por que é apresentado como uma faixa de valores?

As pessoas geralmente são informadas sobre seu risco em porcentagem. Entender o que esse número representa, e o que ele não representa, é mais importante do que qualquer outro aspecto deste assunto.

O risco é sempre uma faixa de valores, não um número único. As estimativas publicadas para a mesma síndrome frequentemente diferem substancialmente, e há uma razão específica para isso. Os primeiros estudos dessas condições analisaram famílias identificadas precisamente por terem muitos membros com câncer. Essas famílias foram selecionadas por apresentarem muitos casos de câncer, portanto, os riscos calculados a partir delas eram maiores do que o risco enfrentado por um portador médio. À medida que os testes se tornaram mais baratos e oferecidos de forma mais ampla, os portadores começaram a ser encontrados em famílias com históricos sem intercorrências, e as estimativas diminuíram, às vezes pela metade ou mais.

O histórico familiar individual influencia esse número. Para a maioria das síndromes, um portador com vários parentes próximos afetados em idades jovens enfrenta um risco consideravelmente maior do que um portador descoberto incidentalmente em uma família com poucos casos de câncer. A mesma alteração genética pode ter implicações significativamente diferentes em duas famílias distintas.

O risco não é o mesmo para todos os genes, mesmo dentro de uma mesma síndrome. A síndrome de Lynch é causada por alterações em qualquer um dos cinco genes, e os riscos variam tanto entre eles que agora são tratados como condições relacionadas, porém distintas.

Um alto risco ao longo da vida não é uma certeza. Este é o ponto que muitas vezes passa despercebido. Um risco de 70% ao longo da vida significa que cerca de três em cada dez portadores nunca desenvolverão esse câncer. O inverso também é verdadeiro, e ambas as afirmações merecem ser mencionadas: o risco é alto o suficiente para justificar medidas preventivas sérias e baixo o suficiente para que muitos portadores nunca desenvolvam a doença. Esses números descrevem grupos de pessoas, não indivíduos, e um serviço de genética pode fornecer uma estimativa que reflita seus genes, seu sexo e seu histórico familiar.

Por fim, um índice de risco descreve o que acontece sem exames ou tratamento preventivo. É uma descrição do curso natural da doença, não uma previsão do seu futuro, e o objetivo de conhecê-lo é justamente poder mudá-lo.

Como são realizados os testes genéticos

O teste para síndrome hereditária é feito em uma amostra de sangue ou, menos frequentemente, em uma amostra de saliva. Ele examina o DNA com o qual a pessoa nasceu, e não o DNA de um tumor, portanto, pode ser feito independentemente de a pessoa já ter tido câncer ou não.

O laboratório utiliza sequenciamento de nova geração para ler os genes letra por letra, juntamente com um método separado que detecta grandes deleções e duplicações, onde seções inteiras de um gene estão ausentes ou repetidas. Ambos são necessários, porque uma parcela significativa das alterações em alguns genes são grandes rearranjos que o sequenciamento sozinho não consegue detectar. Alguém que fez o teste há muitos anos pode, com razão, perguntar se o exame incluiu essa etapa e se vale a pena repeti-lo.

Os testes são quase sempre realizados em painel, abrangendo vários genes simultaneamente, em vez de um gene por vez. Isso permite identificar mais genes, mas também significa que o resultado pode apontar para um gene inesperado, incluindo genes cujas implicações são menos compreendidas. Essa é uma das razões pelas quais os testes são geralmente agendados juntamente com aconselhamento genético, em vez de serem solicitados como um exame laboratorial isolado.

