乳腺癌中的HER2

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 19 日

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HER2（人表皮生长因子受体2）是一种存在于细胞表面的蛋白质，它像天线一样接收信号，指示细胞生长和分裂。在正常乳腺组织中，HER2含量很少，并在细胞生长中发挥着受控作用。在某些乳腺癌中，编码HER2的基因发生扩增——意味着存在额外的基因拷贝——导致癌细胞产生过量的HER2蛋白。这些癌症被称为HER2阳性乳腺癌，它们的生长速度往往比HER2未扩增的癌症更快。对患者而言，关键的发现是，HER2阳性乳腺癌可以使用一组专门针对HER2蛋白的高效药物进行治疗。HER2检测是所有新诊断的浸润性乳腺癌患者常规检查的一部分，其结果对治疗和预后都具有重要意义。

测试内容

HER2基因（也称为ERBB2）位于17号染色​​体上。正常细胞中，该基因有两个拷贝——每个染色体上一个。在HER2阳性乳腺癌中，该基因发生扩增：癌细胞携带大量额外的拷贝，有时甚至多达数十个，这导致细胞表面HER2蛋白过度表达。过量的HER2蛋白使生长信号持续激活，导致细胞不受控制地分裂。

HER2 检测用于确定患者的癌症是否存在 HER2 基因扩增或过度表达。阳性结果表明癌症的生长依赖于 HER2 通路，因此可能对阻断该通路的药物有效。阴性结果则表明癌症并非由 HER2 驱动，因此靶向 HER2 的药物可能无效。

还有一种称为HER2 低表达的癌症类型，近年来其临床意义日益凸显。HER2 低表达的癌症不符合传统的 HER2 阳性阈值，但其细胞表面表达的 HER2 蛋白足以被一类名为抗体药物偶联物（ADC）的新型药物靶向治疗。病理学家现在通常会在报告中提及这一分类。

为什么要进行这项测试？

  • 确定是否符合 HER2 靶向治疗的条件。 一些专门用于阻断HER2蛋白的药物，包括曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗（帕捷特）、曲妥珠单抗-美坦新（T-DM1/Kadcyla）、曲妥珠单抗-德鲁替康（Enhertu）、拉帕替尼（Tykerb）、图卡替尼（Tukysa）和奈拉替尼（Nerlynx），对HER2阳性乳腺癌具有特异性疗效。如果不了解HER2状态，就无法选择合适的治疗方案。
  • 对癌症进行分类。 HER2 状态，结合 雌激素受体 (ER) 和 孕激素受体 (PR) 结果将癌症归类为分子亚型，从而决定整个治疗方案。
  • 评估预后。 HER2阳性乳腺癌通常比HER2阴性乳腺癌生长更快、更容易扩散。然而，随着现代HER2靶向治疗的出现，HER2阳性乳腺癌的预后已显著改善——这种曾经被认为是最具侵袭性的亚型之一，如今已成为最易治疗的亚型之一。
  • 指导转移性疾病的治疗。 对于已扩散到身体其他部位的乳腺癌，HER2 状态决定了靶向治疗的顺序，并影响治疗的持续时间。

测试是如何进行的

HER2 检测采用两种互补的方法，大多数患者都会接受这两种检测——可以同时进行，也可以先后进行。

免疫组织化学 (IHC)

免疫组织化学（IHC）通常是首选的检测方法。它使用抗体直接检测载玻片上肿瘤组织薄片上的HER2蛋白。抗体与细胞表面的HER2蛋白结合，并通过显色反应使其在显微镜下可见。病理学家随后评估细胞膜周围染色模式的强度和完整性，并给出0、1+、2+或3+的评分。

荧光原位杂交 (FISH)

荧光原位杂交 (FISH)是一种分子检测方法，用于计数癌细胞核内HER2基因拷贝数。荧光探针可与HER2基因和 17 号染色体结合，使病理学家能够计数两者并计算比值。高比值（或 HER2 基因拷贝数绝对值高）提示基因扩增。FISH 被认为是确认 HER2 扩增的金标准，用于免疫组化 (IHC) 结果不明确（2+）的情况。

