Мутации EGFR при раке легких

Мэтью Чеккини, доктор медицины, доктор философии, член Королевского колледжа врачей-специалистов по профилактике заболеваний.
20 марта 2026

Распечатать эту статью

EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) — это белок, находящийся на поверхности клеток, который действует как переключатель, активируя сигналы, заставляющие клетку расти и делиться. В нормальных тканях EGFR включается и выключается контролируемым образом. При некоторых видах рака легких мутация в гене EGFR навсегда блокирует переключатель в положении «включено», вызывая неконтролируемый рост раковых клеток. Эти мутации EGFR обнаруживаются примерно у 10–15% пациентов с раком легких в Северной Америке и Европе и у 40–50% пациентов с раком легких в Восточной Азии. Важность выявления мутации EGFR невозможно переоценить: она предсказывает выраженный ответ на класс таргетных пероральных препаратов, называемых ингибиторами тирозин-киназы EGFR (ИТК), которые гораздо эффективнее — и, как правило, лучше переносятся — чем одна только химиотерапия при раке легких с мутацией EGFR. В настоящее время тестирование на мутации EGFR является обязательной частью первоначального обследования всех пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легких.

Что проверяет тест

Ген EGFR кодирует белок EGFR, который находится на поверхности клеток и получает сигналы роста из окружающей среды. Когда поступают сигналы роста, EGFR активирует внутренний сигнальный каскад , который дает клетке команду на деление. В нормальных клетках этот процесс строго регулируется. При раке легких с мутацией EGFR генетические изменения поддерживают постоянную активность белка EGFR — даже в отсутствие сигналов роста — что приводит к неуклонному росту опухоли.

В раке легких выявлено несколько различных типов мутаций EGFR. Они не все одинаковы: некоторые предсказывают отличный ответ на препараты, нацеленные на EGFR, другие — резистентность, а третьи относятся к промежуточным или неопределенным категориям. Наиболее важные мутации, которые необходимо понимать, это:

  • Делеции в экзоне 19. Наиболее распространенная мутация EGFR, повышающая чувствительность к препаратам, составляет приблизительно 45% всех мутаций EGFR при раке легких. Небольшой сегмент ДНК удаляется из 19-го экзона гена, что изменяет форму белка и делает его гиперактивным и чрезвычайно чувствительным к препаратам-ингибиторам EGFR. Пациенты с делецией 19-го экзона обычно очень хорошо реагируют на таргетную терапию EGFR.
  • Замена L858R в экзоне 21. Вторая по распространенности сенсибилизирующая мутация составляет приблизительно 40% мутаций EGFR. Изменение одной буквы ДНК в позиции 858 в экзоне 21 приводит к замене аминокислоты лейцина на аргинин, что снова фиксирует белок в его активном состоянии. Как и делеции в экзоне 19, мутации L858R предсказывают сильную реакцию на ингибиторы тирозинкиназы EGFR, хотя есть некоторые данные, свидетельствующие о том, что делеции в экзоне 19 несколько лучше реагируют на определенные препараты.
  • Замена T790M в экзоне 20. Мутация в позиции 790 в экзоне 20 является наиболее распространенным механизмом, посредством которого рак легких с мутацией EGFR развивает резистентность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого и второго поколений. Она редко присутствует на момент постановки диагноза, но появляется примерно у 50–60% пациентов, у которых рак прогрессирует после лечения ингибиторами тирозинкиназы более раннего поколения. Ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения — в частности, осимертиниб (Тагриссо) — специально разработаны для преодоления резистентности к мутации T790M и эффективны против нее.
  • Вставки в экзон 20. Отдельная группа мутаций, при которых в экзон 20 гена вставляется дополнительная ДНК. В отличие от делеций экзона 19 и мутации L858R, вставки в экзон 20, как правило, устойчивы к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого, второго и третьего поколений в стандартных дозах. Они являются важным исключением, поскольку пациентам с этими мутациями требуются другие подходы к лечению. Для этой подгруппы одобрены новые препараты, специально нацеленные на вставки в экзон 20, включая амивантамаб (Рибревант) и мобоцертиниб.
  • Другие редкие мутации (экзоны 18, 20 и 21). В других экзонах существует множество менее распространенных мутаций, включая G719X (экзон 18), S768I (экзон 20) и L861Q (экзон 21). Эти «атипичные» мутации EGFR изучены хуже. Некоторые из них реагируют на ингибиторы тирозинкиназы EGFR второго поколения, такие как афатиниб (Гилотриф), в то время как другие — нет. Пациентам с редкими мутациями EGFR следует обсудить конкретную мутацию со своим онкологом, поскольку доказательная база для каждого варианта различна.