Como os resultados são relatados

Os laboratórios classificam cada alteração encontrada de acordo com o grau de certeza que têm de que ela afeta o gene:

Variante patogênica ou provavelmente patogênica — Uma alteração que se sabe, ou que se prevê fortemente, que interrompa o funcionamento do gene. Este é um resultado positivo e constitui a base para tudo o que será descrito a seguir.
Variante de significado incerto — Foi detectada uma alteração, mas ainda não há evidências suficientes para afirmar se ela é relevante. Isto é não Um resultado positivo é tratado como se fosse negativo, com o rastreio guiado pelo histórico familiar, e nunca serve de base para cirurgia preventiva. A maioria dessas variantes acaba sendo reclassificada como inofensiva à medida que novas evidências se acumulam. Vale a pena perguntar ao serviço de genética como você será informado caso a classificação mude.
Variante benigna ou provavelmente benigna — Uma diferença inofensiva. Todos nós temos várias dessas diferenças, e elas geralmente não são relatadas.
Nenhuma variante identificada — Nenhuma alteração foi encontrada nos genes testados.

O que significa o resultado

Um resultado positivo confirma a síndrome. Isso significa um risco aumentado ao longo da vida de desenvolver tipos específicos de câncer, a necessidade de um plano de rastreamento e, possivelmente, de redução de risco, além de implicações para parentes de sangue.

Um resultado negativo pode significar duas coisas bastante diferentes dependendo da situação, e confundi-las tem consequências:

Negativo verdadeiro — Uma alteração genética específica já é conhecida em sua família, e o seu teste para essa alteração exata deu negativo. Você não a herdou, seu risco retorna a ser aproximadamente o da população em geral, e seus filhos não podem herdá-la de você.
Negativo não informativo — Nenhuma alteração genética foi identificada em nenhum membro da sua família. Isso descarta os genes testados, mas não descarta uma causa hereditária, visto que nem toda síndrome hereditária tem um gene conhecido. O rastreio continua com base no histórico familiar.

Este segundo ponto é frequentemente mal compreendido, por isso vale a pena esclarecê-lo diretamente: um resultado negativo numa família com um histórico familiar significativo de cancro não elimina o histórico familiar e não significa que o rastreio reforçado possa ser interrompido.

O que pode ser feito com as informações

Conhecer uma síndrome hereditária é útil porque abre opções que não estão disponíveis para pessoas com risco médio. Quais dessas opções se aplicam depende inteiramente da síndrome.

Rastreio mais precoce e mais frequente — Começando anos ou décadas antes do início dos exames de rotina, e repetindo-os com maior frequência. Para alguns tipos de câncer, isso permite a detecção precoce da doença; para outros, como o câncer de cólon, o rastreamento remove lesões pré-cancerígenas e previne o câncer por completo.
Diferentes testes de triagem — Algumas síndromes exigem exames não utilizados na população em geral, como ressonância magnética das mamas ou ressonância magnética de corpo inteiro.
Medicação para reduzir o risco — Disponível para algumas síndromes, como a aspirina na síndrome de Lynch.
Cirurgia de redução de risco — A remoção de um órgão em risco antes do desenvolvimento do câncer é a opção mais eficaz disponível e também a mais consequente, visto que se trata de uma cirurgia em uma pessoa saudável com efeitos permanentes. É discutida como uma opção entre várias, e, nos casos em que as diretrizes recomendam o rastreamento como alternativa, optar por ele é uma decisão legítima, e não uma recusa de tratamento.
Tratamentos diferentes para o câncer — Algumas síndromes alteram a forma como um câncer é tratado caso se desenvolva, incluindo a elegibilidade para determinados medicamentos e as decisões sobre a quantidade de tecido a ser removida durante a cirurgia.
Informações para familiares — Frequentemente, esse é o resultado mais valioso, pois permite que os membros da família descubram se o mesmo se aplica a eles.

Essas são opções que a equipe de atendimento discute, e não instruções. As decisões sobre o momento ideal, e principalmente sobre a cirurgia, são pessoais e geralmente são revistas mais de uma vez ao longo dos anos.