当每次测试使用时

大多数实验室首先进行免疫组化（IHC）检测，因为它速度更快、成本更低。如果IHC结果明确为阳性（3+）或明确为阴性（0或1+），则无需进行进一步检测。如果IHC结果为2+（结果不确定），则会自动进行荧光原位杂交（FISH）检测，以确定是否存在基因扩增。一些实验室按照既定流程对所有病例进行FISH检测。

结果如何报告

IHC评分

  • IHC 0. 肿瘤细胞染色阴性或仅有不到10%的细胞染色微弱且不完全。HER2蛋白基本缺失。该结果为HER2阴性。
  • IHC 1+。 超过10%的肿瘤细胞出现微弱或几乎无法察觉的不完全染色。部分细胞表面存在少量HER2蛋白。根据传统标准，该结果为HER2阴性，但现在被归类为…… HER2低表达 ——这是新型抗体药物偶联疗法的一个重要区别。
  • IHC 2+。 超过10%的肿瘤细胞出现弱至中等程度的细胞膜完全染色，或10%或更少的肿瘤细胞出现强完全染色。该结果是 模棱两可 — 结果既非明确的阳性也非明确的阴性 — 需要进行 FISH 检测才能确定。
  • IHC 3+。 超过10%的肿瘤细胞中，整个细胞膜呈现强而完整的染色。这一结果是 HER2阳性除非染色模式异常，否则一般不需要进行FISH检测。

鱼类报告

FISH 结果以HER2基因信号与 17 号染色体 (CEP17) 信号的比值以及每个细胞中 HER2 基因拷贝数的平均值来表示。美国临床肿瘤学会和美国病理学家协会目前的指南将 FISH 结果分为五组，并结合 IHC 评分进行解读。一般而言：

  • HER2/CEP17 比率 ≥ 2.0，且平均 HER2 信号 ≥ 4.0 个细胞： 基因扩增——HER2阳性。
  • HER2/CEP17 比率 ≥ 2.0，且平均 HER2 信号 < 4.0/细胞： 需要与 IHC 评分进行关联才能确定最终状态。
  • HER2/CEP17 比值 < 2.0，且平均 HER2 信号 ≥ 6.0 个细胞： 需要与IHC评分进行相关性分析。
  • HER2/CEP17 比值 < 2.0，且每个细胞的平均 HER2 信号 ≥ 4.0 且 < 6.0： 需要与IHC评分进行相关性分析。
  • HER2/CEP17 比值 < 2.0，且每个细胞的平均 HER2 信号 < 4.0： 未扩增——HER2 阴性（或 HER2 低表达，取决于 IHC）。

您的病理报告将综合考虑 IHC 和 FISH 结果，给出最终的综合解释——HER2 阳性、HER2 阴性或 HER2 低表达。

每个结果的含义

  • HER2 阳性（IHC 3+，或 IHC 2+ 且 FISH 扩增）。 大约15%至20%的乳腺癌为HER2阳性。这类癌细胞过度表达HER2，并依赖HER2通路生长。因此，HER2阳性患者适合接受HER2靶向治疗。在早期阶段，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通常与化疗联合使用，以显著降低复发风险。在转移性疾病中，一系列HER2靶向药物的联合治疗可以实现长期的疾病控制。尽管HER2阳性乳腺癌是一种生物学侵袭性较强的亚型，但在过去二十年中，其治疗进展却是所有癌症类型中最显著的。
  • HER2 低表达（IHC 1+，或 IHC 2+ 且 FISH 阴性）。 HER2低表达乳腺癌过去被归类为“HER2阴性”。然而，随着曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu）的获批，这一分类已被重新定义。这种抗体药物偶联物能够靶向并杀死表面HER2表达量极低的细胞。临床试验表明，曲妥珠单抗德鲁替康对既往接受过其他治疗后病情进展的HER2低表达转移性乳腺癌患者具有显著疗效。HER2低表达乳腺癌的治疗方式与HER2阳性乳腺癌不同，它们不再被认为完全与HER2无关。
  • HER2 阴性/HER2 零（IHC 0）。 该癌症HER2表达水平极低，预计对HER2靶向疗法（包括目前已获批用于HER2低表达疾病的抗体药物偶联物）无反应。治疗方案取决于ER/PR状态和其他肿瘤特征。目前正在进行研究，以探索IHC 0肿瘤是否最终能从新一代HER2靶向药物中获益。
  • 结果不确定（IHC 2+，等待 FISH 结果）。 该结果意味着初步的IHC检测无法明确判断癌症是阳性还是阴性。后续将进行FISH检测。IHC结果不明确并不意味着癌症是HER2阳性——大多数HER2 2+病例在FISH检测中未出现扩增。最终的HER2状态将在FISH检测结果出来后报告，通常在几天到一周内。