Зачем проводится этот тест?

  • Цель исследования — определить пригодность для таргетной терапии, направленной на EGFR. Ингибиторы тирозин-киназы EGFR высокоэффективны при раке легких с мутацией EGFR, но практически не действуют при опухолях с диким типом EGFR (без мутации). Тестирование позволяет определить, каким пациентам эти препараты принесут пользу.
  • Для выбора наиболее подходящего ингибитора EGFR-тирозинкиназы. Доступны ингибиторы тирозинкиназы EGFR нескольких поколений — осимертиниб (Tagrisso) в настоящее время является предпочтительным препаратом первой линии при делециях экзона 19 и мутации L858R, в то время как для вставок в экзоне 20 и резистентности, вызванной мутацией T790M, требуются другие препараты. Знание конкретной мутации помогает выбрать подходящий препарат.
  • Чтобы избежать ненужной химиотерапии. У пациентов с сенсибилизирующими мутациями EGFR терапия ингибиторами тирозинкиназы EGFR значительно эффективнее, чем химиотерапия на основе препаратов платины в качестве начального лечения, с более высокой частотой ответа, более длительным временем до прогрессирования заболевания и более благоприятным профилем побочных эффектов. Проведение обследований гарантирует, что эти пациенты с самого начала получат наиболее подходящее лечение.
  • Для мониторинга приобретенной резистентности. Когда после терапии ингибиторами тирозинкиназы (TKI) рак легких с мутацией EGFR прогрессирует, повторное тестирование — часто с использованием жидкостной биопсии — может выявить механизм резистентности и определить дальнейшую линию лечения.
  • Для предоставления прогностической информации. В целом, рак легких с мутацией EGFR имеет несколько более благоприятное течение, чем рак легких с нормальным уровнем EGFR, особенно при надлежащем лечении таргетной терапией.

Кого следует обследовать?

Согласно действующим рекомендациям, тестирование на мутации EGFR рекомендуется для следующих случаев:

  • Все пациенты с запущенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) — независимо от гистологического подтипа, хотя мутации EGFR наиболее распространены в аденокарцинома.
  • Пациенты с резекцией аденокарциномы легких на ранней стадииПоскольку осимертиниб одобрен в качестве адъювантной терапии (лечение после операции для снижения риска рецидива) для пациентов с немелкоклеточным раком легких стадии IB–IIIA с мутацией EGFR.
  • Некурящие или малокурящие пациенты с немелкоклеточным раком легкиху которых частота мутаций EGFR значительно выше, чем у заядлых курильщиков.
  • Пациенты, рассматриваемые для лечения второй линии. после прогрессирования заболевания на фоне терапии ингибиторами EGFR первого или второго поколения, для проверки наличия мутации T790M или других механизмов резистентности.

На практике большинство крупных онкологических центров в настоящее время проводят комплексное молекулярное обследование всех пациентов с НМРЛ на наличие мутаций EGFR в рамках диагностики, независимо от клинических проявлений.

Как проводится тест

Тестирование на мутации EGFR может проводиться на опухолевой ткани или на крови (жидкостная биопсия), и часто оба метода используются взаимодополняющим образом.