O que o resultado significa para sua família

A maioria das síndromes de câncer hereditário é herdada em um padrão autossômico dominante , o que significa que uma única cópia alterada é suficiente para causar a doença. Cada filho, irmão e pai de um portador tem 50% de chance de carregar a mesma alteração. Algumas síndromes são recessivas, exigindo uma cópia não funcional de ambos os pais, e a explicação para essas famílias é diferente.

Três pontos merecem destaque por serem frequentemente mal compreendidos:

Essas condições são transmitidas aos pais exatamente da mesma forma que são transmitidas às mães. Uma síndrome que causa câncer de mama e de ovário é herdada tanto do pai quanto da mãe. Presumir o contrário leva famílias inteiras a concluir erroneamente que não estão em risco.
Pular uma geração não significa pular o gene. Uma pessoa portadora pode viver uma vida longa sem desenvolver câncer e ainda assim transmitir a alteração aos seus filhos.
Fazer o teste em um parente é mais fácil do que fazer o primeiro teste na família. Uma vez identificada uma alteração específica, os familiares são testados para essa mesma alteração, um processo chamado teste em cascata. É mais simples, mais barato e fornece um resultado claro, sim ou não.

Os testes geralmente são oferecidos a familiares adultos. A idade ideal para crianças depende inteiramente da síndrome: para a maioria, os testes são adiados até a idade adulta, pois nada muda no tratamento antes disso, mas para algumas, o rastreamento realmente começa na infância e os testes são oferecidos precocemente. Os serviços de genética auxiliam nesse processo e também no difícil trabalho prático de comunicar a doença aos familiares, inclusive fornecendo uma carta que pode ser repassada.

Seguros, emprego e privacidade

A preocupação sobre como um resultado genético pode ser usado é comum e é um dos principais motivos pelos quais as pessoas hesitam em fazer o teste. Essa questão merece uma resposta direta, e não apenas garantias.

Existem proteções legais, que variam de país para país. No Canadá, a legislação federal proíbe exigir que uma pessoa se submeta a testes genéticos ou divulgue os resultados como condição para obter bens, serviços ou um contrato, incluindo seguros. Nos Estados Unidos, a lei federal proíbe que seguradoras de saúde e empregadores usem informações genéticas, mas essas proteções não se estendem a seguros de vida, invalidez ou cuidados de longo prazo. Outros países variam consideravelmente, alguns por meio de legislação e outros por meio de acordos voluntários com seguradoras.

Como as regras variam e mudam com o tempo, é importante esclarecer essa dúvida diretamente com um serviço de genética antes de fazer o teste, e não depois. Eles saberão a situação atual no seu local de residência e poderão explicar o que está e o que não está protegido. Também é importante saber que os resultados de testes genéticos clínicos fazem parte do seu prontuário médico e estão sujeitos às mesmas proteções de privacidade que o restante do seu histórico, e que as empresas de testes genéticos que oferecem os serviços diretamente ao consumidor operam sob regras diferentes dos laboratórios clínicos.

Perguntas para fazer ao seu médico

Com base no meu histórico pessoal e familiar, você acha que o teste genético é apropriado para mim?
Quais genes serão testados e o teste detectará grandes deleções, bem como alterações na sequência?
Devo consultar um geneticista antes de fazer o teste?
Seria mais útil testar primeiro um parente afetado?
Que informações sobre meus parentes seriam mais úteis para eu reunir?
Caso seja detectada uma alteração genética, quais seriam os meus riscos estimados, considerando o meu histórico familiar?
Que opções de rastreio ou prevenção estariam disponíveis para mim?
Se o resultado for uma variante de significado incerto, como isso será gerenciado e como serei informado se for reclassificado?
Se nenhuma alteração genética for encontrada, meu histórico familiar ainda significa que preciso de exames adicionais?
Quais dos meus familiares devem ser submetidos ao teste e como isso é organizado?
Com que idade meus filhos devem fazer o teste?
Como meu resultado está protegido e isso pode afetar meu seguro no local onde moro?
Existe algum apoio disponível para me ajudar a lidar com essas decisões?