HER2状态和乳腺癌亚型

HER2 检测是用于将乳腺癌分类为分子亚型的三大支柱之一（另外两个支柱是 ER 和 PR）：

  • HER2阳性/激素受体阳性（ER+或PR+，HER2+）。 激素信号通路和HER2均是癌症发生的驱动因素。治疗方法包括HER2靶向治疗和内分泌（激素阻断）治疗，通常还会联合化疗。
  • HER2阳性/激素受体阴性（ER−，PR−，HER2+）。 这种癌症主要由HER2驱动。治疗以HER2靶向药物联合化疗为主。不采用内分泌治疗。
  • 三阴性（ER−、PR−、HER2−）。 该癌症不表达ER、PR或HER2。主要治疗方法是化疗；符合条件的患者可加用免疫疗法。除非癌症被重新分类为HER2低表达，否则不使用HER2靶向药物。
  • 管腔型（ER+ 和/或 PR+，HER2−）。 该癌症为激素受体阳性、HER2阴性。采用内分泌治疗；根据肿瘤分级、分期和基因组检测结果，酌情加用化疗。

复发或转移性疾病的HER2复检

HER2状态在原发肿瘤和复发或转移灶之间可能发生变化。诊断时HER2阴性的癌症可能在后续活检中变为HER2阳性，反之亦然。因此，指南建议在癌症扩散或复发时重复进行HER2检测——理想情况下，应从转移灶的新活检样本中进行检测。这可以确保治疗决策反映癌症当前阶段的生物学特征。

接下来发生什么

  • 如果 HER2 呈阳性： 您的肿瘤科医生会与您讨论是否需要将 HER2 靶向治疗加入您的治疗方案中。对于早期疾病，通常的做法是在手术前或手术后（或两者兼有）接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗，术后继续接受一年的曲妥珠单抗治疗。如果手术后仍有残留癌细胞，治疗方案可能会改为曲妥珠单抗-美坦新（T-DM1）。对于转移性疾病，HER2 靶向药物的治疗顺序将根据您的具体情况而定。
  • 如果 HER2 低表达： 您的肿瘤科医生会记录您的HER2状态。在早期疾病中，HER2低表达目前不会改变治疗方案，与标准的HER2阴性治疗方案并无不同。对于其他疗法无效的转移性疾病，曲妥珠单抗德鲁替康可能是一种选择——请咨询您的肿瘤科医生，了解该疗法是否适用于您的具体情况。
  • 如果 HER2 阴性（IHC 0）： 治疗方案将根据雌激素受体/孕激素受体状态及其他特征制定。目前暂不考虑使用HER2靶向药物。
  • 如果结果不明确（2+等待FISH检测）： 在等待FISH检测结果期间，不应延误任何治疗方案的制定。一旦HER2最终状态出来，您的医疗团队会立即与您联系。

问你的医生的问题

  • 我的 HER2 IHC 评分是多少？如果结果是 2+，FISH 检测结果如何？
  • 我的癌症是 HER2 阳性、HER2 低表达还是 HER2 阴性？
  • 如果我是 HER2 阳性，我的治疗方案中会包含哪些 HER2 靶向药物？
  • 如果我是 HER2 低表达型癌症，有哪些针对 HER2 低表达型癌症的治疗方法是我应该了解的？
  • 如果癌症复发或扩散，我的HER2状态需要重新检测吗？
  • 我的癌症总体分子亚型是什么？这对我的预后意味着什么？
  • 是否有针对HER2的新疗法的临床试验，我可能符合参加条件？

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