Тестирование на основе тканей

Стандартный подход использует опухолевую ткань, полученную в результате биопсии или хирургического вмешательства. ДНК извлекается из опухолевых клеток и анализируется с помощью методов молекулярного тестирования — чаще всего это секвенирование нового поколения (NGS) , которое одновременно оценивает EGFR, а также десятки или сотни других генов, связанных с раком, в одном тесте. NGS является предпочтительным подходом, поскольку он предоставляет исчерпывающую информацию обо всех потенциально поддающихся воздействию мутациях за один цикл, избегая необходимости проведения нескольких последовательных тестов отдельных генов.

Более старые методы, такие как анализы на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) , также используются и позволяют выявлять распространенные мутации с высокой чувствительностью, хотя они оценивают меньшее количество мутаций одновременно, чем секвенирование нового поколения (NGS).

Жидкая биопсия

Жидкостная биопсия исследует циркулирующую опухолевую ДНК (цДНК), выделяемую раковыми клетками в кровоток. Берется образец крови, и внеклеточная ДНК в плазме анализируется на наличие мутаций EGFR. Жидкостная биопсия имеет ряд преимуществ: она неинвазивна, легко повторяется с течением времени для мониторинга мутаций резистентности и позволяет лучше, чем однократная биопсия ткани, выявлять гетерогенность опухоли в разных участках. Ее основным ограничением является чувствительность — она может пропустить мутации, присутствующие в опухоли в низких концентрациях, особенно на ранних стадиях заболевания или при низком уровне выделения цДНК. По этой причине отрицательный результат жидкостной биопсии не исключает мутацию EGFR; если результат жидкостной биопсии отрицательный и есть клиническое подозрение на мутацию EGFR, следует провести анализ ткани.

Испытание на сопротивление

Когда рак легких, первоначально имевший мутацию EGFR, прогрессирует после терапии ингибиторами тирозинкиназы, рекомендуется повторное молекулярное тестирование для выявления механизма резистентности. Часто на первом этапе это делается с помощью жидкостной биопсии, поскольку она неинвазивна и может быть выполнена быстро. Если жидкостная биопсия не дает информативных результатов, может быть выполнена повторная биопсия ткани из прогрессирующего очага.

Как представляются результаты

Результаты анализа мутаций EGFR сообщаются с указанием типа мутации, ее локализации в гене (номер экзона) и того, является ли она сенсибилизирующей мутацией, мутацией резистентности или мутацией неопределенного значения. Типичный отчет может выглядеть следующим образом:

  • «Обнаружена делеция в 19-м экзоне EGFR» — мутация, повышающая чувствительность к терапии ингибиторами EGFR, позволяющая прогнозировать вероятный ответ на лечение.
  • «Обнаружена мутация EGFR p.L858R (экзон 21)» — мутация, повышающая чувствительность.
  • «Обнаружена мутация EGFR p.T790M (экзон 20)» — мутация резистентности, чаще всего выявляемая при прогрессировании заболевания после терапии ингибиторами тирозинкиназы первого или второго поколения.
  • «Обнаружена вставка в 20-й экзон гена EGFR» — отдельный класс мутаций, требующий иного лечения.
  • «Мутация EGFR не обнаружена» / «EGFR дикого типа» — В исследованных регионах мутаций не обнаружено.

В отчетах также может быть указана частота вариантного аллеля (VAF) — доля копий ДНК в образце, несущих мутацию. Низкая частота вариантного аллеля при жидкостной биопсии может указывать на небольшую опухолевую нагрузку или низкое выделение циркулирующей ДНК и должна интерпретироваться в клиническом контексте.

Что означает каждый результат

  • Обнаружена делеция в экзоне 19. Присутствует сенсибилизирующая мутация EGFR. Ожидается, что рак хорошо отреагирует на ингибитор тирозинкиназы EGFR. Осимертиниб (Tagrisso) в настоящее время является стандартным препаратом первой линии для лечения распространенного заболевания, что подтверждается результатами исследования FLAURA, продемонстрировавшего превосходные результаты по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы предыдущего поколения. При резекции опухоли на ранней стадии адъювантная терапия осимертинибом в течение трех лет снижает риск рецидива.
  • Обнаружена мутация L858R (экзон 21). Присутствует сенсибилизирующая мутация EGFR. Подход к лечению такой же, как и при делециях экзона 19 — осимертиниб является предпочтительным препаратом первой линии при распространенном заболевании. Некоторые данные свидетельствуют о том, что делеции экзона 19 могут несколько лучше реагировать на осимертиниб, чем мутации L858R, но обе являются сильными предикторами эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR.
  • Обнаружена мутация T790M (экзон 20). В контексте предшествующей терапии ингибиторами EGFR-тирозинкиназы и прогрессирования заболевания этот результат выявляет наиболее распространенный механизм резистентности к ингибиторам тирозинкиназы первого и второго поколений. Осимертиниб (Тагриссо) был специально разработан для преодоления резистентности к мутации T790M и является стандартным методом лечения при прогрессировании заболевания в данном случае. Если осимертиниб уже использовался в качестве терапии первой линии и мутация T790M обнаруживается при прогрессировании заболевания, это указывает на продолжающееся EGFR-опосредованное заболевание и может послужить поводом для рассмотрения возможности продолжения терапии осимертинибом в сочетании с другими препаратами — ваш онколог обсудит с вами варианты.
  • Обнаружена вставка в экзон 20. Этот класс мутаций, как правило, устойчив к стандартным ингибиторам тирозинкиназы EGFR. Он требует иной стратегии лечения. Амивантамаб (Рибревант) — биспецифическое антитело, нацеленное как на EGFR, так и на MET, — и мобоцертиниб одобрены специально для лечения немелкоклеточного рака легких с инсерцией в экзоне 20. Клинические исследования дополнительных препаратов продолжаются. Пациенты с таким результатом должны лечиться в центре, специализирующемся на данной конкретной мутации.
  • Обнаружена редкая мутация EGFR (например, G719X, S768I, L861Q). Значение этих атипичных мутаций изучено менее подробно, чем значение распространенных мутаций, повышающих чувствительность к лечению. Некоторые из них — в частности, G719X, S768I и L861Q — показали чувствительность к ингибиторам EGFR второго поколения, таким как афатиниб. Чувствительность других может быть различной или неопределенной. Рекомендуется консультация с онкологом, специализирующимся на торакальной онкологии, или участие в молекулярном онкологическом консилиуме.
  • Мутация EGFR не обнаружена (дикий тип). В исследованных регионах не было обнаружено мутаций EGFR, поддающихся таргетной терапии. Ожидается, что таргетная терапия EGFR не будет эффективна при этом виде рака. Проводится тестирование на другие мутации, поддающиеся таргетной терапии, включая ALK, ROS1, КРАС, MET, РЭТ, БРАФ, НТРКи другие — должны быть завершены (и обычно выполняются одновременно в рамках комплексной панели NGS). Полный молекулярный профиль, стадия опухоли и экспрессия PD-L1 будут определять тактику лечения.

Мутации EGFR и другие биомаркеры рака легких

Мутации EGFR редко встречаются одновременно с другими основными драйверными мутациями, такими как перестройки ALK , слияния ROS1 или мутации KRAS . Каждая из этих мутаций, как правило, независимо способствует развитию рака. По этой причине, когда обнаруживается мутация EGFR, она обычно является основным диагностическим признаком, требующим лечения, хотя комплексные панели NGS также будут сообщать о других генах одновременно. Исключением являются ко-мутации в генах-супрессорах опухолей (таких как TP53 ) и изменения числа копий, которые могут встречаться наряду с мутациями EGFR и влиять на прогноз или механизмы резистентности.

Экспрессия PD-L1 — маркер, используемый для прогнозирования ответа на иммунотерапевтические препараты, называемые ингибиторами контрольных точек, — также регулярно проверяется у всех пациентов с НМРЛ. Иммунотерапия в качестве монотерапии, как правило, не является предпочтительным методом лечения первой линии при раке легких с мутацией EGFR, поскольку клинические исследования показали ограниченную эффективность ингибиторов контрольных точек в этом случае и потенциальную значительную токсичность при сочетании с ингибиторами тирозинкиназы EGFR. При заболеваниях с мутацией EGFR приоритет отдается таргетной терапии EGFR.

Мутации EGFR: герминальные и соматические.

В отличие от мутаций BRCA1 и BRCA2, мутации EGFR, обнаруживаемые при раке легких, почти всегда являются соматическими — то есть они возникают в клетках рака легких в течение жизни человека и не передаются по наследству. Герминальные мутации EGFR встречаются крайне редко и связаны с наследственным синдромом предрасположенности к раку легких, но это не является проблемой для подавляющего большинства пациентов. Пациентам не нужно беспокоиться о том, что их мутация EGFR может передаться детям, и членам семьи не требуется скрининг на EGFR по этой причине.

Что будет дальше

  • Если обнаружена сенсибилизирующая мутация EGFR (делеция в экзоне 19 или L858R), Ваш онколог может порекомендовать терапию ингибиторами EGFR-тирозинкиназы. При запущенном заболевании в настоящее время стандартным вариантом первой линии является осимертиниб. При ранней стадии заболевания после резекции будет обсуждаться адъювантная терапия осимертинибом. Лечение обычно начинается в течение нескольких недель после постановки диагноза.
  • Если обнаружена вставка в экзоне 20, Ваш онколог может обсудить варианты лечения, специфичные для этого класса мутаций, которые отличаются от стандартной терапии ингибиторами EGFR-тирозинкиназы. Рекомендуется направление к специалисту по торакальной онкологии или в онкологический центр с молекулярным консилиумом по опухолям.
  • Если мутация T790M будет обнаружена на стадии прогрессирования заболевания, Следующим стандартным шагом является применение осимертиниба (если он еще не применялся). Если осимертиниб уже был препаратом первой линии, ваш онколог обсудит с вами варианты участия в клинических исследованиях и другие стратегии.
  • Если мутация EGFR не обнаружена, Результаты комплексного молекулярного анализа будут рассмотрены в полном объеме. Могут присутствовать и другие мутации, поддающиеся таргетной терапии. Если мутация, поддающаяся таргетной терапии, не будет выявлена, лечение будет определяться экспрессией PD-L1 и может включать иммунотерапию, химиотерапию или их комбинацию.
  • Во время лечения Жидкостная биопсия может повторяться с определенными интервалами для мониторинга появления мутаций, вызывающих резистентность, и для принятия решений о лечении при прогрессировании заболевания.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли тестирование моей опухоли на мутации EGFR? Если да, то каковы результаты?
  • Какая именно мутация EGFR была обнаружена — делеция в экзоне 19, L858R, вставка в экзоне 20 или что-то другое?
  • Какой препарат, нацеленный на EGFR, рекомендуется для моей конкретной мутации и почему?
  • Как принимать осимертиниб и каких побочных эффектов следует ожидать?
  • Если мой тест на EGFR, проведенный методом жидкостной биопсии, дал отрицательный результат, следует ли также провести исследование образцов ткани?
  • Какие еще биомаркеры тестируются наряду с EGFR?
  • Если мой рак прогрессирует на фоне терапии, направленной на EGFR, каковы будут дальнейшие шаги, и потребуется ли повторное обследование?
  • Возможна ли иммунотерапия в качестве лечения в моем случае, учитывая наличие у меня мутации EGFR?
  • Существуют ли клинические исследования, о которых мне следует знать, учитывая мою мутацию EGFR?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?
Спасибо за ваш отзыв!